用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗(yàn)證

1、歐盟GMP對注射用水、純水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗(yàn)證,吉林省華通制藥設(shè)備有限公司 敖慶波 ,2,2009-2,吉林省華通制藥設(shè)備有限公司,多效蒸餾水機(jī) 純蒸汽發(fā)生器 純化水制備系統(tǒng) 儲(chǔ)存和配制用罐類容器 潔凈管道工程,3,2009-2,工藝用水的種類和選用,4,2009-2,中國藥典水的種類,中國CP2005 飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)國家 純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。 注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。 無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。 現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)中 還有介于其中的其他種類，但基本上以藥典水為界限附加其他指標(biāo)定義,5,

2、2009-2,中國制藥工藝用水選擇,資料來源：2003版驗(yàn)證指南,6,2009-2,歐盟對工藝用水的分類,Potable Water 飲用水 Purified Water 純化水 WFI 注射用水,7,2009-2,歐盟EMEA用水指導(dǎo),European Medicines Evaluation Agency歐洲藥品評估機(jī)構(gòu)，現(xiàn)稱歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA） 關(guān)于用水的指導(dǎo)www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf,8,2009-2,純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn),9,2009-2,注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn),10,2009-

3、2,ISPE 用水選擇決策樹總結(jié),位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems 藥品生產(chǎn) 無菌生產(chǎn)-注射用水， 非無菌生產(chǎn)-純化水， 中藥-飲用水， 清潔用水， 初洗-飲用水； 終洗-同藥品生產(chǎn) 實(shí)驗(yàn)室用水 有GMP要求-同藥品生產(chǎn) 沒有GMP要求-根據(jù)實(shí)際需要,11,2009-2,參數(shù),注射用水 制備方法-蒸餾法 內(nèi)毒素-0.25EU/ml 微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100ml 電導(dǎo)率-(報(bào)警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25 TOC-(報(bào)警限350ppb,) 處置限500ppb 溫度不低于70 純化水 微生物限度-(警戒

4、限30cfu/ml,)處置限100cfu/1ml 電導(dǎo)率-(報(bào)警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25 TOC-(報(bào)警限350ppb,) 處置限500ppb 分配系統(tǒng)的流速-回水流速不低于1m/s（雷諾數(shù)10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s,12,2009-2,參數(shù),純蒸汽 藥典注射用水指標(biāo) 飽和度或干燥度不低于0.9（金屬材料滅菌不低于0.95） 不凝性氣體不超過3.5ml/100ml 過熱度不超過25C 可參考的文獻(xiàn) ISPE w&s EN285 HTM2010 HTM2031 協(xié)會(huì)的濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南,13,2009-2,純蒸汽可參考的文獻(xiàn),USP Pure Ste

5、am專論 ISPE water & steam EN285 HTM2010 HTM2031 協(xié)會(huì)的濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南,14,2009-2,質(zhì)量,15,2009-2,儲(chǔ)存、分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求,16,2009-2,總體要求,儲(chǔ)存分配系統(tǒng)保持水質(zhì)不低于要求的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 易于清潔、操作、維護(hù),17,2009-2,建造材料,無毒、不反應(yīng)、不脫落、不溶出、不腐蝕 316L、304 PTFE,PVDF 保溫不應(yīng)含氯,18,2009-2,罐,首選立式 放在制水間，而不是潔凈區(qū) 安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器 熱系統(tǒng)過濾器應(yīng)為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼 必要時(shí)充氮保護(hù)，充氮時(shí)需經(jīng)過濾，并注意安全 應(yīng)能排凈 加裝適當(dāng)數(shù)

6、量的噴淋球 避免多罐設(shè)計(jì),19,2009-2,換熱器,優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器 如不用此種結(jié)構(gòu)，應(yīng)保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)，并建立定期驗(yàn)證機(jī)制,20,2009-2,泵,衛(wèi)生泵 結(jié)構(gòu)合理，材料合理，易于清洗、維護(hù)，并與選定的消毒方法相適應(yīng) 例如：外密封、最低點(diǎn)排放、開式葉片、316L材料 應(yīng)該變頻控制，以實(shí)現(xiàn)回水流速的要求 最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運(yùn)行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時(shí)切換,21,2009-2,紫外燈UV,有計(jì)時(shí)器或照度計(jì)或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評估UV有效性的方式） 耐溫的要求或控制流程的要求 波長254nm,22,2009-2,空氣過濾器,疏

7、水性濾芯 PTFE PVDF 蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時(shí)需要） 在位消毒 完整性測試,23,2009-2,閥門,衛(wèi)生閥門 純化水可選蝶閥*、隔膜閥 注射用水可選蝶閥*、隔膜閥 純蒸汽可選衛(wèi)生球閥 閥門安裝應(yīng)符合說明書要求,24,2009-2,環(huán)路系統(tǒng),管道連接首選焊接（自動(dòng)氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋連接 管管對接檢測要求（焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查，*5%X射線）。 持續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球 連續(xù)的湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10000，回水流速1m/s 排凈能力:適當(dāng)?shù)钠露?.5%-1% 、盡可能減少死角2D 光滑清潔的內(nèi)部表面狀態(tài)Ra0.8 0.6，表面

8、鈍化 管道應(yīng)作保溫，潔凈區(qū)管道保溫層應(yīng)外被304保溫護(hù)套，非潔凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護(hù)套。 穿越不同潔凈等級房間需密封,25,2009-2,環(huán)路系統(tǒng),定期排水、排水管路應(yīng)有物理空氣隔斷、定期消毒 維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒有泄漏 取樣點(diǎn)設(shè)置應(yīng)有代表性 不合格水排放 純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物滋生 非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應(yīng)采用純蒸汽、過熱水、80 以上水、化學(xué)清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學(xué)鈍化等方法按經(jīng)過驗(yàn)證的周期對系統(tǒng)定期消毒。,26,2009-2,純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性,加熱、減壓、安裝潔凈夾帶氣水分離器 支撐間距、坡度方向

9、要合理，防止不當(dāng)?shù)姆e水 最好主管在使用點(diǎn)的下方，以方便冷凝水的排放 主管如果在使用點(diǎn)的上方，支管應(yīng)從主管上方引出，再向下折返 安裝必要、適當(dāng)?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結(jié)水,27,2009-2,儀表,回水電導(dǎo)率、TOC、流量計(jì)等等 紙式記錄儀記錄回水電導(dǎo)率、TOC 結(jié)構(gòu)：衛(wèi)生 材料：相適應(yīng) 儀表應(yīng)在全量程保證精度和可靠性 儀表選擇和安裝應(yīng)減小潛在的污染可能 在可能出現(xiàn)工藝不符合要求處安裝儀表 安裝要按儀表制造商的要求 易接近、易維護(hù),28,2009-2,控制總體要求,自動(dòng)化水平適合企業(yè)情況 注意FDA的電子記錄電子簽名的要求 穩(wěn)定性、可靠性 與GAMP的符合性,29,2009-2,控制

10、功能,循環(huán)回水水質(zhì)、分?jǐn)啵z測電導(dǎo)率、TOC） 儲(chǔ)罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機(jī) 循環(huán)溫度控制 循環(huán)流速控制 用水點(diǎn)開關(guān)和溫度調(diào)節(jié) 人機(jī)界面的分級密碼 兼容性要求 可擴(kuò)展性要求 等等,30,2009-2,儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)例子,正壓,循環(huán),流速,坡度,排凈,正壓,空氣隔斷,呼吸器，無泄漏,排放,坡度,噴淋,溫度,液位，聯(lián)機(jī),取樣,31,2009-2,其他幾種分配的方式,ISPE推薦9類11種，同時(shí)不排斥其他型式，原則是經(jīng)過驗(yàn)證 國內(nèi)藥廠常用：一般應(yīng)在80C以上保溫或65C以上保溫循環(huán)或4C度以下的無菌狀態(tài)存放，并在制備12小時(shí)內(nèi)使用 注射水冷水點(diǎn)的布置方法 2010版藥典附錄可能有改動(dòng),32,2009-2,

11、幾種分配方案的流程圖,33,2009-2,幾個(gè)問題,1、如使用純蒸汽對純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)進(jìn)行消毒，需要設(shè)計(jì)時(shí)考慮純蒸汽發(fā)生器的原料水來源問題 建議使用巴氏或臭氧消毒,34,2009-2,幾個(gè)問題,2.微生物控制維持系統(tǒng)正壓 多種可能 有一定危害且不易發(fā)現(xiàn),一個(gè)例子,35,2009-2,？,華通和國外的蒸餾水機(jī) 配有原料水緩沖罐？,36,2009-2,3 用水量的確定,37,2009-2,3 用水量的確定,38,2009-2,3 用水量的確定,39,2009-2,4 系統(tǒng)容量確定,根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲(chǔ)罐容量，泵的流量 與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān) 儲(chǔ)罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍 儲(chǔ)罐

12、與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量 泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量,40,2009-2,注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求,41,2009-2,總體要求,多效蒸餾(或熱壓式） 出水水質(zhì)符合XX藥典要求 （具體參數(shù)） 產(chǎn)水能力XX kg/h XX MPa 最大使用蒸汽壓力 XX MPa 安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置 雙管板換熱器（有交叉污染可能處） 出水安裝取樣口,42,2009-2,材料要求,主體材料316L 與注射用水及二次蒸汽接觸表面Ra0.8 內(nèi)表面電解拋光或鈍化,43,2009-2,結(jié)構(gòu)要求,螺旋板分離方式。 水機(jī)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)必須考慮房間高度，冷凝器最高點(diǎn)不超過m,

13、蒸餾水出口不得低于注射用水儲(chǔ)罐入口。 冷凝器必須傾斜設(shè)計(jì)，便于排凈冷凝液。 第一效蒸發(fā)器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。 各效預(yù)熱器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。 冷凝器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。,44,2009-2,結(jié)構(gòu)要求,內(nèi)部衛(wèi)生接管盡可能使用拉伸彎管，無法實(shí)現(xiàn)時(shí)使用自動(dòng)焊接。 壓力容器的設(shè)計(jì)必須符合客戶方當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn)。相關(guān)的材料，測試證書，官方檢驗(yàn)證書，均為最終文件系統(tǒng)的一部分 蒸發(fā)器筒體必須是法蘭連接設(shè)計(jì)可拆卸結(jié)構(gòu)。 一效需要安裝液位檢測器，末效也要安裝液位檢測器。 各效均需安裝視鏡。,45,2009-2,結(jié)構(gòu)要求,各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。 裝有測量、記錄和自動(dòng)控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)

14、電導(dǎo)率超過設(shè)定值時(shí)可自動(dòng)轉(zhuǎn)向排水。 冷凝器裝有0.2 um的呼吸器和疏水型濾芯。 支架設(shè)計(jì)為滿足設(shè)備支撐和利用最小的地面位置要求。 閥門應(yīng)與介質(zhì)的衛(wèi)生等級相適應(yīng)。 閥和主要元件應(yīng)安裝在易于操作和更換零部件的位置。 衛(wèi)生等級管路L/D3。,46,2009-2,儀表要求,安裝出水電導(dǎo)率儀 安裝出水在線TOC分析儀 安裝出水溫度表 紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度,47,2009-2,控制要求,自動(dòng)控制蒸汽、原料水、冷卻水的進(jìn)給。 在開始運(yùn)行階段，由于蒸餾水的溫度低，電導(dǎo)率高，蒸餾水應(yīng)該排掉，相應(yīng)的閥門由電導(dǎo)率儀、溫度儀控制 注射用水出溫自動(dòng)控制在85 -95 C。 掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？ 有

15、電子記錄和電子簽名的要求嗎？ 密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)行 兼容性要求 可擴(kuò)展性要求 諸如此類,48,2009-2,純化水制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求,49,2009-2,總體要求,方案選擇 方案概述 出水水質(zhì)符合XX藥典要求 （具體參數(shù)） 產(chǎn)水能力XXXX kg/h 易于清潔、操作、維護(hù),50,2009-2,常用制純化水的幾種方案,預(yù)處理+RO+RO（國內(nèi)“目前”常用） 預(yù)處理+RO+EDI（常用） 預(yù)處理+陰陽離子交換（10年前常用） 預(yù)處理+蒸餾 預(yù)處理+RO+EDI+RO（同時(shí)要求去內(nèi)毒素的方案之一）,51,2009-2,RO+EDI流程示意圖,52,2009-2,工藝要求,

16、主要配置（比如砂濾、碳濾、軟化器）要求 各主要段的出水水質(zhì)、量進(jìn)行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途時(shí)，應(yīng)該考慮） 取樣點(diǎn)設(shè)置的要求（基于易維護(hù)的考慮，通常各過濾器級間、RO段、產(chǎn)水處均應(yīng)設(shè)置） 在線清洗的要求：可配備在線清洗裝置（易維護(hù)） 消毒的要求：（化學(xué)方法消毒或者采用耐熱水膜巴氏消毒）,53,2009-2,為什么多選軟化而不是加阻垢劑？,阻垢劑的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時(shí)不結(jié)垢而隨濃水排出。 操作容易但有一個(gè)重要的缺點(diǎn)：驗(yàn)證困難 按ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品。 現(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠

17、提供NSF（美國國家衛(wèi)生基金會(huì)National Sanitation Foundation )認(rèn)證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。,54,2009-2,材料要求,產(chǎn)品水材料316L、其他部分材料304 與RO產(chǎn)品水接觸表面Ra0.8 內(nèi)表面電解拋光或鈍化,55,2009-2,主要元件要求,例：對品牌、型號 RO EDI UV（定時(shí)、照度、 ？耐溫） 泵 閥門,56,2009-2,儀表要求,？SDI ？硬度 ？余氯檢測 ？pH 何處安裝電導(dǎo)率儀（進(jìn)水、出水） 安裝在線TOC分析儀 何處流量計(jì) 何處壓力 溫度表（膜進(jìn)水、巴氏消毒最低溫處） 紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度,57,20

18、09-2,控制要求,與儲(chǔ)存分配系統(tǒng)的自動(dòng)聯(lián)機(jī)運(yùn)行 自動(dòng)控制產(chǎn)水、低水量循環(huán)運(yùn)行、停止運(yùn)行。 自動(dòng)/手動(dòng)控制砂濾、碳濾的清洗。 掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？ 有電子記錄和電子簽名的要求嗎？ 密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)行 兼容性要求 可擴(kuò)展性要求 諸如此類,58,2009-2,URS的編寫,種瓜得瓜，種豆得豆,59,2009-2,URS（用戶要求規(guī)范）,型式不重要，內(nèi)容非常重要 應(yīng)對每條要求編號 目的：后續(xù)DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟蹤 通常是表格形式,60,2009-2,例：,機(jī)械設(shè)備部分,61,2009-2,主要內(nèi)容,生產(chǎn)能力 水質(zhì)指標(biāo) 設(shè)備/系統(tǒng)總體要求 材料要求 機(jī)械設(shè)備部分 管道部分 儀器儀表部分 控制部分 以后幾頁,前面介紹的內(nèi)容,62,2009-2,維護(hù)要求,易操作、易維護(hù) 如：提供一套維修工具 如：提供兩年的易損件備品,63,2009-2,測試要求,編寫設(shè)備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認(rèn)后實(shí)施。,64,2009-2,驗(yàn)證要求,起草DQ方案。 設(shè)計(jì)方案經(jīng)DQ后實(shí)施。 負(fù)責(zé)IQ、OQ的驗(yàn)證方案起草（經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施）。 起草PQ的驗(yàn)證方案。,65,2009-2,培訓(xùn)要求,負(fù)責(zé)對技術(shù)管理人員、操作人員、維修人員進(jìn)行結(jié)構(gòu)原理、性能、操