糖尿病的診斷與藥物治療

1、糖尿病的診斷與藥物治療,中國糖尿病及其并發(fā)癥的流行病學(xué),以2型糖尿病為主 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度與糖尿病患病率有關(guān)； 未診斷的糖尿病比例高于發(fā)達(dá)國家； 男性，低教育水平是糖尿病的易患因素； 2型糖尿病患者BMI水平約為25kg/m2; 國內(nèi)缺乏兒童糖尿的流行病學(xué)資料； 糖尿病合并心腦血管疾病常見；,中國糖尿病患病類型比例,.,3,2013年最新數(shù)據(jù),JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118,.,4,中國成人糖尿病及前期最新流調(diào)研究,JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.16811

2、8,9.7%,1999 WHO criteria FPG 7.0mM or PPG 11.1mM or,15.5%,FPG 6.1, 7.0mM or PPG 7.8, 11.1mM,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),注：空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒有進(jìn)食熱量；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損（IFG）或糖耐量異常（IGT）。,HbA1c診斷糖尿??？,ADA、WHO：HbA1C 6.5%作為診斷切點(diǎn) 我國： HbA1C診斷糖尿病切點(diǎn)的資料相對不足 HbA1C測定的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠 HbA1c診斷糖尿?。?本次指南仍不推薦在我國將HbA1c作為診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病的分型,糖尿病類型

3、,2型糖尿病,特殊類型糖尿病,妊娠糖尿病,1型糖尿病,A 胰島細(xì)胞功能遺傳性缺陷,胰腺外分泌疾病,胰島素作用遺傳性缺陷,內(nèi)分泌疾病,藥物/化學(xué)品所致的糖尿病,感染,不常見的免疫介導(dǎo)性糖尿病,不常見的免疫介導(dǎo)性糖尿病,特殊類型的糖尿病,第64屆ADA大會Banting獎得主Brownlee博士,糖尿病治療的首要目標(biāo) 全面控制血糖長期達(dá)標(biāo),糖尿病相關(guān)的死亡*,21%,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,微血管并發(fā)癥 *,37%,12%,周圍血管疾病*,43%,中風(fēng)*,心肌梗塞*,14%,* p0.0001 * p=0.035,1%,HbA1c,嚴(yán)格控

4、制血糖減少并發(fā)癥的發(fā)生,強(qiáng)化血糖控制達(dá)標(biāo)的意義,中國2型糖尿病的控制目標(biāo),11,糖尿病個體化治療 根據(jù)患者個體的病理病生缺陷及臨床特征從以下三個方面來設(shè)定HbA1c的控制目標(biāo)。 患者血糖控制收益 出現(xiàn)低血糖事件風(fēng)險 低血糖事件引發(fā)的后果,2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病,Holman R. Diab Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.) S21-25,2型糖尿病患者在診斷時僅剩余不足50的細(xì)胞功能 隨著疾病進(jìn)展，細(xì)胞功能逐漸下降,隨著細(xì)胞功能減退需不斷調(diào)整治療方案,細(xì)胞功能,時間 (年),診斷,生活方式干預(yù),口服降糖藥物,基礎(chǔ)胰島素,每日二次胰島素,基礎(chǔ)-餐時胰島素,預(yù)混

5、胰島素,或,2型糖尿病治療路徑,2013年版 中國2型糖尿病防治指南,隨疾病進(jìn)展， 胰島素治療方案需要不斷調(diào)整和優(yōu)化,Contents,口服降糖藥分類,胰島素增敏劑-針對胰島素抵抗 雙胍類 噻唑烷二酮類 促泌劑-針對胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑 非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑-延緩單糖吸收,雙胍類藥物增加胰島素敏感性,種類 苯乙雙胍 二甲雙胍 作用機(jī)理尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 減少小腸葡萄糖的吸收 不刺激胰島素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,二甲雙呱作為首選治療的原

6、因,近年來我國2型糖尿病患病率明顯增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究證明二甲雙胍對體重正常者也有良好的療效。 因此，參考了IDF的指南，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上首選二甲雙胍，如不能達(dá)標(biāo)再采取進(jìn)一步的措施。 如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中。 同時也考慮到部分患者如消瘦，有胃腸道反應(yīng)等因素，不適合用二甲雙胍的患者，可以選擇其他藥物。,雙胍類藥物綜述,長處： 降糖能力強(qiáng)、有助于降低體重 一些臨床研究顯示二甲雙胍有心血管保護(hù)作用、減少腫瘤發(fā)生趨勢 不良反應(yīng)： 消化道反應(yīng)： 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧性狀態(tài)、心肺、肝腎功能不

7、全的患者為尤 服用苯乙雙胍的患者相對多見 長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,噻唑烷二酮類,曲格列酮 羅格列酮 吡格列酮,作用機(jī)制： - 高選擇性激活PPAR(過氧化物酶增殖體激活受體) - 增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取 - 增加外周組織對胰島素的敏感性 - 增加肝臟的胰島素敏感性 - 增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖 部分患者的體重增加 可加重水鈉瀦留 可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用 可引

8、起貧血和紅細(xì)胞減少 引起絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,2007年始，針對羅格列酮爭論熱點(diǎn)： 潛在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,2010年9月，權(quán)威藥物管理機(jī)構(gòu)就羅格列酮事件發(fā)表聲明： FDA：嚴(yán)格限制羅格列酮使用 EMEA：羅格列酮暫停上市許可 SFDA：嚴(yán)格限制使用 而同為TZD類的吡格列酮并沒有受到限制,口服降糖藥分類,胰島素增敏劑針對胰島素抵抗 雙胍類 噻唑烷二酮類 促泌劑針對胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑 非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑延

9、緩單糖吸收,磺脲類促泌劑作用機(jī)制,細(xì)胞生成胰島素 并儲存在分泌小體中,電壓門控鈣通道,Ca+,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻斷細(xì)胞膜建立極性,S,R,磺脲類藥物的化學(xué)名,格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲,磺脲類藥物 綜述,優(yōu)勢： 降糖能力強(qiáng)（降低A1c 1.5-2.0%） 應(yīng)用歷史悠久，有大型臨床研究支持 不良反應(yīng) 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 特別是在老年患者、肝腎功能不全患者中 體重增加（高胰島素血癥、低血糖） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:1

10、95.,非磺脲類促泌劑：格列奈類,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈類,瑞格列奈 那格列奈,2010年CDS糖尿病診治指南（討論稿）,口服降糖藥分類,胰島素增敏劑針對胰島素抵抗 雙胍類 噻唑烷二酮類 促泌劑針對胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑 非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑延緩單糖吸收,糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,2010年CDS糖尿病診治指南（討論稿）,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,胰島素促分泌劑 （磺脲類、非磺脲類） 雙胍類 -

11、糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類,新型降糖藥物：GLP-1類似物 DPP-IV抑制劑,新型降糖藥物：腸促胰素治療,GLP-1的生理作用 增加糖依賴性的胰島素分泌 抑制胰高糖素分泌，增加糖清除 延緩胃排空和誘發(fā)飽感 改善外周胰島素抵抗 天然GLP-1的局限性 半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV )降解,抵抗DPP-IV降解（GLP-1類似物） 抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑）,GLP-1類似物,Liraglutide（利拉魯肽） Exenatide（艾塞那肽）,利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; De

12、gn et al. Diabetes 2004;53:118794,抗體滴度升高的患者的比例,利拉魯肽與人GLP-1高度同源,97% 氨基酸序列與人同源,53% 氨基酸序列與人同源,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉魯肽,艾塞那肽,新型降糖藥物：DPPIV抑制劑,DPPIV：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1無活性產(chǎn)物,DPPIV抑制劑,

13、目前常見： Januvia 磷酸西格列汀 （捷諾維）,腸促胰素治療的優(yōu)勢,葡萄糖濃度依賴性調(diào)節(jié)胰島素及胰高糖素的分泌 不增加體重或有效降低體重 不增加低血糖風(fēng)險 潛在對細(xì)胞的保護(hù)作用,Contents,以往認(rèn)為胰島素治療是糖尿病治療中最后的壁壘 近年來人們逐漸認(rèn)識到 胰島素治療不是2型糖尿病最后別無選擇的手段 早期胰島素強(qiáng)化治療可使新診斷的2型糖尿病患者細(xì)胞功能在一定程度的恢復(fù) 胰島素治療是2型糖尿病患者最有效的治療選擇方式，可以保護(hù)肝腎功能，延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生 糖尿病治療觀念：已從單純降糖轉(zhuǎn)變到注重胰島功能的保護(hù)，胰島素則扮演了極其重要的角色,胰島素治療觀念的改變,2型糖尿病有如下情況時可

14、應(yīng)使用胰島素治療： 口服藥治療無效、失效 新發(fā)、病重、消瘦、胰島功能差 合并急性或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 處于應(yīng)激狀態(tài) 合并重要器官活動性病變 大、中型手術(shù)圍手術(shù)期,2型糖尿病胰島素治療的適應(yīng)征,中國2型糖尿病胰島素治療路線圖,口服藥失效,+基礎(chǔ)胰島素,+預(yù)混胰島素,基礎(chǔ) 餐時,糖尿病胰島素治療,胰島素的分類 胰島素的臨床應(yīng)用 未來胰島素,胰島素的發(fā)展史,生理胰島素作用模式,生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑,吸收加速,速效胰島素類似物 （如門冬胰島素）,化學(xué)修飾、突變,普通人胰島素,基礎(chǔ)與餐時胰島素的結(jié)合,雙相胰島素類似物 （如諾和銳30）,長效胰島素類似物 （如地特胰島素）,胰島素類似物的分類,吸

15、收減緩,胰島素的分類 胰島素的臨床應(yīng)用 未來胰島素,胰島素治療的不良反應(yīng),低血糖 體重增加 水腫（4-6周） 眼屈光不正 皮下脂肪萎縮或肥大 過敏,胰島素治療的適應(yīng)證,1型糖尿病 2型糖尿病 口服降糖藥失效 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激狀態(tài) 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)糖尿病,朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)。上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.7:208,2型糖尿病的胰島素治療方案,隨著2型糖尿病病程的進(jìn)展： 大多數(shù)患者需要補(bǔ)充胰島素來控制血糖 在口服降糖藥逐漸失去控制血糖能力的時候，可采用口服降糖藥和基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素的聯(lián)合治療（補(bǔ)充治療） 當(dāng)聯(lián)合治療效果仍差時，可完全停用口服藥，改為胰島素替代治療，采用每日多次胰島素注

16、射或連續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵治療）。,2型糖尿病胰島素治療方案, 胰島素補(bǔ)充治療 胰島素替代治療,方法： 繼續(xù)使用口服降糖藥物 睡前1次中效或長效胰島素；必要時每天2次注射 適用于： 細(xì)胞功能尚可的2型糖尿病患者 空腹血糖升高明顯，且餐后血糖升幅不高 不愿接受胰島素多次注射的患者,方案一：口服降糖藥基礎(chǔ)胰島素方案,胰島素補(bǔ)充治療,OHA每日一次基礎(chǔ)胰島素 示意圖,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜間,NPH或長效胰島素類似物（如諾和平）,在每日13種口服降糖藥的基礎(chǔ)上加用每日一次基礎(chǔ)胰島素,OHA基礎(chǔ)胰島素方案 優(yōu)勢和不足,優(yōu)勢： 有效控制空腹血糖 每日注射次數(shù)少，患者依

17、從性好 適于內(nèi)生胰島素功能尚可的患者 不足： 不能補(bǔ)充足夠餐時胰島素，餐后血糖常不能有效控制，尤其對中國患者而言,方案二：每日兩次預(yù)混胰島素治療 適應(yīng)癥,23種口服藥失效的患者可直接起始預(yù)混方案 由口服藥基礎(chǔ)胰島素方案轉(zhuǎn)換而來： 療效欠佳，內(nèi)生胰島功能很差 補(bǔ)充的外源胰島素用量接近生理劑量,胰島素補(bǔ)充治療,預(yù)混胰島素每日兩次注射治療 方案示意圖,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜間,R R NPH NPH,預(yù)混胰島素 或類似物(諾和銳30),預(yù)混胰島素或類似物(諾和銳30),每日兩次預(yù)混胰島素治療方案：優(yōu)勢和不足,優(yōu)點(diǎn)： 同時提供餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素 較強(qiáng)化治療每天注射次數(shù)

18、少 只需一種胰島素注射 不足： 中短效胰島素比例固定，少數(shù)人血糖難控制,糖尿病胰島素治療方案, 胰島素補(bǔ)充治療 胰島素替代治療,胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療 停用口服降糖藥，改為胰島素替代 胰島素替代后，如果日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥，如增敏劑、雙胍類等,替代治療方案（1）,兩次注射/日 兩次預(yù)混胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡單 注意點(diǎn)： 1）早餐后2h血糖滿意時11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥 3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意,替代治療方案（2）,四次

19、注射 諾和銳 諾和銳 諾和銳 諾和平 睡前 目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療,替代治療方案（3）,胰島素泵治療 采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式 符合生理需要 適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者 多用于1型糖尿病患者 費(fèi)用昂貴,胰島素強(qiáng)化治療-基于血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的替代治療,適應(yīng)癥 1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對簡單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時,可考慮強(qiáng)化治療） 妊娠合并糖尿病 禁忌癥 有嚴(yán)重低血糖危險增加的病人 幼年和高年齡患者 有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外) 有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況 酒精中毒和有藥物成癮者 精神病或精神遲緩者,類型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰島素 MDI RI RI RI NPH CSII RI RI RI 預(yù)混胰島素類似物每天3次注射,胰島素強(qiáng)化治療常見方案,糖尿病胰島素治療,胰島素的分類 胰島素的臨床應(yīng)用 未來胰島素,LysB29(N-hexadecandioyl-Glu) des(B30) human insulin,德谷胰島素的結(jié)構(gòu),德谷胰島素分子形式,德谷胰島素 多-六聚體,德谷胰島素 單體,-Zn2+,德谷胰島素 雙-六聚體,-苯酚,注射的成分,皮下儲存的成分,