臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

1、臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求臨床試驗(yàn)是以病人為研究對(duì)象，比較臨床治療干預(yù)措施和對(duì)照措施的效果及其臨床價(jià)值的前瞻性研究。臨床試驗(yàn)以人為研究對(duì)象，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不同。在臨床試驗(yàn)中，研究者不能完全支配病人的行為，只能要求病人避免采用某些干擾試驗(yàn)的治療或行為，因此必須考慮病人的依從性問(wèn)題。臨床試驗(yàn)還必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題，當(dāng)新藥已被證實(shí)對(duì)病人弊大于利，盡管試驗(yàn)仍未完成，也要中止。當(dāng)已經(jīng)存在經(jīng)醫(yī)學(xué)驗(yàn)證對(duì)試驗(yàn)疾病有效的藥物時(shí)，使用安慰劑對(duì)照是不適當(dāng)?shù)摹．?dāng)病人出現(xiàn)緊急情況需要額外治療措施時(shí)，也必須給予。因此臨床試驗(yàn)要面對(duì)比動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更多的問(wèn)題，在設(shè)計(jì)上有著更嚴(yán)格的特殊要求。新藥的臨床試驗(yàn)分為、期：期臨床試驗(yàn)是初步的臨床

2、藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；期臨床試驗(yàn)是隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；期臨床試驗(yàn)是擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性；期臨床試驗(yàn)是新藥上市后的監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)，尤其是罕見(jiàn)不良反應(yīng)。本節(jié)主要討論II期和III期臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。例11.1 臨床觀察發(fā)現(xiàn)急性心肌梗塞后，梗塞區(qū)膨出和左心室重構(gòu)常導(dǎo)致左心室增大和心功能不全。為研究急性心肌梗塞后長(zhǎng)期使用卡托普利治療對(duì)心臟的保護(hù)作用，需設(shè)計(jì)一個(gè)藥物療效評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)，在設(shè)計(jì)中要考慮以下問(wèn)

3、題。 1 觀察變量的選擇 (1)主要變量和次要變量 主要變量 (primary variable)又稱(chēng)目標(biāo)變量(target variable),即能夠?yàn)榕R床試驗(yàn)?zāi)康奶峁┛尚抛C據(jù)的變量。臨床試驗(yàn)的主要變量一般只有一個(gè)，必要時(shí)可有多個(gè)。主要變量應(yīng)易于量化、客觀性強(qiáng)、被相關(guān)研究領(lǐng)域所公認(rèn)。次要變量（secondary variable)是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加的變量，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的變量。兩種變量均應(yīng)在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案中明確定義，并說(shuō)明其被選擇的理由。臨床試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)、療效或安全性評(píng)價(jià)應(yīng)以主要變量為依據(jù)。 (2)復(fù)合變量(compound variable) 當(dāng)與臨床試驗(yàn)主

4、要目的有關(guān)的變量很多,難以確定單一的主要變量時(shí)，可預(yù)先確定一種綜合計(jì)算方法(如求和，加權(quán)求和等)，或用多元分析的方法(如主成分分析等)將多個(gè)變量綜合成一個(gè)復(fù)合變量，如臨床研究中采用的各種量表就是一種復(fù)合變量。當(dāng)組成復(fù)合變量的某些單項(xiàng)變量具有臨床意義時(shí)，也可以單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(3)全局評(píng)價(jià)變量(global assessment variable) 將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人的病情及其改變總的印象綜合起來(lái)所設(shè)定的變量稱(chēng)為全局評(píng)價(jià)變量，它通常是有序分類(lèi)變量。全局評(píng)價(jià)變量往往帶有一定的主觀成份。因此，如果需選擇全局評(píng)價(jià)變量，應(yīng)在方案中明確說(shuō)明它與試驗(yàn)的主要目的有關(guān)，有選擇的依據(jù)和可靠的基礎(chǔ)，同時(shí)具有

5、明確判斷等級(jí)的方法?？陀^性較好的全局評(píng)價(jià)變量應(yīng)該作為主要變量之一單獨(dú)加以考慮。例11.1中，研究目的是為評(píng)價(jià)卡托普利治療對(duì)左心室容量、收縮功能和舒張充盈的作用，因此主要指標(biāo)是用多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心室容量和射血分?jǐn)?shù)。次要變量可選擇左心室充盈速率。評(píng)價(jià)左心室容量和充盈速率的變量有多個(gè)，各變量的結(jié)果不一致時(shí)，難以對(duì)藥物作總的結(jié)論。因此在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)可以將多個(gè)變量綜合成一個(gè)變量進(jìn)行分析，這綜合變量就是復(fù)合變量。上例中研究的最終目的是卡托普利治療對(duì)心功能的保護(hù)作用，因此可以選擇心功能級(jí)別作為全局評(píng)價(jià)變量。對(duì)照組的選擇 臨床試驗(yàn)中對(duì)照組與試驗(yàn)組唯一的差別是試驗(yàn)組中受試者接受新藥治療, 而對(duì)照組的受試者則

6、接受對(duì)照藥物的治療。 臨床試驗(yàn)要求試驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自相同的受試者總體。 兩組受試者不但在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)要求基本情況相似, 而且在試驗(yàn)進(jìn)行中除了試驗(yàn)藥物不同外, 其它條件均需保持一致。臨床試驗(yàn)中常用的對(duì)照組設(shè)置有以下3種類(lèi)型: （）安慰劑對(duì)照 安慰劑(placebo)是一種虛擬藥物, 其外觀劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與試驗(yàn)藥盡可能保持一致, 但不含有試驗(yàn)藥物的有效成份。設(shè)置安慰劑對(duì)照的目的在于消除研究者、受試者和參與評(píng)價(jià)人員等由心理因素等影響而形成的偏倚，分離出由試驗(yàn)藥物所引起的真正的效應(yīng)和不良反應(yīng)。 安慰劑可以用于平行對(duì)照或自身交叉對(duì)照。 （2）陽(yáng)性藥物對(duì)照 在臨床試驗(yàn)中采用已知的、已

7、批準(zhǔn)上市的有效藥物作為試驗(yàn)藥的對(duì)照, 稱(chēng)為陽(yáng)性藥物對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照藥物必須是合法的、公認(rèn)有效的、并對(duì)所研究的適應(yīng)癥最為有效安全的藥物。設(shè)計(jì)方案可以是平行對(duì)照也可以是自身交叉對(duì)照。 （3）劑量-反應(yīng)對(duì)照 將試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量, 而受試者隨機(jī)地分入其中一個(gè)劑量組； 它可以包括安慰劑對(duì)照即零劑量，也可以不包括安慰劑組。 劑量-反應(yīng)對(duì)照主要用于研究劑量與療效和不良反應(yīng)的關(guān)系, 或者僅用于說(shuō)明療效。 劑量-反應(yīng)對(duì)照有助于回答給藥方案中采用的劑量是否合適。 例11.1中急性心肌梗塞病人不適宜采用安慰劑對(duì)照，因此采用常規(guī)治療包括溶栓劑、阿斯匹林等作陽(yáng)性藥物對(duì)照，試驗(yàn)組采用常規(guī)治療加卡托普利治療。一個(gè)臨床試

8、驗(yàn)不一定只有一個(gè)對(duì)照組, 可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)立多個(gè)對(duì)照組。 如在一個(gè)陽(yáng)性藥物的臨床試驗(yàn)中，增加一個(gè)安慰劑對(duì)照組, 就形成同時(shí)使用安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照組的試驗(yàn)， 常稱(chēng)為三手試驗(yàn)(three-arm study); 又如在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，根據(jù)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，有時(shí)需對(duì)每個(gè)受試者在給予一種標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的同時(shí)，試驗(yàn)組給予試驗(yàn)藥物，對(duì)照組給予安慰劑，這種試驗(yàn)稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑的試驗(yàn)(placebo-standard study)。 避免偏性的重要技巧?盲法盲法(blind method)系指按試驗(yàn)方案的規(guī)定，盡量不讓參與臨床試驗(yàn)的受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)視員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)

9、計(jì)分析人員知道病人所接受的是何種藥物，從而避免他們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾。在具體實(shí)施過(guò)程中常常根據(jù)盲態(tài)的程度分為雙盲(double blind)和單盲(single blind)兩種臨床試驗(yàn)。在具備條件的情況下，應(yīng)當(dāng)采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)更應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)。若條件不完全具備，也可采用單盲設(shè)計(jì)。確實(shí)難以實(shí)施者，也可不采用盲法(open label)。采用單盲或非盲法試驗(yàn)應(yīng)在研究方案中申述理由。雙盲臨床試驗(yàn)系指臨床試驗(yàn)中受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析人員都不知道治療分配程序，并在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中不知道哪一個(gè)病例屬于試驗(yàn)組或?qū)φ?/p>

10、組。當(dāng)反映療效和安全性的主要變量是主觀評(píng)定的 (如疼痛、認(rèn)知功能障礙評(píng)分), 而用以評(píng)定的量表內(nèi)容極易由主觀因素造成偏倚時(shí), 必須使用雙盲試驗(yàn)。 即使主要指標(biāo)為客觀指標(biāo)(如生化指標(biāo)、血壓測(cè)量值等), 為了避免研究者選擇病例的誤差或填寫(xiě)病例報(bào)告表受主觀因素影響, 也應(yīng)盡量采用雙盲試驗(yàn)。在雙盲臨床試驗(yàn)中，不論是安慰劑對(duì)照，還是陽(yáng)性藥物對(duì)照，都需要具備藥品檢驗(yàn)部門(mén)的檢定，同時(shí)要求試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品劑型、外形等一致。但是有時(shí)試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品劑型不相同，（這種情況大部發(fā)生在使用陽(yáng)性對(duì)照的臨床試驗(yàn)），如試驗(yàn)藥為片劑，對(duì)照藥為膠囊；有時(shí)，雖然兩種藥物劑型相同（如同為片劑），但外觀不同，服用量不同（如試驗(yàn)藥

11、為2次/日，1片/次，而對(duì)照藥每3次/日，2片/次）。為了執(zhí)行雙盲試驗(yàn)，需要用雙模擬技術(shù)(double dummy)。即由申辦者制備一個(gè)與試驗(yàn)藥外觀相同的安慰劑，稱(chēng)為試驗(yàn)藥的安慰劑；再制備一個(gè)與對(duì)照藥外觀相同的安慰劑，稱(chēng)為對(duì)照藥品的安慰劑。按編碼結(jié)果，試驗(yàn)組服用試驗(yàn)藥加上對(duì)照藥的安慰劑；對(duì)照組服用對(duì)照藥加上試驗(yàn)藥的安慰劑；各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個(gè)用藥情況來(lái)看，每個(gè)病例所服用的藥物，每日次數(shù)，每次片數(shù)都是一樣的，這就保證雙盲法的實(shí)施。從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè)受試者編號(hào)設(shè)置一個(gè)應(yīng)急信件(emergency letter)，信件內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別。應(yīng)急信件

12、是密封的，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)藥物發(fā)往各臨床試驗(yàn)中心，由該中心負(fù)責(zé)人保存，非必要時(shí)切勿拆閱。在發(fā)生緊急情況（如嚴(yán)重不良事件，或病人需要搶救）必須知道該病人接受的是何種處理時(shí)，由該中心負(fù)責(zé)人拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例就作為脫落處理，不計(jì)入療效分析；但有不良反應(yīng)時(shí)仍需計(jì)入安全性分析；應(yīng)急信件的拆閱率超過(guò)20%，意味著雙盲試驗(yàn)的失敗。所有應(yīng)急信件在試驗(yàn)結(jié)束后隨病例報(bào)告表一起收回。雙盲應(yīng)自始至終地貫串于整個(gè)試驗(yàn)之中，從方案制定、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)編制盲底、根據(jù)隨機(jī)數(shù)分配藥物、病人入組用藥、記錄和整理試驗(yàn)結(jié)果、監(jiān)查員的檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的

13、盲底泄露,稱(chēng)為破盲(breaking of blindness)。雙盲試驗(yàn)需要制定嚴(yán)格的操作規(guī)范，防止盲底編碼不必要的擴(kuò)散。如果在臨床試驗(yàn)執(zhí)行的過(guò)程中，一旦全部或大部分病例被破盲，試驗(yàn)將被視作無(wú)效，需要重新實(shí)施新的試驗(yàn)。單盲試驗(yàn)或非盲試驗(yàn)應(yīng)盡可能按照雙盲要求進(jìn)行，即隨機(jī)產(chǎn)生處理編碼，每個(gè)編碼封存于一個(gè)信封之中，并由各臨床試驗(yàn)中心保存。只有當(dāng)病例符合納入標(biāo)準(zhǔn)并確定入組時(shí)，方可打開(kāi)對(duì)應(yīng)的編碼信封，按編碼入組。在單盲和非盲試驗(yàn)中，最好另請(qǐng)一位不知道處理編碼的研究者協(xié)助觀察，盡可能地避免主觀偏性。 例11.1采用了雙盲法，即病人不知道自己是否接受了額外的卡托普利治療，進(jìn)行治療和作多普勒超聲心動(dòng)圖等檢測(cè)

14、的醫(yī)生不知道病人是否接受了額外的卡托普利治療，統(tǒng)計(jì)分析人員也不知道哪組是實(shí)驗(yàn)組。為了保證病人不知道服用藥物的不同，采用模擬方式，即對(duì)照組病人服用與卡托普利外形相同的安慰劑。數(shù)據(jù)管理新藥臨床試驗(yàn)最基礎(chǔ)的工作是保證新藥研究原始試驗(yàn)資料和檔案的真實(shí)、科學(xué)、規(guī)范和完整。數(shù)據(jù)管理的目的是將得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤地納入報(bào)告。數(shù)據(jù)管理包括根據(jù)試驗(yàn)方案所制定的病例報(bào)告表(case report form, CRF)的規(guī)范化操作。研究者是數(shù)據(jù)填寫(xiě)的第一執(zhí)行者，監(jiān)查員需核實(shí)研究者填寫(xiě)的數(shù)據(jù)的真實(shí)、可靠; 數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實(shí)地錄入計(jì)算機(jī); 統(tǒng)計(jì)分析人員對(duì)數(shù)據(jù)的邏輯合理進(jìn)行檢查，并對(duì)數(shù)據(jù)鎖

15、定直至作出統(tǒng)計(jì)分析,寫(xiě)出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。（）數(shù)據(jù)庫(kù) 數(shù)據(jù)庫(kù)管理員應(yīng)該在第一份病例報(bào)告表送達(dá)前準(zhǔn)備好數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)庫(kù)需要保密性強(qiáng)、可靠。在第一份病例報(bào)告表到達(dá)后對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)試運(yùn)行，在運(yùn)行過(guò)程中作進(jìn)一步必要的完善，以便在大批病例報(bào)告表到達(dá)后數(shù)據(jù)庫(kù)能正式運(yùn)行。（）CRF表的進(jìn)一步檢查 數(shù)據(jù)管理員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，包括研究日期、入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落、缺失值等。當(dāng)發(fā)生疑問(wèn)時(shí)，用質(zhì)詢(xún)表(query form)的方式由監(jiān)查員通知研究者作出回答；研究者的回答應(yīng)填入質(zhì)詢(xún)表，由監(jiān)查員交回?cái)?shù)據(jù)管理員。質(zhì)詢(xún)表是臨床試驗(yàn)的一種文件，應(yīng)妥善保存，如果能用一式三份的無(wú)炭復(fù)寫(xiě)本形式更加合適。質(zhì)詢(xún)表內(nèi)容包括臨床試驗(yàn)日期、題目、分中心

16、、病例編號(hào)、受試者姓名等，其主要內(nèi)容為數(shù)據(jù)管理員或監(jiān)查員所提出的問(wèn)題及研究者對(duì)此問(wèn)題的回答。填寫(xiě)質(zhì)詢(xún)表的人員必須簽名，質(zhì)詢(xún)表能保證病例報(bào)告表的修改和數(shù)據(jù)庫(kù)的修改都查有實(shí)據(jù)，避免數(shù)據(jù)被人為、任意修改之可能。（）雙份輸入 對(duì)于完成的病例報(bào)告表，必須使用雙份輸入方式進(jìn)入計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)，即由兩個(gè)輸入員獨(dú)立地分別將病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫(kù); 再用軟件包將兩份獨(dú)立的數(shù)據(jù)文件進(jìn)行逐項(xiàng)對(duì)比; 如果發(fā)現(xiàn)不一致，就由輸入員對(duì)照原始的病例報(bào)告表，找出原因，作出修改。雙份輸入能基本保證數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)與病例報(bào)告表上數(shù)據(jù)的完全一致。（4）人工核查 對(duì)于試驗(yàn)方案中所規(guī)定的主要變量必要時(shí)可進(jìn)行人工核對(duì)。即將雙份輸入后已被判斷為完全一

17、致的主要變量，輸出計(jì)算機(jī)，再與病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行人工核對(duì)。這就進(jìn)一步保證了數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)與病例報(bào)告表上數(shù)據(jù)的完全一致。（5）計(jì)算機(jī)核對(duì) 計(jì)算機(jī)核對(duì)是指由數(shù)據(jù)管理員使用編制好的程序?qū)?shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)作進(jìn)一步的檢查與核對(duì)。注重于入組、排除標(biāo)準(zhǔn)、訪(fǎng)視日期、脫落、違背設(shè)計(jì)方案、不良事件和不良反應(yīng)等。為了對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行質(zhì)量控制，還可以從全部病例中隨機(jī)抽取5%左右的病例，（當(dāng)全部病例數(shù)不足100例時(shí)，至少應(yīng)隨機(jī)抽取5份病例）。將病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行人工比較。如果10000個(gè)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)15個(gè)以上的錯(cuò)誤，則應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的全部數(shù)據(jù)進(jìn)行人工比較。臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)分析人員的職責(zé)與任務(wù)（1） 統(tǒng)計(jì)分析

18、人員的職責(zé) 參加新藥臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析人員必須熟悉新藥臨床試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定、操作規(guī)范，與臨床試驗(yàn)的研究者緊密合作完成設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析任務(wù)，確保臨床試驗(yàn)中有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和指導(dǎo)原則在新藥臨床試驗(yàn)中的貫徹。統(tǒng)計(jì)分析人員必須自始至終地參加整個(gè)新藥的臨床試驗(yàn)，其主要任務(wù)為：1） 協(xié)助研究者完善與修訂研究方案，設(shè)計(jì)病例報(bào)告表，擬定所采用的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方法。2） 按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范完成隨機(jī)化、雙盲設(shè)計(jì)方案和數(shù)據(jù)管理等各項(xiàng)。3）制訂統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)，并完成全部資料的統(tǒng)計(jì)分析，寫(xiě)出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。協(xié)助主要研究者完善臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。新藥臨床試驗(yàn)中所有涉及到的統(tǒng)計(jì)學(xué)工作，必須由有資格的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員具體負(fù)責(zé)。所謂有資格的醫(yī)學(xué)

19、統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員是指接受過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)、有豐富經(jīng)驗(yàn)、能與臨床試驗(yàn)的研究者合作，貫徹執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)各項(xiàng)指導(dǎo)原則的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員。（）擬定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū) 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)是由醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家和主要研究者擬定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，它比設(shè)計(jì)方案中所規(guī)定的統(tǒng)計(jì)分析更為詳盡細(xì)致。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)上應(yīng)列出統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、可能的數(shù)據(jù)變換方法、統(tǒng)計(jì)分析方法與模型、療效及安全性評(píng)價(jià)方法等，并將預(yù)期獲得的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以統(tǒng)計(jì)分析表的格式列出。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)是根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和病例報(bào)告表而擬定的，其初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和病例報(bào)告表之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善

20、。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，不能再作變動(dòng)。（3） 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法取決于研究目的、研究設(shè)計(jì)方案和觀察資料的性質(zhì)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理決定應(yīng)當(dāng)采用參數(shù)統(tǒng)計(jì)還是非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析人員應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)要求應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件編制相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析程序。 根據(jù)臨床試驗(yàn)的要求，理論上應(yīng)當(dāng)對(duì)全部病例按隨機(jī)化納入時(shí)的分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，稱(chēng)為意向性分析(intention to treat, ITT)。對(duì)于未能觀察到全部治療過(guò)程的病例資料，通常的做法是將最后一次觀察到的數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)(carry forward) 到試驗(yàn)最終結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。凡符合試驗(yàn)方案規(guī)

21、定、依從性好且收集到所規(guī)定的全部病例資料，則稱(chēng)為合格病例集資料，也稱(chēng)為符合方案集(Per-Protocol, PP) 資料。對(duì)違反試驗(yàn)方案的病例，如依從性差、失訪(fǎng)或使用了不允許用的藥物的病例資料，不應(yīng)列入符合方案集，但在不良反應(yīng)發(fā)生率計(jì)算時(shí)應(yīng)包括在內(nèi)。（4） 撰寫(xiě)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家寫(xiě)出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，提供給主要研究者作為撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的素材。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容包括以下幾部分： 1) 對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過(guò)程的描述，包括入選病例是否符合入選、排除標(biāo)準(zhǔn)；各試驗(yàn)中心有無(wú)按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案規(guī)定的觀察病例數(shù)完整地收集到相應(yīng)的數(shù)據(jù)；試驗(yàn)過(guò)程中有無(wú)增加

22、新的觀察指標(biāo)；如何處理脫落病例及理由；盲法試驗(yàn)如何作盲態(tài)審核；在資料整理過(guò)程中有無(wú)按需對(duì)變量進(jìn)行數(shù)據(jù)變換；如何定義離群值等內(nèi)容。 2) 統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇及其理由。 3) 各組病例入選時(shí)的基本特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。 4) 各組病例的主要變量、次要變量和全局評(píng)價(jià)變量的統(tǒng)計(jì)描述、參數(shù)估計(jì)及其優(yōu)效性或等效性的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。 5)各組病例安全性評(píng)價(jià)，包括不良反應(yīng)發(fā)生率及不良事件的具體描述、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)前后的變化情況、以及異常改變與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。以上結(jié)果應(yīng)盡可能用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的水平、統(tǒng)計(jì)量數(shù)值和精確的P值。應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件及版本，所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算程序應(yīng)以文件形

23、式保存，以便核查。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析要點(diǎn) 11421調(diào)節(jié)協(xié)方差11422退出者或缺失數(shù)據(jù)處理11423中期分析和數(shù)據(jù)監(jiān)控11424多中心研究11425多重比較多重性11426受試者的有效性子集（subset）11427證明等效性的陽(yáng)性對(duì)照研究11428亞組檢查1143受試者反應(yīng)數(shù)據(jù)列表1144藥物劑量，藥物濃度及與反應(yīng)的關(guān)系1145藥物一藥物和藥物一疾病相互作用1146按受試者列出數(shù)據(jù)1147有效性結(jié)論12安全性評(píng)價(jià)121暴露程度122不良反應(yīng)事件1221不良反應(yīng)事件的簡(jiǎn)述1222不良事件總表1223木良事件分1224不良事件詳細(xì)列表（按研究人員和治療組）123死亡，其他嚴(yán)重不良事件，其他有意義

24、的不良事件1231死亡，其他嚴(yán)重不良事件，其他有意義的不良事件列表12311死亡12312其他嚴(yán)重不良事件12313其他有意義的不良事件1232死亡，其他嚴(yán)重不良事件，其他有意義的不良事件的描述1233死亡，其他嚴(yán)重不良事件，其他有意義的不良事件的分析和討論124臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)1241按受試者列出實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值和異常的實(shí)驗(yàn)室值1242實(shí)驗(yàn)室參數(shù)評(píng)價(jià)12421試驗(yàn)中不同事件的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值12422（各治療組）個(gè)體受試者的實(shí)驗(yàn)室值變化12423有臨床意義的異常值的受試者125生命指征，體檢發(fā)現(xiàn)和其他有關(guān)安全性的觀察126安全性結(jié)論13討論和結(jié)論14在前面沒(méi)有列人的有關(guān)圖、表141人口學(xué)數(shù)據(jù)142有效

25、性數(shù)據(jù)143安全性數(shù)據(jù)（摘要）1431不良事1432死亡，其他嚴(yán)重木良事件，其他有意義的不良事件列表1433死亡，其他嚴(yán)重不良事件，其他有意義的不良事件的描述1434異常實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值（每個(gè)受試者）15參考文獻(xiàn)16附件161研究資料1611試驗(yàn)方案和試驗(yàn)方案修改1612病例報(bào)告表（該試驗(yàn)的特殊部分）1613 EIC或IRB的成員姓名，受試者須知和知情同意書(shū)樣本16l4主要研究人員和其他重要參加者的簡(jiǎn)歷或與完成該臨床試驗(yàn)有關(guān)的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)1615主要研究人員或協(xié)調(diào)研究員或申辦者方的醫(yī)學(xué)代表簽字1616當(dāng)試驗(yàn)藥品不是同一批號(hào)時(shí)，列出接受各批藥物的受試者名單1617隨機(jī)程序和受試者編碼1618稽查員證明

26、書(shū) 1619統(tǒng)計(jì)方法文件16110所用的實(shí)驗(yàn)室間的標(biāo)準(zhǔn)化程序和質(zhì)量保證程16111根據(jù)本研究發(fā)表的出版物16112在報(bào)告中所參考的重要出版物162（受試者）數(shù)據(jù)列表1621中途退出（受試者1622違反試驗(yàn)設(shè)計(jì)（受試者）1623從有效性分析剔除的對(duì)象1624人口學(xué)數(shù)據(jù)1625依從性和人變藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）1626個(gè)體有效性反應(yīng)數(shù)據(jù)1627木良事件列表（每個(gè)受試者）1628根據(jù)主管部門(mén)要求，提供個(gè)體實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值163病例報(bào)告表1631死亡（受試者）的全套病例報(bào)告表；其他嚴(yán)重不良事件和中途退出（受試者）的不良事件報(bào)告表（AE）1632其他病例報(bào)告表164各種（受試者）數(shù)據(jù)列表（歸檔列表）。 2.

27、目前臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題申辦者和/或研究者對(duì)GCP缺少了解。沒(méi)有或沒(méi)有得到知情同意書(shū)。試驗(yàn)未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)或沒(méi)有倫理委員會(huì)。缺乏臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)人員。試驗(yàn)方案中沒(méi)有試驗(yàn)樣本量計(jì)算依據(jù)。臨床試驗(yàn)藥品沒(méi)有發(fā)放、回收、銷(xiāo)毀的記錄。出現(xiàn)失訪(fǎng)和中途退出者時(shí)隨意增補(bǔ)受試者。不遵守試驗(yàn)方案。記錄不準(zhǔn)確或記錄缺失。試驗(yàn)中修改試驗(yàn)方案未通知試驗(yàn)各方。缺乏臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制機(jī)制。沒(méi)有臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）。試驗(yàn)結(jié)束后有關(guān)文件和數(shù)據(jù)不及時(shí)歸檔。未獲得藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)即開(kāi)始試驗(yàn)。3.結(jié)語(yǔ)為保證我國(guó)開(kāi)發(fā)研制新藥的安全性與有效性，確保人民安全用藥，數(shù)據(jù)能獲得國(guó)內(nèi)外公認(rèn)，實(shí)施符合GCP規(guī)范的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)是先決條件

28、。我國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)范的頒布必將有力地促進(jìn)我國(guó)新藥發(fā)展計(jì)劃，以及醫(yī)藥領(lǐng)域的國(guó)際接軌。但目前仍有許多方面的問(wèn)題有待改進(jìn)。缺乏訓(xùn)練有素的臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家和質(zhì)量保證體系是我國(guó)臨床試驗(yàn)中的主要弱點(diǎn)。要真正實(shí)施GCP規(guī)范，最根本的問(wèn)題是人員培訓(xùn)和嚴(yán)格要求。，其他有意義的不良事件的描述1233死亡，其他嚴(yán)重不良事件，其他有意義的不良事件的分析和討論124臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)1241按受試者列出實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值和異常的實(shí)驗(yàn)室值1242實(shí)驗(yàn)室參數(shù)評(píng)價(jià)12421試驗(yàn)中不同事件的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值12422（各治療組）個(gè)體受試者的實(shí)驗(yàn)室值變化12423有臨床意義的異常值的受試者125生命指征，體檢發(fā)現(xiàn)和其他有關(guān)安全性的觀察126安全性結(jié)

29、論13討論和結(jié)論14在前面沒(méi)有列人的有關(guān)圖、表141人口學(xué)數(shù)據(jù)142有效性數(shù)據(jù)143安全性數(shù)據(jù)（摘要）1431不良事1432死亡，其他嚴(yán)重木良事件，其他有意義的不良事件列表1433死亡，其他嚴(yán)重不良事件，其他有意義的不良事件的描述1434異常實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值（每個(gè)受試者）15參考文獻(xiàn)16附件161研究資料1611試驗(yàn)方案和試驗(yàn)方案修改1612病例報(bào)告表（該試驗(yàn)的特殊部分）1613 EIC或IRB的成員姓名，受試者須知和知情同意書(shū)樣本16l4主要研究人員和其他重要參加者的簡(jiǎn)歷或與完成該臨床試驗(yàn)有關(guān)的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)1615主要研究人員或協(xié)調(diào)研究員或申辦者方的醫(yī)學(xué)代表簽字1616當(dāng)試驗(yàn)藥品不是同一批號(hào)時(shí)，列

30、出接受各批藥物的受試者名單1617隨機(jī)程序和受試者編碼1618稽查員證明書(shū) 1619統(tǒng)計(jì)方法文件16110所用的實(shí)驗(yàn)室間的標(biāo)準(zhǔn)化程序和質(zhì)量保證程16111根據(jù)本研究發(fā)表的出版物16112在報(bào)告中所參考的重要出版物162（受試者）數(shù)據(jù)列表1621中途退出（受試者1622違反試驗(yàn)設(shè)計(jì)（受試者）1623從有效性分析剔除的對(duì)象1624人口學(xué)數(shù)據(jù)1625依從性和人變藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）1626個(gè)體有效性反應(yīng)數(shù)據(jù)1627木良事件列表（每個(gè)受試者）1628根據(jù)主管部門(mén)要求，提供個(gè)體實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值163病例報(bào)告表1631死亡（受試者）的全套病例報(bào)告表；其他嚴(yán)重不良事件和中途退出（受試者）的不良事件報(bào)告表（AE

31、）1632其他病例報(bào)告表164各種（受試者）數(shù)據(jù)列表（歸檔列表）。 2.目前臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題申辦者和/或研究者對(duì)GCP缺少了解。沒(méi)有或沒(méi)有得到知情同意書(shū)。試驗(yàn)未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)或沒(méi)有倫理委員會(huì)。缺乏臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)人員。試驗(yàn)方案中沒(méi)有試驗(yàn)樣本量計(jì)算依據(jù)。臨床試驗(yàn)藥品沒(méi)有發(fā)放、回收、銷(xiāo)毀的記錄。出現(xiàn)失訪(fǎng)和中途退出者時(shí)隨意增補(bǔ)受試者。不遵守試驗(yàn)方案。記錄不準(zhǔn)確或記錄缺失。試驗(yàn)中修改試驗(yàn)方案未通知試驗(yàn)各方。缺乏臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制機(jī)制。沒(méi)有臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）。試驗(yàn)結(jié)束后有關(guān)文件和數(shù)據(jù)不及時(shí)歸檔。未獲得藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)即開(kāi)始試驗(yàn)。3.結(jié)語(yǔ)為保證我國(guó)開(kāi)發(fā)研制新藥的安全性與有效性，確保人民安全

32、用藥，數(shù)據(jù)能獲得國(guó)內(nèi)外公認(rèn)，實(shí)施符合GCP規(guī)范的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)是先決條件。我國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)范的頒布必將有力地促進(jìn)我國(guó)新藥發(fā)展計(jì)劃，以及醫(yī)藥領(lǐng)域的國(guó)際接軌。但目前仍有許多方面的問(wèn)題有待改進(jìn)。缺乏訓(xùn)練有素的臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家和質(zhì)量保證體系是我國(guó)臨床試驗(yàn)中的主要弱點(diǎn)。要真正實(shí)施GCP規(guī)范，最根本的問(wèn)題是人員培訓(xùn)和嚴(yán)格要求。藥品臨床試驗(yàn)中幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)概念淺釋摘要：本文介紹效應(yīng)和響應(yīng)， 平衡與均衡， 研究總體和研究人群， 區(qū)組和分層等可互相比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，說(shuō)明了它們?cè)谒幤放R床試驗(yàn)中的用法。 關(guān)鍵詞：效應(yīng)和響應(yīng); 平衡與均衡; 研究總體和研究人群; 區(qū)組和分層 Statistical Principles for

33、 Clinical Trials was prepared under the auspices of the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). To build a bridge between the principles and popular courses of medical statistics in our country, we compare and inter

34、pret some important but misunderstood concepts in this field. In this paper there are four pairs of such concepts with explanation in clinical trials. KEY WORDS: effect and response; balance and homogeneity study; population and target population; blocking and stratifying 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則（ICH-E9）1是在人用藥品注冊(cè)

35、技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的贊助下制定的文件，其中列出29條名詞解釋以求準(zhǔn)確理解文件。但這些解釋對(duì)我國(guó)情況而言是很不夠的，為使我國(guó)有關(guān)期刊和教材與國(guó)際接軌，我們對(duì)該領(lǐng)域一些重要的，但卻常有混淆的概念做了一些探討，陸續(xù)刊出，以求指正。本期刊出有效應(yīng)和響應(yīng)， 平衡與均衡， 研究總體和研究人群， 區(qū)組和分層等可互相比較的概念。 1效應(yīng)和響應(yīng) 效應(yīng)（effect)在英語(yǔ)里是個(gè)常見(jiàn)的詞，把它譯作“效應(yīng)”， “響應(yīng)”， “效果”， “作用”，“效用”等都是可以的，所發(fā)表的ICHE9譯文2，3，對(duì)這個(gè)詞就有不止一種譯法，單從英文上看似乎無(wú)不可。然而，在數(shù)理統(tǒng)計(jì)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)科領(lǐng)域中，effect 在一定意

36、義上說(shuō)是專(zhuān)業(yè)名詞，所以在統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析中，宜按多數(shù)人習(xí)慣，只譯為“效應(yīng)”較妥。與之容易互相混淆的詞是“響應(yīng)”(response)?！绊憫?yīng)”是試驗(yàn)所觀測(cè)到的結(jié)果，是在受試對(duì)象那里所實(shí)測(cè)到的指標(biāo)。而效應(yīng)常常不是直接觀測(cè)到的，是從一定數(shù)量的響應(yīng)中分析出來(lái)的。效應(yīng)一般分為三類(lèi)4：處理效應(yīng)，區(qū)組效應(yīng)，和誤差效應(yīng)。處理效應(yīng)是指當(dāng)處理因素改變時(shí)引起響應(yīng)的變化；區(qū)組效應(yīng)是為了對(duì)于誤差進(jìn)行控制(區(qū)組可廣義理解為可控制的非處理因素)，把試驗(yàn)的非處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)分解出來(lái)；誤差效應(yīng)一般是隨機(jī)的，服從正態(tài)分布的。效應(yīng)和響應(yīng)二者的對(duì)比如下。 響應(yīng) 現(xiàn)象 結(jié)果 對(duì)因素效應(yīng)的綜合 包含各種誤差影響 效應(yīng) 實(shí)質(zhì) 原因

37、對(duì)響應(yīng)總和的分解 一種或幾種因素的影響ICHE9的原文中還提到“效應(yīng)大小”（ effect size ），文獻(xiàn)5中有專(zhuān)門(mén)條目解釋這一詞組：“效應(yīng)大小指由于因素引起的差別”。有人2，3把effect size譯作“樣本含量” ，從1的上下文看，似乎不可能是sample size之誤，在“樣本含量”一節(jié)提到“效應(yīng)大小”，是指主要變量引起的響應(yīng)差別除以相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤差，這一相對(duì)量對(duì)估算樣本含量是很重要的。 2平衡與均衡 平衡（balance）一詞在統(tǒng)計(jì)學(xué)中也是專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，指可比較的兩組或多組中各受試對(duì)象數(shù)或所作的處理數(shù)目相等；或者說(shuō)，在不同的因素-水平組合的實(shí)驗(yàn)基元（cell）中各受試對(duì)象數(shù)目相同，則稱(chēng)

38、為平衡。而均衡（homogeneity）是指一個(gè)試驗(yàn)組內(nèi)的受試對(duì)象按照所研究的性質(zhì)而言在統(tǒng)計(jì)上是均勻的，一致的。 有的書(shū)把均衡當(dāng)作實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一個(gè)原則，指“非處理因素都一樣”。這里的均衡與我們所指的完全是不同的概念。有兩個(gè)以上非處理因素時(shí)，很難做到“非處理因素都一樣”，但針對(duì)這種情況有許多現(xiàn)代的多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法可供使用。 例1 隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)（randomized block design）,或稱(chēng)隨機(jī)化完全區(qū)組實(shí)驗(yàn)（randomized complete block design 簡(jiǎn)稱(chēng)RCB）：12只小鼠按體重的不同分為4個(gè)區(qū)組，每個(gè)區(qū)組有三只，隨機(jī)分配喂以三種不同飼料。 這里每個(gè)區(qū)組內(nèi)的小鼠從

39、體重看是一致的，稱(chēng)為均衡；4個(gè)區(qū)組每個(gè)都有3種飼料，稱(chēng)為完全，本例也是平衡的；每種飼料都喂以4種不同體重的小鼠，稱(chēng)為配伍。 如果飼料多于3種，比方說(shuō)是4種，每個(gè)區(qū)組只能安排其中的3種，所有區(qū)組喂每種飼料的小鼠數(shù)也相同，可以看出這里平衡有兩種意義，一是指每區(qū)組都三只小鼠，另一是指整個(gè)試驗(yàn)每種飼料都喂4個(gè)小鼠，因此稱(chēng)為平衡的不完全區(qū)組實(shí)驗(yàn)（balanced incomplete randomized block design, 簡(jiǎn)稱(chēng)BIB）。 如果12只小鼠的體重是均衡的，可以完全隨機(jī)地分配喂以不同飼料，稱(chēng)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)（completely randomized design）。這里完全隨機(jī)，是簡(jiǎn)

40、單隨機(jī)，有別于RCB或BIB中的區(qū)組隨機(jī)；后二者中“完全”和“不完全”是針對(duì)所有處理而言的，同一區(qū)組內(nèi)不同對(duì)象接受了所有處理，謂之“完全”，不同區(qū)組是平衡的。 方差齊性（homogeneity of variances），意味著方差是一致的，人們卻不翻譯成“方差均衡”。 方差齊性不滿(mǎn)足（heterogeneity of variances）, 也不翻譯成“方差不均衡”。 對(duì)一個(gè)分布而言，均衡（homogeneity of distribution）是指其變異來(lái)自隨機(jī)誤差，不均衡（heterogeneity of distribution ）是指其變異還來(lái)自系統(tǒng)誤差6。 3 研究總體和研究人群

41、“總體”（population）是個(gè)重要概念。在我國(guó)內(nèi)目前出版的幾十本醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)一類(lèi)的書(shū)，幾乎都認(rèn)為總體是“同質(zhì)觀察單位的全體”。而國(guó)外有關(guān)的幾十本書(shū)中，雖然他們?cè)谡f(shuō)明此概念的用語(yǔ)互相有很大差別，卻沒(méi)有見(jiàn)到用過(guò)“同質(zhì)”、“均衡”、“均勻”一類(lèi)的詞?，F(xiàn)把文獻(xiàn)7中的定義翻譯如下：“總體是特定時(shí)間內(nèi)關(guān)心的觀察單位最大的集合。如果用某一變量的數(shù)值作為觀測(cè)總體中個(gè)體的尺度，于是產(chǎn)生變量數(shù)值的總體?！?一個(gè)實(shí)際的總體常常既有同質(zhì)的一面，又有不同質(zhì)的一面，一個(gè)總體一般都可分為不同的次級(jí)總體。從研究總體（ study population）得出統(tǒng)計(jì)結(jié)論，能否或怎樣推廣到以后所關(guān)心的總體（目標(biāo)總體）呢？ICHE

42、9用很大篇幅回答這一問(wèn)題。現(xiàn)有譯文2，3都沒(méi)把目標(biāo)總體（target population）作為專(zhuān)業(yè)詞組翻出來(lái), 把推廣(generalization) 有時(shí)譯成“推論”，有時(shí)譯成“廣義性”，就失去了統(tǒng)計(jì)推斷的涵義。 在國(guó)外或國(guó)內(nèi)的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的期刊中，經(jīng)常會(huì)遇到“研究人群”或“研究群體”，這里人群或群體，在英文中也是population，它常常卻不是統(tǒng)計(jì)學(xué)中的總體，僅僅指參與試驗(yàn)的受試對(duì)象的集合。因此，在ICH-E9 引入分析集（set）的概念，以避免population兩種不同涵義引起混亂。 4區(qū)組和分層 文獻(xiàn)8介紹了與這兩個(gè)概念有關(guān)的內(nèi)容，概括如下： 區(qū)組(blocking)是將受試對(duì)

43、象作為樣本所進(jìn)行的分組或劃分；分層（stratifying）是將受試對(duì)象所在總體按某（些）特征分割為次級(jí)總體。分組的原則一般是使一區(qū)組內(nèi)處理數(shù)平衡，有時(shí)區(qū)組內(nèi)各處理數(shù)之比是個(gè)常數(shù)。 區(qū)組大小或區(qū)組長(zhǎng)度(size, length)是指一個(gè)區(qū)組包含多少個(gè)接受不同處理的受試單元。 預(yù)后因素（prognostic factor）是臨床試驗(yàn)研究中有實(shí)際意義的協(xié)變量,它可作為分層的依據(jù)。 這里需要強(qiáng)調(diào)的是，在目前流行的統(tǒng)計(jì)學(xué)書(shū)籍上，往往受試對(duì)象存在不均衡的情況下才將其劃分成不同的區(qū)組，用以分解出“區(qū)組效應(yīng)”，從而降低隨機(jī)誤差，或者說(shuō)是使隨機(jī)誤差更接近實(shí)際情況。 在文獻(xiàn)8中擴(kuò)展了區(qū)組的概念和用法：標(biāo)以不同區(qū)

44、組的受試對(duì)象可以是均衡的，即實(shí)際上并不存在區(qū)組因素，這時(shí)還要分成區(qū)組，是為了平衡處理因素，詳見(jiàn)8中的有關(guān)例子。 臨床科研中統(tǒng)計(jì)方法的選擇臨床科學(xué)研究從制定設(shè)計(jì)方案、資料收集、抽樣方法、樣本大小到數(shù)據(jù)的整理與分析等，都離不開(kāi)統(tǒng)計(jì)學(xué)。正確應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，有助于面對(duì)不確定的數(shù)據(jù)作出科學(xué)推斷，正確揭示疾病分布規(guī)律，掌握疾病特征，闡明致病因素，評(píng)價(jià)防治效果。不同的研究設(shè)計(jì)方法、資料類(lèi)型、研究目的，適用的統(tǒng)計(jì)方法也各不相同，所以臨床科研人員應(yīng)依據(jù)自身研究的特點(diǎn)，選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，才能得出科學(xué)的結(jié)論。常用的基本統(tǒng)計(jì)方法包括：1、 統(tǒng)計(jì)描述：指用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖等方法，對(duì)資料的數(shù)量特征及其分布規(guī)律進(jìn)

45、行測(cè)定和描述；2、 參數(shù)估計(jì)：用樣本指標(biāo)來(lái)估計(jì)總體指標(biāo)；3、 組間差異的顯著性檢驗(yàn)：用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法分析、衡量各組研究結(jié)果之間是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；4、 變量間的相關(guān)性分析：用于分析兩個(gè)或多個(gè)變量的相關(guān)性。本節(jié)將就常用統(tǒng)計(jì)方法的選擇作一個(gè)簡(jiǎn)要介紹，有關(guān)方法的詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)書(shū)籍。一、資料類(lèi)型統(tǒng)計(jì)資料按其性質(zhì)分為計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料及介于其中的等級(jí)資料。不同類(lèi)型的資料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。（一）計(jì)量資料（measurement data） 對(duì)每個(gè)觀察單位用定量的方法測(cè)定某項(xiàng)指標(biāo)的具體數(shù)值所得資料稱(chēng)為計(jì)量資料，又稱(chēng)定量資料（quantitative data），亦稱(chēng)數(shù)值變量（anumeri

46、cal variable）。這類(lèi)資料一般有度量衡單位。例如每個(gè)觀察對(duì)象的血壓（kPa）、脈搏（次/分）、身高（cm）、體重（kg）及臨床上諸多定量檢測(cè)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，都屬于計(jì)量資料。（二）計(jì)數(shù)資料（enumeration data） 將觀察單位按性質(zhì)或類(lèi)別分組，然后清點(diǎn)每組的個(gè)數(shù)所得資料稱(chēng)為計(jì)數(shù)資料，又稱(chēng)定性資料（ qualitative data ），亦稱(chēng)分類(lèi)變量 （categorical variable）。這類(lèi)資料一般沒(méi)有度量衡單位，所得數(shù)據(jù)是各組觀察單位的個(gè)數(shù)。例如藥物治療的有效人數(shù)與無(wú)效人數(shù)；化驗(yàn)結(jié)果的陽(yáng)性人數(shù)與陰性人數(shù)；某病的患病人數(shù)與未患病人數(shù)；某人群中A、B、AB、O各種血型的

47、人數(shù)及臨床上諸多定性檢測(cè)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，都屬計(jì)數(shù)資料。（三）等級(jí)資料（ranked data） 將觀察單位按某種屬性的不同程度分組計(jì)數(shù)，得到各組觀察單位個(gè)數(shù)，稱(chēng)為等級(jí)資料。等級(jí)資料具有計(jì)數(shù)資料的性質(zhì)，又兼有半定量的性質(zhì)，因其按等級(jí)大小排序，有人亦稱(chēng)之為有序分類(lèi)變量（ordinal categorical variable）。例如療效考核中的治愈、好轉(zhuǎn)、未愈、死亡；癥狀中的重、中、輕、無(wú)；某些檢測(cè)結(jié)果中的、等，都屬等級(jí)資料。二、組間差異的顯著性檢驗(yàn)研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析中，不同類(lèi)型資料差異的表達(dá)方式不同。對(duì)于計(jì)數(shù)資料以率表示，計(jì)量資料以均數(shù)表示，等級(jí)資料以秩和表示。分析比較組間差異時(shí)，需先求出組間差

48、異，再進(jìn)一步進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)。選擇恰當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)方法需明確以下四個(gè)問(wèn)題：1、 資料類(lèi)型；2、 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，常用的有成組設(shè)計(jì)，配對(duì)設(shè)計(jì)，配伍組設(shè)計(jì)等；3、 是兩組比較還是多組比較；4、采用單側(cè)或雙測(cè)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)。下面就不同類(lèi)型資料的組間差異的顯著檢驗(yàn)方法作一個(gè)歸納。（一）計(jì)量資料 正態(tài)或近似正態(tài)分布資料用參數(shù)檢驗(yàn)法，偏態(tài)分布資料或有不定值資料用非參數(shù)檢驗(yàn)法。完全隨機(jī)設(shè)計(jì)兩組比較方差齊時(shí)，用t 檢驗(yàn)；方差不齊時(shí)，用秩和檢驗(yàn)法或近似t 檢驗(yàn)法。完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多組比較方差齊時(shí)，用方差分析檢測(cè)在總的資料比較中是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，當(dāng)肯定存在顯著性差異時(shí)，需作組間的兩兩比較，用q檢驗(yàn)、最小顯著差法或新復(fù)

49、極差法；方差不齊時(shí)，用近似F檢驗(yàn)或多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)。配對(duì)設(shè)計(jì)資料，用配對(duì)t 檢驗(yàn)法。配伍組設(shè)計(jì)的資料，需用配伍組的方差分析。（二）等級(jí)資料 對(duì)等級(jí)資料的顯著性檢驗(yàn)采用非參數(shù)檢驗(yàn)法。1、兩組比較：成組設(shè)計(jì)資料用wilcoxon兩樣本比較法，配對(duì)設(shè)計(jì)資料用符號(hào)秩和檢驗(yàn)法。2、多組比較：成組設(shè)計(jì)用kruskal-wallis法（H-檢驗(yàn)）、Ridit法；多個(gè)樣本兩兩比較用Nemenyi法；配伍組設(shè)計(jì)用Friedman秩和檢驗(yàn)法。（三）計(jì)數(shù)資料 對(duì)于計(jì)數(shù)資料的差異檢驗(yàn)，也即率的差異顯著性檢驗(yàn)，兩組比較：樣本數(shù)較大，用u檢驗(yàn)法或 檢驗(yàn)法；樣本數(shù)小于40例，或理論值小于1，用矯正 檢驗(yàn)，或精確概率法

50、。多組比較：用行乘列 檢驗(yàn)法。配對(duì)設(shè)計(jì)資料用配對(duì) 檢驗(yàn)法。三、變量間的關(guān)聯(lián)性研究關(guān)聯(lián)性研究在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中占有重要地位。從某種意義上講，醫(yī)學(xué)科學(xué)研究就是要尋找健康、疾病與有關(guān)諸因素之間的關(guān)系和規(guī)律，而運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)的方法，不僅能幫助確定事物間的關(guān)系，還可以定量表述事物間關(guān)系的方向大小強(qiáng)弱。（一）計(jì)量資料 研究?jī)蛇B續(xù)變量間的數(shù)量關(guān)系常用簡(jiǎn)單相關(guān)與回歸分析，一般通過(guò)相關(guān)分析計(jì)算出反映兩變量相關(guān)密切強(qiáng)度大小的指標(biāo)相關(guān)系數(shù)（r），并對(duì)其作顯著性檢驗(yàn)，當(dāng)肯定了其統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異存在之后，則作直線(xiàn)回歸分析，求出回歸方程，回歸方程可用于描述兩變量間的依存關(guān)系，進(jìn)行預(yù)測(cè)和統(tǒng)計(jì)控制。至于多變量間的相關(guān)性分析，則

51、應(yīng)作復(fù)相關(guān)及多元回歸分析。（二）等級(jí)資料 對(duì)于等級(jí)資料，或不服從雙變量正態(tài)分布資料，一般用等級(jí)相關(guān)來(lái)分析變量間的相關(guān)關(guān)系，等級(jí)相關(guān)分析屬于非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法，它是先把兩變量的原始數(shù)據(jù)分別編秩，再利用兩變量之間秩次的差異分析二者之間的線(xiàn)性相關(guān)關(guān)系，常用的有spearman等級(jí)相關(guān)法和kendall等級(jí)相關(guān)法，分別計(jì)算rs及rk等級(jí)相關(guān)系數(shù)反映變量間的相關(guān)關(guān)系。（三）計(jì)數(shù)資料 在臨床醫(yī)學(xué)研究中，常常在病因?qū)W的探討上采用計(jì)數(shù)資料相關(guān)性分析，這類(lèi)資料分析一般先用 檢驗(yàn)判定疾病與暴露因素是否有關(guān)聯(lián)，再通過(guò)計(jì)算比值比（OR）、相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、歸因危險(xiǎn)度（AR）等指標(biāo)，以評(píng)價(jià)暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。DPS數(shù)據(jù)

52、處理系統(tǒng)在藥學(xué)研究數(shù)據(jù)處理中的應(yīng)用摘要 目的介紹一個(gè)藥學(xué)研究中數(shù)據(jù)處理的實(shí)用軟件。方法舉例論述DPS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)在藥學(xué)研究中的實(shí)際應(yīng)用。結(jié)果方法簡(jiǎn)便、實(shí)用、迅速、準(zhǔn)確,能顯著提高工作效率。結(jié)論DPS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)是一個(gè)優(yōu)秀軟件,應(yīng)推廣應(yīng)用。關(guān)鍵詞 DPS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng);藥學(xué)研究;數(shù)據(jù)處理中圖分類(lèi)號(hào) R911文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B文章編號(hào) 100420781 (2006) 0420363203在藥學(xué)研究過(guò)程中有大量的數(shù)據(jù)資料需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理,已有一些專(zhuān)門(mén)的統(tǒng)計(jì)軟件,如SPSS、SAS、Excel等 13 ,它們?cè)跀?shù)據(jù)處理中均發(fā)揮了一定的作用,但有些軟件非漢化,使用不便。DPS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的應(yīng)用,使用者可在

53、中文平臺(tái)上十分方便地處理藥學(xué)研究中的數(shù)據(jù),現(xiàn)介紹如下。1DPS功能簡(jiǎn)介DPS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)是浙江大學(xué)研制多功能數(shù)理統(tǒng)計(jì)和數(shù)學(xué)模型處理軟件系統(tǒng)。它將數(shù)值計(jì)算、統(tǒng)計(jì)分析、模型模擬以及畫(huà)線(xiàn)制表等功能融為一體。DPS系統(tǒng)兼有Excel電子表格軟件和若干專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)分析軟件的功能。與Excel電子表格軟件比較,DPS平臺(tái)具有更加強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)學(xué)模型模擬分析功能。與國(guó)外同類(lèi)專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)分析軟件系統(tǒng)(如SAS、STAT、STATISTICA等)相比,DPS系統(tǒng)具有操作簡(jiǎn)便,在統(tǒng)計(jì)分析和模型模擬方面功能齊全,易于掌握,其工作界面友好。2在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用2. 1數(shù)據(jù)基本參數(shù)計(jì)算試驗(yàn)資料經(jīng)整理之后,可以計(jì)算出一系列的

54、統(tǒng)計(jì)指標(biāo)以說(shuō)明資料的特征和對(duì)資料進(jìn)行進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析。最常用的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)是和( sum) 、均值(mean) 、方差( variance) 、標(biāo)準(zhǔn)差( standard deviation) 、斜差( skewness)和峰度( kurtosis)等。例1,從某藥廠(chǎng)生產(chǎn)的六味地黃膠囊中隨機(jī)抽取10粒,測(cè)得膠囊裝量為0. 315 1, 0. 320 4, 0. 324 2, 0. 319 0, 0. 332 0,0. 326 1, 0. 324 7, 0. 334 3, 0. 328 9, 0. 311 6 g,試計(jì)算該組數(shù)據(jù)的均數(shù)、幾何均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、樣本方差。操作步驟: 在DPS工作表中

55、按行輸入數(shù)據(jù),再選中數(shù)據(jù)區(qū)域(單擊并拖動(dòng)) ,將資料定義成數(shù)據(jù)塊; 單擊菜單欄中“數(shù)據(jù)分析”“基本參數(shù)估計(jì)”,就可立即得到這些基本參數(shù)。見(jiàn)圖1。圖1下部的計(jì)算結(jié)果, 得到偏度系數(shù)skew 等于- 0. 196 16, uskew =- 0. 285 51,顯著水平P = 0. 775 26;因P 0. 05,說(shuō)明資料所屬總體分布的偏度系數(shù)1為0。又峰度系數(shù)kurt等于- 0. 67727, ukurt = - 0. 507 60,顯著水平P = 0. 611 73;因P 0. 05,說(shuō)明資料所屬總體分布的峰度系數(shù)2為0,即屬于正態(tài)峰度。因此,這10粒膠囊的裝量數(shù)據(jù)屬于正態(tài)分布。圖1基本參數(shù)估計(jì)界面與結(jié)果2. 2兩樣本均值差異t檢驗(yàn)在DPS中,系統(tǒng)將同時(shí)給出如兩分布方差相等時(shí)均值差異顯著性、兩分布方差