抗心律失常藥

1、第二十三章 抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,2,Cardiac electrical activity and ECG,3,Cardiac electrical activity,4,5,Atrial flutter,6,Atrial fibrillation,7,Ventricular fibrillation,8,心律失常分類,緩慢型心律失常 (bradyarrhythmia) 竇性心動過緩 （病竇綜合征） 傳導(dǎo)阻滯,快速型心律失常 （tachyarrhythmia） 房性期前收縮 心房纖顫 心房撲動 室性期前收縮 陣發(fā)性室上性心動過速 室性心動過速 心室顫動,9,正

2、常心肌電生理,心肌細(xì)胞分類： 工作細(xì)胞：心房肌和心室肌 興奮性、傳導(dǎo)性，收縮性，無自律性 自律細(xì)胞：起搏細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞 興奮性、傳導(dǎo)性、自律性，無收縮性,10,正常心肌電生理,興奮性（excitability)： 心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生動作電位的能力。 閾電位下移或靜息電位上移均增加興奮性。 自律性（automaticity)： 在無外來刺激的條件下, 心肌細(xì)胞自動產(chǎn)生節(jié)律性興奮的特性。 動作電位4相自動除極速率決定自律性。,11,興奮性與自律性,12,正常心肌電生理,傳導(dǎo)性（conductivity)： 動作電位0相除極速率決定傳導(dǎo)性。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素。 有效不應(yīng)期（effe

3、ctive refractory period, ERP)和動作電位時程（action potential duration，APD）,13,膜電位越負(fù)，0相最大上升速率越快， 動作電位振幅越大，傳導(dǎo)速度越快,膜反應(yīng)性與傳導(dǎo)速度（傳導(dǎo)性）,14,不應(yīng)期與動作電位時間 局部去極化（局部性興奮） 全面去極化（擴(kuò)布性興奮）,動作電位時間,絕對不應(yīng)期,有效不應(yīng)期,+40 +20 0 -20 -40 -60 -80 -100,0,15,Heterogeneous APs in heart,16,Ion channels and AP,0,1,2,3,4,17,心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制,沖動形成障礙：

4、自律性異常是引起異位 心律失常的主要機(jī)制 之一 后除極和觸發(fā)活動是引 起心律失常的一個重要 因素,單純性傳導(dǎo)障礙，包括 傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯及 單向傳導(dǎo)阻滯 折返激動 （reentrant excitation),沖動傳導(dǎo)障礙：,18,自律細(xì)胞頻率變化的機(jī)制,膜電位 (mV),19,mV,t(s),正常動作電位,20,mV,t(s),早后除極（early afterdepolarization, EAD)與觸發(fā)活動,21,mV,t(s),遲后除極 （delayed afterdepolarization, DAD）,觸發(fā)活動,22,A. 正常沖動傳導(dǎo),A,B,C,23,B.折返激動的形成機(jī)制,A

5、,B,C,24,抗心律失常藥的基本電生理作用,降低自律性 減少后除極和觸發(fā)活動 改變傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動 加快傳導(dǎo)取消單向傳導(dǎo)阻滯 減慢傳導(dǎo)變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯,25,抗心律失常藥的基本電生理作用,改變不應(yīng)期，終止或防止折返的發(fā)生 絕對延長ERP：延長 APD、 ERP，以延長ERP更顯著 相對延長ERP：縮短APD、ERP，以縮短APD更顯著 使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化,26,抗心律失常藥分類,27,I類 鈉通道阻滯藥,IA類：適度阻滯鈉通道，對Vmax中等抑制，約30%,， 減慢傳導(dǎo)，延長復(fù)極 IB類：輕度阻滯鈉通道，對Vmax輕度抑制，約10%， 略減慢傳導(dǎo)或不變，

6、加速復(fù)極 IC類：重度阻滯鈉通道，對Vmax重度抑制，約50%， 明顯減慢傳導(dǎo)，對復(fù)極影響小,28,奎尼丁(quinidine),金雞納樹皮所含的生物堿，奎寧的右旋體 直接作用 間接作用 1 降低自律性 1 抗M-膽堿作用 2 減慢傳導(dǎo) 2 抗-受體的作用 3 延長ERP 4 防止后除極和觸發(fā)活動,29,奎尼丁(quinidine),臨床應(yīng)用廣譜 治療各種快速性心律失常，常用于房顫和房撲 轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動過速重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律的藥物之一,30,奎尼丁(quinidine),胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振 金雞納反應(yīng)（chichonic reaction) 耳鳴、聽力喪失、視

7、覺障礙、暈厥、譫妄等 心臟毒性反應(yīng) 傳導(dǎo)阻滯、心室復(fù)極明顯延遲，奎尼丁暈厥（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，Tdp）,31,利多卡因（lidocaine）,1. 降低自律性, 提高心室致顫閾。 2. 減慢傳導(dǎo)。 3. 相對延長有效不應(yīng)期，消除折返激動。 4. 防止后除極和觸發(fā)活動。,32,Plasma concentration,33,臨床應(yīng)用,各種室性心律失常 # 洋地黃中毒引起的心律失常 # 急性心肌梗死、外科手術(shù)、麻醉等引起的 室性早搏、 室性心動過速及室顫,34,苯妥英鈉（Phenytoin Sodium）,1 降低浦肯野纖維自律性； 2 抑制洋地黃中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動，與洋地黃競爭N

8、a+，K+-ATP酶，用于強(qiáng)心苷中毒所致快速性心律失常； 3 心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常。,35,IC 類藥（重度阻滯鈉通道) 普羅帕酮、氟卡尼,共同的藥理作用： 1. 明顯阻滯鈉通道 2. 對傳導(dǎo)的抑制作用較強(qiáng) 3. 抑制 4 相鈉內(nèi)流 4. 對復(fù)極過程影響小,36,用途： 室上性及室性早搏、心動過速及房顫 不良反應(yīng)：致心律失常，如傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，加重心衰等。,37,阻斷受體對心臟的作用。 阻兒茶酚胺對 If、IKS、INa、ICa的激活作用 高濃度時的膜穩(wěn)定作用。,類藥： -腎上腺素受體阻斷藥,38,普萘洛爾（Propranolol）,作用： 1 抑制竇

9、房結(jié)自律性，運(yùn)動及情緒激動時尤為明顯 2 降低兒茶酚胺所致的晚后除極及觸發(fā)活動 3 高濃度時有膜穩(wěn)定作用，明顯減慢房室結(jié)傳導(dǎo) 4 延長 ERP,39,用途 室上性心律失常: 竇性心動過速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速。對房顫、房撲者僅減慢其心室率而不能轉(zhuǎn)復(fù)。 室性心律失常: 由運(yùn)動和情緒激動所誘發(fā)的室性心律失常。,普萘洛爾,40,類藥：選擇性延長復(fù)極的藥物,胺碘酮 （Amiodarone） 廣譜 1. 阻滯鉀通道，延長APD及ERP。 2. 阻滯鈉通道、鈣通道。 3. 非競爭性地阻斷-、-受體。 4. 阻滯T3、T4與其受體結(jié)合。,41,降低自律性。 減慢傳導(dǎo)速度。 顯著延長APD及ERP

10、。 擴(kuò)張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護(hù)缺血心肌。,胺碘酮 （Amiodarone）,42,廣譜抗心律失常藥： 各種室上性及室性心律失常 將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律,胺碘酮 （Amiodarone）,43,不良反應(yīng)與劑量大小及用藥時間長短有關(guān) 心臟方面：竇性心動過緩、房室阻滯、Q-T間期延長，低血壓、心功能不全。 消化道反應(yīng) 眼角膜微粒沉淀，震顫、面部色素沉著 肺間質(zhì)纖維化定期檢查胸部X片。 甲狀腺功能亢進(jìn)或減退,胺碘酮 （Amiodarone）,44,抗心律失常藥的致心律失常作用,致心律失常包括： 原有心律失常的加重、惡化 引起新的心律失常。 IC類易誘發(fā)致死性心律失常、心衰和使病情惡化。 IA類奎尼丁引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速，室顫。 III類d-索他洛爾等，過度延長APD的作用誘發(fā)心肌早后除極、觸發(fā)活動、Tdp。,45,46,LQT2的分子機(jī)制,47,LQTs 的治療,加快心肌復(fù)極化： 心臟快速起搏； 異丙腎上腺素或氯化鉀； 鎂制劑； 鉀通道開放劑，如尼可地爾和吡那地爾增大心肌復(fù)極化電流，消除早后除極。,小結(jié),廣譜（房性，室性心律失常） IA 類： 奎尼丁（房性）；普魯