藥物遺傳學課件

1、藥物遺傳學,藥物遺傳學 藥物遺傳學是藥理學和遺傳學相結合的邊緣學科，屬于生化遺傳學的分支學科，它主要研究遺傳因素對藥物代謝和藥物反應的控制作用，尤其是異常藥物反應的分子基礎。,藥物在體內的代謝過程,吸收：從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。 分布：藥物經血液循環(huán)到達靶器官產生治療作用的過程。 生物轉化：藥物在肝臟通過酶催化的一系列氧化還原反應進行生物轉化。 排泄：藥物的代謝物經腎（尿）或膽汁（糞）或呼吸排泄。,藥物 膜蛋白轉運 吸收 與血清蛋白結合運輸 與靶細胞（受體）相互結合 一系列酶促反應 生物轉化（降解、解毒-） 排泄,第一節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異,一、琥珀酰膽堿敏感體質 琥珀酰膽堿是一種肌

2、肉松弛劑，廣泛用于外科麻醉，不僅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹。,琥珀酰膽堿敏感個體的發(fā)生機理： 基因突變血中偽膽堿酯酶活性琥珀酰膽堿降解速度作用時間引起個體持續(xù)的呼吸肌麻痹。,二、異煙肼的慢滅活,對于異煙肼的滅活有兩種類型： 快滅活者 ：N-乙酰基轉移酶活性高，異煙肼失活后，排出快，其半衰期4580 min。 慢滅活者 ： N-乙?；D移酶活性低，異煙肼排出慢，其半衰期2 4.5 hrs。,發(fā)病機理： N-乙酰基轉移酶基因簇定位于8pter-q11 NAT2基因編碼N-乙?；D移酶，負責異煙肼等藥物的滅活。 NAT2基因具多態(tài)性，其突變型基因（M1，M2和M3）產物不穩(wěn)定，活性降

3、低，成為慢滅活型。,臨床表現： 慢滅活者：易發(fā)生多發(fā)性神經炎（即周圍神經炎）癥狀，如麻木針刺感，燒灼感，手足疼痛，步態(tài)不穩(wěn)。 快滅活者：出現肝臟中毒癥狀，如：食欲差，惡心嘔吐，異常乏力，皮膚或鞏膜黃染，尿色深等等。,由N-乙?；D移酶進行乙酰化滅活的藥物 除異煙肼外，還有肼苯達嗪、普魯卡因胺、苯乙肼、氨苯砜等等。,三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD )缺乏癥 G6PD缺乏平時一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆或者服用伯氨喹啉類藥物后出現血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應。,發(fā)病機制,G6PD ,NADPH 生成不足,GSH,如果服用氧化性藥物，會導致,珠蛋白鏈的 -SH 基被氧化,導致 Hb 變性

4、形成珠蛋白小體（,Heinz小體附著于紅細胞膜上,加之紅細胞膜蛋白的-SH 基被氧化,紅細胞破壞出現溶血反應,Heinz小體）,分型： 酶活性嚴重缺乏（150%）。此類突變型一般不溶血。,第二節(jié) 生態(tài)遺傳學,生態(tài)遺傳學是研究生物群體對生存環(huán)境的適應，以及對環(huán)境改變所做出反應的遺傳機制。研究群體中不同基因型對各種環(huán)境因子的特殊反應方式和適應特點的一門學科，它是由藥物遺傳學發(fā)展而來。,人類對環(huán)境物質易感性的遺傳變異 環(huán)境物質 遺傳易感性 疾病 紫外線 白皙的皮膚 皮膚癌 藥物 食物 脂肪 高膽固醇血癥 動脈粥樣硬化 蠶豆 G6PD缺乏 蠶豆病 麩質 麩質敏感性 腹瀉病 鹽 鈉-鉀泵缺陷 高血壓,牛

5、奶 乳糖酶缺乏 乳糖不耐受性 酒精 非典型乙醇脫氫酶(ADH) 酒精中毒 味精 谷氨酸鈉敏感性 中國餐館綜合征 草酸鹽 高草酸尿癥 腎結石 吸入物 灰塵 1-抗胰蛋白酶缺乏 肺氣腫 香煙 AHH誘導性 肺癌 變態(tài)反應原 特異性反應 哮喘 感染 免疫缺陷 脊椎炎,續(xù)上表,一、乳糖不耐受性 嬰兒小腸中乳糖酶活性高,有利于水解乳汁中的乳糖。多數人在斷奶后,該酶活性大大降低,飲用牛奶后由于乳糖不能被水解而在結腸內被分解為乳酸和CO2等,造成腹脹、腹痛、腹瀉等癥狀。,CH3CH2OH 乙醇,癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快-,二、酒精中毒 人們對酒精的耐受性有種族和個體差異。,機理： （1）乙醇

6、脫氫酶（ADH）是二聚體，由3種亞單位、和組成。、三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由ADH1、ADH2和ADH3基因編碼。 編碼ADH三種同工酶的基因簇位于4q22,在不同組織和不同發(fā)育時期差異表達。ADH1編碼鏈,主要在胎兒早期肝內有活性;ADH3編碼鏈,在胎兒和新生兒腸和腎有活性;ADH2編碼鏈 ,在胎兒及成人肺和肝內有活性。,ADH2具有多態(tài)性 大多數白種人ADH由11組成， 90%的黃種人ADH由22組成。 22酶活性約為11酶活性的100倍。 因而，大多數白種人飲酒后產生乙醛較慢，黃種人則蓄積乙醛速度較快，易出現酒精中毒癥狀。,（2）乙醛脫氫酶（ALDH） 有2種同酶： ALDH1 AL