2017年最新醫(yī)學遺傳學分子病

1、醫(yī)學遺傳學 （Medical Genetics）,分 子 病(2017年),本章主要內容 生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念 血紅蛋白病的發(fā)病機制,生化遺傳病: 基因突變或基因缺陷導致其編碼的蛋白質或酶的結構或合成數(shù)量異常，引起機體功能障礙而導致的疾病。,1、分子病 2、酶蛋白病（遺傳性性酶病、先天性代謝缺陷病等）,分子病(molecular disease) : 由于基因突變導致蛋白質分子(除酶蛋白)結構或數(shù)量的異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病。,1.血紅蛋白病 (運輸性蛋白病） 2.血漿蛋白?。ㄈ缒翱鼓蜃尤狈ΠY的血友病） 3.受體蛋白?。ㄈ缂易逍愿吣懝檀佳Y） 4.膜轉運蛋

2、白?。ㄈ绺味範詈俗冃?、胱氨酸尿癥） 5.膠原蛋白?。ㄈ珙愶L濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等） 6.免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷?。?7.蛋白質構像病,酶蛋白?。?由于基因突變導致酶蛋白質分子結構和數(shù)量異常， 從而引起代謝障礙的一類疾病。,1、氨基酸代謝（缺陷）病 2、糖代謝（缺陷）病 3、脂代謝（缺陷）病 4、核酸代謝（缺陷）病 5、內分泌代謝（缺陷）病 6、溶酶體沉積病 7、藥物代謝（缺陷）病 8、維生素代謝（缺陷）病,一、血紅蛋白病的概念,血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復合蛋白質.,血紅蛋白?。╤emoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷導致珠蛋白分子結構異

3、?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。,二、人類Hb的分子結構、基因表達和發(fā)育演化,（一）Hb的分子結構,Hb是四聚體四個亞單位（亞基） （1個亞單位=1條珠蛋白鏈+1個血紅素輔基）,構成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種：、 、；和稱為類鏈，由141個氨基酸組成；、和 稱為類鏈或非鏈，由146個氨基酸組成。,兩對四條 珠蛋白鏈 血紅素,一對類鏈（141個aa） 一對類鏈（146個aa）,鏈 鏈,鏈 鏈,上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。 正常Hb由一對相同類鏈和一對相同非鏈組成。,（二）Hb的基因表達,珠蛋白基因組成 珠蛋白基因簇和珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇16P1

4、3 珠蛋白基因簇11P15,1個 2個 (2n含4個),1個 1個 2個(G和 A) 1個(2n含2個),珠蛋白基因簇,定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800） 總長度為30kb 按53方向排列順序為：5-2-1-3 一條16號染色體有2個基因(用A表示)，正常2n細胞有4個基因,珠蛋白基因簇,定位于11p15.5（OMIM#141900） 總長度為60kb 按53方向排列順序為：5-G-A-3 一條11號染色體有1個基因(用A表示)，正常2n細胞有2個基因,每個珠蛋白基因=3個外顯子+2個內含子,基因,基因,珠蛋白基因的表達：按照特定的質量、數(shù)量和時空 有規(guī)律地依次進行表達。

5、 （發(fā)育過程中類珠蛋白基因和類珠蛋白基因的表達順序與 其排列先后順序相一致 ，即發(fā)育早期是5端基因和、 基因表達；成人期主要為3端的2、1基因和基因表達）,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,（三）Hb的發(fā)育演化,三、珠蛋白基因的突變類型,（一）單個堿基置換（點突變）,1、錯義突變： 單個核苷酸（堿基）的改變導致肽鏈中某個氨基酸 被另一個氨基酸取代。 、 基因中存在大量的錯義突變，其中大多不 產生表型異常。 鐮型細胞貧血(HbS病): 基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)GTG(纈氨酸) 是最常見和最嚴重的錯義突變。,2、無義突變： 某個核苷酸（堿基）被替換后導致編碼氨

6、基酸的 密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止， 形成無功能或功能異常的肽鏈。 HbMckees Rocks（HbMR）： 基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)UAA(終止密碼子),3、終止密碼子突變： 終止密碼子的某個堿基被替換后導致其成為一個 編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長，直到下 一個終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。 HbConstant Spring（HbCS）： 基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)CAA(谷氨酰胺),（二）移碼突變,基因中缺失或者插入一個或多個堿基，致使后面的 堿基移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結構異常 或合成速率改變。 Hb Wayne： 基因的138位

7、的TCC缺失一個C,（三）密碼子缺失或插入,基因中缺失或者插入一個或多個密碼子，導致所 編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺少或增加一個或幾個 氨基酸。 Hb Catonsville： 基因的37與38位密碼子之間插入一個谷氨酸密碼子,（四）基因缺失,珠蛋白基因的缺失導致不同的珠蛋白合成障礙， 形成不同類型的地中海貧血。,（五）融合基因（fusion gene）,兩個非同源基因部分片斷拼接而成的基因。 RD時，同源染色體的錯誤聯(lián)會導致不等交換形成。 地中海貧血： Hb Lepore：22 (正常鏈融合鏈) Hb antiLepore：22 (正常鏈融合鏈),四、血紅蛋白病的分類及形成機制,異常血紅蛋白病

8、地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）,（一）異常血紅蛋白病,1、定義： 是指由于珠蛋白基因突變（主要是基因結構改變） 導致珠蛋白多肽鏈分子結構異常形成異常血紅 蛋白所致的遺傳性血液病,2、常見的異常血紅蛋白病,HbS?。ㄧ牋罴毎氀?HbM?。ǜ哞F血紅蛋白癥） 不穩(wěn)定血紅蛋白病 HbC病,遺傳方式：AR遺傳。 珠蛋白基因缺陷（突變）：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)?GTG（AT），使其編碼的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的 谷氨酸變成了纈氨酸。 異常Hb：HbS(6谷纈) 。 主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，使紅細胞鐮變；鐮變紅細胞 引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞 死，

9、產生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時鐮狀細胞的變形 能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易 破裂，導致溶血性貧血。,3、鐮狀細胞貧血(sickle cell anemia，HbS病),Sickle cell disease (HbS),Herrick,Beta chain 6GluVal,HbA,HbS,（二）地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）,1、定義 地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷 (包括缺失或突變)導致某種珠蛋白鏈合成速率降低 (合成數(shù)量減少），造成鏈(珠蛋白)與非鏈(珠 蛋白)的數(shù)量不平衡，從而引起的溶血性貧血。,2、地中海貧血的類型,地中海

10、貧血 地中海貧血,3、 地中海貧血(地貧), 地中海貧血的定義 由于16P13上的珠蛋白基因缺陷（突變或缺失） 導致珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。, 基因的單倍型類型 A ：1條16P13上兩個均正常正常單倍型 地貧1(0 )：1條16P13上兩個基因喪失功能異常單倍型 地貧2(+ )：1條16P13上一個基因喪失功能異常單倍型,上述兩種異常單倍型即地貧1和地貧2與正常單倍型A組合成不同的基因型，并形成不同的表現(xiàn)型(臨床類型), 地中海貧血的常見臨床類型及其基因型, 地中海貧血的假設婚配型分析 HbH病之間的婚配。 HbH病與標準型之間的婚配。 標準型之間的婚配。 標準型與靜止型之間的婚配。 靜止型之間的婚配。 HbH病、標準型、靜止型分別與正常人之間的婚配。,A / 地貧2,A,地貧2,A,地貧2,A/A 正常,A / 地貧2,A/地貧2 靜止型,A/地貧2 靜止型,地貧2/地貧2 標準型,親代,子代,配子,本章重點 Hb的分子結構、基因表達和發(fā)育演化特點 異常血紅蛋白病和地中海貧血的發(fā)病機制,名詞概念(包括英文單詞） 分子病 (molecular dise