繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療.ppt

1、關(guān)注透析慢性并發(fā)癥的繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)定義，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperpara-thyroidism，SHPT )是指多種原因引起的低血鈣或高血磷刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素(parre ) SHPT發(fā)生機(jī)制： (1)低鈣血癥及鈣受體的降低；(2)磷貯存；(3)維生素d及其受體的減少；(4)靶器官的PTH反應(yīng)的降低；(5)甲狀旁腺自主性增生；(6) PTH分解變化；(7) CKD時(shí)腎臟的排磷能力降低，血磷高磷血癥刺激骨細(xì)胞FG23的分泌增加，F(xiàn)G23抑制1a羥化酶活性，抑制1，1，25 (oh )2d 3的合成，促進(jìn)其分解，減少腸道磷的吸收。 同

2、時(shí)伴有腸道鈣吸收減少，刺激甲狀旁腺分泌的PTH增加。 PTH的調(diào)節(jié)反饋機(jī)制是通過甲狀旁腺存在鈣敏感受體(CaSR )和維生素d敏感受體(VDR )實(shí)現(xiàn)的，PTH刺激腎臟中1a羥化酶合成的增加，促進(jìn)骨化三醇的合成，增加腸道鈣吸收， 促進(jìn)骨鈣釋放和腎鈣重吸收，促進(jìn)磷排泄，提高血鈣血鈣及骨化三醇被甲狀旁腺上的CaSR及VDR感知，抑制PTH的進(jìn)一步釋放完成這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)。 但CKD患者腎功能障礙進(jìn)展，腎排磷能力持續(xù)下降，血磷上升無法控制，腎骨化三醇合成明顯減少，細(xì)胞外鈣離子濃度持續(xù)下降，不斷刺激甲狀旁腺增生。 增殖甲狀旁腺中CaSR和VDR的表達(dá)下降，證明甲狀旁腺已對(duì)足量的鈣和骨化三醇無法作出相應(yīng)的

3、抑制PTH分泌反應(yīng)，PTH分泌持續(xù)增加，甲狀旁腺進(jìn)一步增殖，發(fā)生SHPT，甚至發(fā)生難治性SHPT 、SHPT發(fā)生機(jī)制：SHPT的臨床表現(xiàn)(1)、進(jìn)行性骨痛、身高低下、病理性骨折、骨骼畸形、肌肉病變、關(guān)節(jié)周圍鈣化等。 進(jìn)行性惡化的皮膚瘙癢，是皮膚的抓痕，皮膚厚，皮膚顏色變暗的皮膚鈣化。 神經(jīng)毒性和神經(jīng)肌肉癥狀PTH的神經(jīng)毒性作用，能引起精神異常、腦電波障礙和周圍神經(jīng)病變，還表現(xiàn)出近端肌力減退和肌萎縮。 四肢近端肌力進(jìn)行性下降，影響上肢抬高和步行。 血液系統(tǒng)：腎性貧血進(jìn)行性惡化，白血球減少，血小板功能不全，紅細(xì)胞生成素導(dǎo)致療效下降。 此外還有心瓣鈣化、狹窄及閉合不全等骨外組織，SHPT臨床表現(xiàn)(二

4、)，生化檢查：高甲狀旁腺素血癥在腎功能不全早期出現(xiàn)，逐漸惡化。 堿性磷酸酶(ALP )增高，兩者同時(shí)增高反映骨高轉(zhuǎn)化狀態(tài)，對(duì)診斷有較大意義。 與原發(fā)性甲旁癲癇時(shí)血鈣上升不同，SHPT血鈣濃度下降或正常，血磷濃度上升或正常。 如果出現(xiàn)持續(xù)性高血鈣，多表明形成了甲狀旁腺自主分泌性增生結(jié)節(jié)和腺瘤。 SHPT的臨床表現(xiàn)(3)，x線檢查可見骨彌漫性脫鈣或病理性骨折、骨畸形、骨纖維囊性改變、硬化等表現(xiàn)。 例如顱骨斑點(diǎn)狀脫鈣、長(zhǎng)骨骨質(zhì)疏變、胸骨畸形、胸腰椎壓縮性骨折等。 放射性核素?cái)鄬訏呙?ECT )顯示頸部有放射性濃集區(qū)(24片不均勻)，超聲掃描可探查頸部低回聲結(jié)節(jié)，CT或MRI可發(fā)現(xiàn)頸部低密度影。促進(jìn)P

5、TH對(duì)腎臟的作用，促進(jìn)腎近曲小管遠(yuǎn)端和遠(yuǎn)曲小管重吸收鈣，降低腎臟對(duì)磷的排泄閾值，腎小管對(duì)磷的重吸收活化腎細(xì)胞的1，1 -羥化酶， 促進(jìn)25(OH)2D3的合成，PTH對(duì)骨、腸的作用促進(jìn)破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的溶骨作用，增加血鈣和磷，增加破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，加速骨更新和骨重建，抑制成骨細(xì)胞的膠原合成，促進(jìn)骨基質(zhì)分解是刺激1，1， 通過產(chǎn)生25(OH)2D3間接促進(jìn)小腸鈣磷的吸收、PTH分泌調(diào)節(jié)，低血鈣時(shí)在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平促進(jìn)PTH合成分泌，PTH抑制分解高血鈣和抑制腺苷酸環(huán)化酶， 降低cAMP抑制PTH分泌高血磷直接或低血鈣間接刺激PTH分泌鈣三醇可以直接或間接抑制PTH分泌，高PTH血癥對(duì)生物體的影響，

6、鈣、磷代謝腎性骨病對(duì)心血管的損害對(duì)骨髓、 造血系統(tǒng)損害貧血對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)尿毒癥周圍神經(jīng)炎免疫功能的影響對(duì)腎臟的影響，腎性骨病主要病理變化，骨吸收增強(qiáng)纖維性骨炎骨樣組織增加骨改建活性鋁造成骨硬化骨質(zhì)疏松2MG造成淀粉樣變性，PTH造成心肌肥大，PTHrP造成心肌間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂尿毒癥患者血PTH、AgII也是在對(duì)AgII有直接刺激作用的離體心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入AgII后，c-myc、c-fos表達(dá)上升，同時(shí)心肌蛋白合成增加，心肌細(xì)胞增大，PTH對(duì)脂代謝異常、膽固醇、甘油三酯、脂肪分解PTX后PTH CRF時(shí)SHPT患者的血胰島素水平、靶器官的胰島素敏感性、PTX后補(bǔ)充鈣三醇后糖負(fù)荷異常、糖負(fù)荷異常、

7、PTH引起的心血管異位鈣化、心肌內(nèi)Ca沉積、血管內(nèi)Ca沉積、轉(zhuǎn)移性鈣化血管：透析血管瘀易堵塞， 血管腔心臟：嚴(yán)重時(shí)可加重瓣關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟雜音的心肌鈣化導(dǎo)致心肌病變，加重心力衰竭的傳導(dǎo)束鈣化可引起度、度甚至度傳導(dǎo)阻滯，重癥病例可引起阿斯綜合征。 肺：引起肺間質(zhì)病，肺部容易感染，肺功能減退。 胃：頑固性食欲減退，重癥病例可引起胃出血。 腦：性格變態(tài)，脾氣變，出現(xiàn)腦功能障礙，腦電圖有相應(yīng)變化。 骨髓：呈頑固性貧血，抗促紅細(xì)胞生成素治療，血小板功能下降。 左前臂轉(zhuǎn)移性鈣化、右食指轉(zhuǎn)移性鈣化、PTH所致心肌缺血、心肌肥厚、血管密度心肌纖維化血管平滑肌細(xì)胞功能異常腎素血管緊張素分泌、血管收縮

8、PTH所致血管異位鈣化、PTH和血壓、PTH分泌增加、甲狀腺重量增加， 引起血漿鈣三醇濃度降低高鈣血癥控制腎功能衰竭患者的PTH合成分泌可降低血壓，透析患者進(jìn)行PTX可使血壓保持在較低水平，細(xì)胞內(nèi)Ca PTH升高影響血管內(nèi)皮功能及其生長(zhǎng)， 增加血管僵硬度，抑制Na -H交換，抑制PTH內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生，直接抑制PTH骨髓紅系干細(xì)胞的增殖，直接損傷PTH紅細(xì)胞，縮短壽命，高PTH血癥導(dǎo)致免疫能力下降臨床甲旁癲(癎)患者患有高惡性腫瘤， 白血病和單克隆c型球蛋白發(fā)病率原因PTH的全段及氨基末端可以抑制b細(xì)胞增殖的PTH可以抑制植物血球凝集素(PHA )誘導(dǎo)的t細(xì)胞增殖，并且阻礙其e玫瑰花結(jié)的形成

9、，損害t細(xì)胞免疫反應(yīng)性PTH的b細(xì)胞系免疫球蛋白IgG、IgM、IgA 實(shí)驗(yàn)室檢查，血鈣磷測(cè)定：血鈣濃度下降或正常，血磷濃度上升或正常。持續(xù)性高血鈣提示甲狀旁腺自主分泌性增生結(jié)節(jié)或腺瘤的高PTH血癥血清堿性磷酸酶(ALP )升高：反映骨高轉(zhuǎn)化狀態(tài)的x線：骨質(zhì)普遍脫鈣、病理性骨折、骨畸形、骨質(zhì)纖維化、硬化等甲狀旁腺彩超、CT、磁共振成像(Mr)及發(fā)射型可可檢查可能的規(guī)律透析患者進(jìn)行鈣磷代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)的頻率、治療、二、手術(shù)治療、一、內(nèi)科治療、一、內(nèi)科治療、一.控制血磷，維持正常的血鈣水平：控制高磷血癥是預(yù)防SHPT的主要環(huán)節(jié)。 高磷血癥的防治1 )高磷血癥的原因外來性磷： a，食物中的磷：廣泛分布于

10、食物中，無論動(dòng)物性食物或食物性食物，其細(xì)胞中含有豐富的磷，動(dòng)物的乳汁中也含有磷，因此磷與蛋白質(zhì)共存，是瘦身、卵、乳，但谷物中的磷是富含b .藥物治療：應(yīng)用活性維生素d，增加腸道對(duì)磷的吸收。 磷的吸收部位為小腸，其中十二指腸及空腸部位吸收最快，回腸較差。 磷的吸收有通過載體必要的主動(dòng)吸收和擴(kuò)散被動(dòng)吸收兩個(gè)機(jī)理。 磷的代謝過程與鈣相似，體內(nèi)的磷平衡依賴于體內(nèi)和體外環(huán)境之間的磷交換。 磷的主要排泄途徑是經(jīng)腎。 沒有從腸道吸收的磷是從糞便中排出的，這個(gè)部分平均占生物體每天的磷攝取量的約30%，其佗70%經(jīng)由腎臟作為可溶性磷酸鹽排出，即使是少量也從汗中排出。 內(nèi)因性磷：殘馀腎功能降低，排泄減少的二次性甲

11、狀腺功能亢進(jìn)引起的骨疾病引起的骨吸收增加，磷從骨釋放到細(xì)胞外液。 磷攝取量過高是最主要的原因，透析患者的磷攝取量為0.8-1.0g/Kg/d，(1g蛋白磷約12-16mg )，磷攝取量為800-1400mg/d。 藥物治療：應(yīng)用活性維生素d，增加腸道對(duì)磷的吸收。 2 )高磷血癥的治療；(1)限制食物中磷的攝?。汉赘叩氖澄铮簣?jiān)果類、海鮮、肉類、乳制品、大豆、黑豆、飲料等。 在CKD3-4期患者的血磷4.6mg/dl、CKD5期患者的血磷5.5mg/dl的情況下，每天的磷攝取量應(yīng)控制在800-1000mg。 (2)口服磷粘合劑：抑制腸道的磷吸收，要求此類藥物在進(jìn)食中咀嚼服用，主要藥物有含鋁磷粘合

12、劑，可短期應(yīng)用于血磷水平7.0mg/d的患者，如氫氧化鋁2-3片/次，每天3次，1次含鈣磷結(jié)合劑：碳酸鈣(含鈣40% )，碳酸鈣1g可結(jié)合磷39mg，每次2片(1500mg )，每天3次：醋酸鈣(鈣25%)667mg/片，每次1-4片，每天3次，1g醋酸鈣服用鈣粘合劑的患者每天攝取的元素鈣總量為1.5g/d，飲食內(nèi)的鈣攝取量為2.0g/d以下的非鈣非鋁磷粘合劑：鹽酸內(nèi)酯(Renagel )，800mg/片，每次12片，每天3次以上所有磷結(jié)合劑都要求在吃飯時(shí)咀嚼服用。 作為磷吸收量透析除去量=殘存量(需要磷結(jié)合劑的量)例子，給定患者每天的磷攝取量1000mg，吸收60%，即600mg/日=420

13、0 mg/周HD3次/周=800mgX32400mg碳酸鈣結(jié)合磷39mg，醋酸鈣乙酸鈣的必要量為257/455.7g； 鹽酸司維拉姆需要的量是257/644張。 患者不會(huì)發(fā)生高鈣血癥，可以選擇前兩種含鈣磷結(jié)合劑或鹽酸螺旋體。(3)充分透析：除磷量取決于透析前的血磷濃度、透析膜面積、超濾率和血液透析頻率，強(qiáng)化透析的途徑：增加透析器膜的面積，增加透析頻率，或增加透析時(shí)間，如每天短時(shí)間透析或每天夜間長(zhǎng)時(shí)間透析是有效降低血磷的措施。 如果透析患者的磷攝取量是800mg/d，腸道吸收是60-70%的話，一周吸收約4000 mg的磷，4小時(shí)血液透析去除約7001000mg的磷，一周3次血液透析去除2.13

14、g的磷，腹膜透析去除一周約2.2g的磷因此，透析去除對(duì)于嚴(yán)格限制磷攝取的患者來說也是不充分的，通過延長(zhǎng)透析時(shí)間、增加透析頻率、強(qiáng)化每天透析的方法等透析方式，可以提高血磷的去除率。 2 .合理使用活性維生素d :使用活性維生素d治療SHPT的原則：我認(rèn)為美國(guó)和中國(guó)使用活性維生素d治療SHPT的指南應(yīng)該使用透析患者iPTH 300 pg/ml，活性維生素d治療。 日本透析醫(yī)學(xué)會(huì)的SHPT指南推薦iPTH 180 pg/ml，可用活性維生素d治療。 應(yīng)用活性維生素d前應(yīng)檢查PTH和血清鈣、磷水平，血清鈣不足2.5mmol/L，或PTH超過250pg/ml開始治療。 治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)鈣、磷水平，保持在合理

15、范圍。 活性維生素d治療SHPT的用法：活性維生素d的給藥途徑有靜脈和口服兩種，口服分為每天的口服和口服沖擊療法。 每日口服(少量持續(xù))療法：主要適用于輕度SHPT患者或中重度SHPT維持治療階段，劑量為0.250.5ug，每日1次。 在服用活性維生素d期間，注意血中iPTH的監(jiān)測(cè)，如果能夠?qū)PTH降低到目標(biāo)范圍，則給藥量可以從25%減少50%使用，而且可以服用到第二天，根據(jù)iPTH水平，立即調(diào)整給藥量，調(diào)整iPTH水平如果在最小劑量下維持iPTH的iPTH水平不明顯下降，則劑量可以增加50%，治療48周后iPTH也不下降，或者為了達(dá)到目標(biāo)范圍，可以嘗試大量的間歇療法。 大量間歇療法(口服沖

16、擊療法):主要適用于中重度SHPT患者。 使用方法： iPTH 300-500pg/mL，每次1-2ug，每周2次。 iPTH 500-1000pg/mL，每次2-4ug，每周2次。 iPTH1000pg/mL，每次4-6ug，每周2次。 給藥期間需要根據(jù)iPTH的變化調(diào)整給藥量：治療48周，如果iPTH水平不明顯下降，每周活性維生素d的給藥量可增加25%-50%如果iPTH水平下降到目標(biāo)范圍，骨化三醇的給藥量從25%減少50% 最終將選擇最小給藥量的間歇給藥或持續(xù)給藥的iPTH維持在目標(biāo)范圍。 藥物使用中應(yīng)注意的問題：首先要控制高磷血癥，避免鈣磷積過高難以逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)移性鈣化。 定期觀察血鈣和血磷，血鈣大于10.2mg/dl (2.54mmol/L )，血磷為6.0 mg/dl (1.94 mmol/L )時(shí)應(yīng)立即停藥。 適當(dāng)降低透析液中的鈣濃度、例如透析液中的鈣離子濃度10.2mg/dl (2.54mmol/L )、血磷6.0 mg/dl (1.94 mmol/L )、CKD