糖尿病腎病防治專家共識(2014年版).ppt

1、糖尿病腎病防治專家共識(2014年版),中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組,糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎病(endstage renal disease，ESRD)的首要原因。國外研究資料顯示，20年以上病程的糖尿病腎病患者發(fā)展為ESRD的發(fā)生率為40.81 000人年，需要進行透析或移植等腎臟替代治療。我國糖尿病腎病的患病率亦呈快速增長趨勢，2009至2012年我國2型糖尿病患者的糖尿病腎病患病率在社區(qū)患者中為30-50，在住院患者中為40左右。糖尿病腎病起病隱匿，一旦進入大量蛋白尿期后，進展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍，因此早期診斷、預防

2、與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。,中國2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達64%,研究對象：上海市區(qū)年齡30歲的2型糖尿病患者，n=1009,CKD 64%,一、糖尿病腎病的定義與診斷,糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎臟損傷，以往用DN(diabetic nephropathy)表示，2007年美國腎臟病基金會(NKF)制定了腎臟病生存質(zhì)量指導指南，簡稱NKFKDOQI該指南建議用DKD(diabetic kidney disease)取代DN。2014年美國糖尿病協(xié)會(ADA)與NKF達成共識，認為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過

3、率(GFR)低于60 (ml/min/1.73）或尿白蛋白肌酐比值(ACR)高于30 mgg持續(xù)超過3個月。糖尿病性腎小球腎病(diabetic glomerulopathy)專指經(jīng)腎臟活檢證實的由糖尿病引起的腎小球病變。糖尿病腎病的診斷分為病理診斷和臨床診斷,腎臟病理被認為是診斷金標準。,一、糖尿病腎病的定義與診斷,(一)糖尿病腎病臨床診斷依據(jù) 1尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期的臨床表現(xiàn)，也是診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)，其評價指標為尿白蛋白排泄率(UAEAER)或ACR。個體間UAE的差異系數(shù)接近40，1，與之相比ACR更加穩(wěn)定且檢測方法方便，只需要檢測單次隨機晨尿即可，故推薦使用AC

4、R。（目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病腎病早期檢測指標。） 2糖尿病視網(wǎng)膜病變：糖尿病視網(wǎng)膜病變常早于糖尿病腎病發(fā)生，大部分糖尿病腎病患者患有糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變被NKFKDOQI指南作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一，糖尿病視網(wǎng)膜病變是2型糖尿病腎病診斷和篩查的一個非常有用指標。,尿白蛋白尿排泄異常的定義, 單次樣本 24小時樣本 某時段樣本 尿白蛋白尿排泄 ACR（mg/g） 24小時UAE（mg/24h） UAE(ug/min) 正常白蛋白尿 300 300 200 注：ACR：尿白蛋白尿肌酐比值；UAE：尿白蛋白排泄率,(二)糖尿病腎病的篩查和腎功能評價

5、 腎功能改變是糖尿病腎病的重要表現(xiàn)，反映腎功能的主要指標是GFR，根據(jù)GFR和其他腎臟損傷證據(jù)可進行慢性腎病(CKD)的分期。橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，部分糖尿病患者無尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在GFR下降，提示尿白蛋白陰性者也可能存在腎病，GFR可作為糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一，本共識推薦使用2006年我國預估腎小球濾過率(eGFR)協(xié)作組制定的適用于中國人的改良MDRD公式:eGFR(ml/min/1.73)=175血清肌酐(SCr)年齡(如果是女性0.79)。一旦確診糖尿病，應(yīng)每年都進行篩檢，所有2型糖尿病患者應(yīng)從確診時和1型糖尿病患者病程超過5年時每年檢查1次以評估ACR及UAE。所有成人糖尿

6、病患者，不管ACR及UAE如何，每年應(yīng)至少檢查1次血清肌酐，并用血清肌酐估計GFR，如果有CKD，需進行分期。,一、糖尿病腎病的定義與診斷,慢性腎病的腎功能分期,分 期 特 點 描 述 GFR(ml/min/1.73） 1期 GFR正常或增加伴腎臟損害 90 2期 GFR輕度降低伴腎臟損害 6089 3a GFR輕中度降低 4559 3期 3b GFR中重度降低 3044 4期 GFR 重度降低 1529 5期 ESRD（腎衰竭） 15或透析,注：GFR：腎小球濾過率；腎臟損傷指病理、血、尿或影像學檢查的異常,CKD分期,慢性腎臟病/終末期腎病中葡萄糖/胰島素的動態(tài)平衡,(三)糖尿病腎病臨床診

7、斷標準,糖尿病腎病的國外診斷標準有美國腎臟基金會(NKF) 腎臟病預后質(zhì)量倡議(KDOQI)指南標準(2007年)和英國 國民醫(yī)療服務(wù)(NHS)標準(2010年)。我國目前仍無統(tǒng)一 的糖尿病腎病診斷標準，本共識推薦采用下表診斷標準，符 合任何一項者可考慮為糖尿病腎臟病變(適用于1型及2型 糖尿病)：診斷時，出現(xiàn)以下情況之一的應(yīng)考慮其CKD是由其他原因引起的：(1)無糖尿病視網(wǎng)膜病變；(2)GFR較低或迅速下降；(3)蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；(4)頑固性高血壓；(5)尿沉渣活動表現(xiàn)；(6)其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；(7)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類

8、藥物開始治療后23個月內(nèi)腎小球濾過率下降超過30。病理活檢被認為是糖尿病腎病診斷的金標準，不能依據(jù)臨床病史排除其他腎臟疾病時，需考慮進行腎穿刺以確診。2010年，腎臟病理學會研究委員會首次提出了糖尿病腎病病理分級標準，在1型和2型糖尿病患者中均適用。,糖尿病腎臟病變診斷標準,(四)糖尿病腎病的臨床分期和病理分級,1987年Mogensen建議，根據(jù)糖尿病腎病的病理生理特點和演變過程，將1型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5期： I期：急性腎小球高濾過期，腎小球人球小動脈擴張，腎小球內(nèi)壓增加，GFR升高，伴或不伴腎體積增大； 期：正常白蛋白尿期，UAE正常(20gmin或30mg24 h)(如休息時)

9、，或呈間歇性微量白蛋白尿(如運動后、應(yīng)激狀態(tài))，病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚； III期：早期糖尿病腎病期(UAE 20200 gmin或30300 mg24 h)，以持續(xù)性微量白蛋白尿為標志，病理檢查腎小球基底膜(GBM)增厚及系膜進一步增寬； IV期：臨床(顯性)糖尿病腎病期，進展性顯性白蛋白尿，部分可進展為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，如腎小球硬化，灶性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化； V期：腎衰竭期。 2型糖尿病患者的糖尿病腎病可參考以上標準分期。,糖尿病腎病診斷的金標準,病理活檢被認為是糖尿病腎病診斷的金標準，不能依據(jù)臨床病史排除其他腎臟疾病時，需考慮進行腎穿刺以確診。2010年

10、，腎臟病理學會研究委員會首次提出了糖尿病腎病病理分級標準，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據(jù)腎臟組織光鏡、電鏡及免疫熒光染色的改變對腎小球損害和腎小管腎血管損傷分別進行分級、分度。腎小球損傷分為4級：I級：GBM增厚；1I a級：輕度系膜增生；II b級：重度系膜增生；級：一個以上結(jié)節(jié)性硬化(K-w結(jié)節(jié))；IV級：晚期糖尿病腎小球硬化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評分，腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評分。,糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系,二、糖尿病腎病的防治,糖尿病腎病的防治分為三個階段 第一階段: 糖尿病腎病的預防，對重點人群進行糖尿病篩查，發(fā)現(xiàn)糖耐量受損或

11、空腹血糖受損的患者，采取改變生活方式、控制血糖等措施，預防糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生。 第二階段: 糖尿病腎病早期治療，出現(xiàn)微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發(fā)生。 第三階段: 預防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進展，治療并發(fā)癥，出現(xiàn)腎功能不全者考慮腎臟替代治療。 糖尿病腎病的治療以控制血糖、控制血壓、減少尿蛋白為主，還包括生活方式干預、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療腎功能不全的并發(fā)癥、透析治療等。,糖尿病腎保護及治療四原則,腎臟疾病進展的促進因素,二、糖尿病腎病的防治,(一)生活方式指導：改變生活方式包括飲食治療、運動、戒酒、戒煙、控制體重，有利于減緩糖尿病腎病進展，保護腎

12、功能。 1醫(yī)學營養(yǎng)治療：醫(yī)學營養(yǎng)治療應(yīng)強調(diào)飲食結(jié)構(gòu)合理，包括對碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、鈉、鉀、磷等營養(yǎng)素的管理。 2運動：體力活動可誘導糖尿病腎病早期的尿蛋白暫時升高，長期規(guī)律的運動可通過提高胰島素敏感性、改善糖耐量，減輕體重，改善脂質(zhì)代謝，改善內(nèi)皮功能，控制血糖、血壓，減緩糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。 3戒煙：吸煙是糖尿病腎病患者蛋白尿及腎功能進展的危險因素，戒煙或減少吸煙是糖尿病患者預防或控制糖尿病腎病進展的重要措施。,二、糖尿病腎病的防治,(二)控制血糖： 1血糖控制目標：糖尿病腎病患者的血糖控制應(yīng)遵循個體化原則。血糖控制目標：糖化血紅蛋白(HbAlc)不超過7。對中老年患者，HbA

13、lc控制目標適當放寬至不超過79。但是由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，HbAlc可能被低估，所以在CKD患者中，尤其是CKD4-5期患者特別要注意，如果能夠用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更為可靠。 2抗高血糖藥物的選擇：包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物及胰島素。,二、糖尿病腎病的防治,磺脲類,列奈類,各種口服降糖藥腎臟安全性的比較,按CKD分期各種藥物應(yīng)用,糖尿病腎病常見口服藥物用藥原則,雙胍類二甲雙胍（格華止） 腎臟受損時二甲雙胍蓄積，增加發(fā)生乳酸性酸中毒的幾率 IDF(2005)建議：

14、有腎臟損害證據(jù)或潛在風險的患者不從雙胍起始治療 噻唑脘二酮類羅格列酮（文迪雅） 噻唑脘二酮主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。 2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治療中不再推薦使用羅格列酮，將吡格列酮降為三線用藥。 腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險，需慎用 葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜唐平） 該藥原型只吸收2，但其代謝產(chǎn)物35可吸收入血，且經(jīng)腎代謝，腎功能嚴重受損時，該藥達峰濃度及藥物曲線下面積分別增高5倍、6倍 嚴重腎功能損害者禁用,口服降糖藥腎臟方面禁忌證,糖尿病腎病的防治,降血糖藥物的配伍應(yīng)用,胰島素 刺激胰島細胞藥物 磺脲類藥（糖適平或格列美脲等） 格列

15、奈類藥（瑞格列奈或那格列奈） 胰島素增敏劑 雙胍類藥（二甲雙胍制劑） 噻唑烷二酮類藥（文迪雅、瑞彤等） 葡萄糖苷酶抑制劑（拜唐蘋等）,糖尿病腎病的防治,口服降糖藥用量調(diào)整 腎衰竭時某些口服降糖藥體內(nèi)代謝發(fā)生變化，也必須調(diào)節(jié)劑量或停用,磺脲類藥 僅可用格列喹酮 格列奈類藥 中度腎功能不全可用 雙胍類藥 慎用 噻唑烷二酮類藥 中度腎功能不全可用 -葡萄糖苷酶抑制劑 可用,糖尿病腎病的防治,腎衰竭時的糖尿病治療 胰島素用量需調(diào)整 體內(nèi)胰島素降解減少聚積身高，易致低血糖，最好用超短效胰島素，如存在胰島素抵抗增加用量。,糖尿病患者血糖控制不好會導致微血管及大血管疾病及不良預后，無論在1和2型糖尿病嚴格控

16、制血糖，可推遲糖尿病腎病和減緩糖尿病腎病的發(fā)展速度。 在明顯的糖尿病腎病患者尤其是GFR已經(jīng)下降者，嚴格控制血糖能否減緩CKD的進展仍未明確。 CKD3-5期的CKD患者，嚴格控制血糖可導致嚴重的低血糖，3-5期CKD患者個體化的控制血糖是明智的。,嚴格控制血糖與腎臟病預后,(三)控制血壓：血壓升高不僅是加速糖尿病腎病進展的重要因素，也是決定患者心血管病預后的主要風險因素。 1血壓控制目標：糖尿病患者的血壓控制目標為14090 mmHg，對年輕患者或合并腎病者的血壓控制目標為13080 mmHg。 2降壓藥物的選擇：ACEI或ARB在糖尿病腎病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展的作用，是

17、目前治療糖尿病腎病的藥物中臨床證據(jù)最多的，被推薦作為治療糖尿病腎病的一線藥物。糖尿病腎病或糖尿病合并高血壓的患者首選使用其中一種，不能耐受時以另一種替代，使用期間應(yīng)監(jiān)測血清肌酐及血鉀水平。ACEI或ARB降壓效果不理想時，可聯(lián)合使用鈣通道阻滯劑(CCB)、噻嗪類或袢利尿劑、B受體阻滯劑等降壓藥物。,二、糖尿病腎病的防治,降壓治療對血壓和腎功能的影響,(Parving et al, Lancet 1983),腎小球濾過率 ml/min/1.73m2,-24 -18 -12 -6 0 6 12 182430,1250 750 250,平均動脈壓 mm Hg,100 95 85 75 65,125

18、115 105 95,蛋白尿 mg/min,月,治療開始,糖尿病/腎病降血壓治療方案,ACEI/ARB+噻嗪利尿劑,ACEI/ ARB +袢利尿劑,血壓仍不能達到目標（130/80 mmHg）,加長效CCB （增加至中等劑量）,血壓超過降壓目標15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,血壓超過降壓目標15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,糖尿病/腎病降血壓治療方案,血壓仍未達到目標值（130/80mmHg）,基礎(chǔ)心率84,基礎(chǔ)心率84,加小劑量的-阻滯劑 或，-阻滯劑,加其他亞組的CCB （若已用維拉帕米或地爾硫卓 則可用氨氯地平類藥物）,血壓仍不能達到目標（130/80mmHg）

19、,高血壓?？漆t(yī)師咨詢,若不達標，則繼續(xù)藥物聯(lián)合治療,糖尿病腎病的防治,選用降壓藥物的注意事項： 選用長效降壓藥（每天1次的最好）。 多種降壓藥配伍應(yīng)用。 ARB和ACEI的療效相當，不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB，如果已在聯(lián)合使用ACEI和ARB，則需要檢測和隨訪血鉀和腎功能。 首選ACEI或ARB，也可加用小量利尿劑，應(yīng)用時并嚴格限鹽，療效不佳時再逐漸加用其它降壓藥物。 長期使用降壓藥時，需注意藥物對糖、脂及嘌呤代謝的影響。,ACEI與ARB對糖尿病腎病作用的共性有如下方面：,一、ACEI主要是抑制血漿及組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素的生成，減少血管收縮和醛固酮的分泌。ARB其一是

20、阻斷血管緊張素(Ang 11)與血管緊張素II 1型受體(ATlR)結(jié)合，從而直接或間接抑制血管收縮，減少血管加壓素和醛固酮釋放，減少腎臟水鈉重吸收；其二是促使Angll與AT2R結(jié)合，使血管舒張，抑制細胞分化生長，抑制鈉水重吸收和交感神經(jīng)活性。ACEI和ARB均能抑制A致病作用。 二、有效降低系統(tǒng)高血壓外，降低腎小球跨膜碳酸類物質(zhì)的合成，而降低其對大分子的通透性而減少蛋白尿。 三、減少血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達，阻斷AngII所致腎小球硬化作用，達到延緩腎損害進展，發(fā)揮腎臟保護作用。,ACEI及ARB的腎臟保護機制,血液動力學效應(yīng) 主要指減低腎小球內(nèi)“三高” 高壓、高灌注及高濾過（非血

21、液動力學效應(yīng)） 主要指改善腎小球濾過膜選擇通透性及減少腎臟細胞外基質(zhì)蓄積 由于上述部分效應(yīng)與降血壓作用無關(guān)，故合并高血壓或無高血壓的糖尿病腎病病人均可應(yīng)用ACEI及ARB類藥物進行保護腎臟,聯(lián)合用藥： 1.糖尿病腎病患者在血壓控制不佳時，可在ACEIARB的基礎(chǔ)上選擇其他降壓藥物聯(lián)合使用; 2.早期一些小型臨床研究結(jié)果表明，ACEI聯(lián)合ARB在糖尿病腎病患者中具有較高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平顯著降低，有效降低了患者舒張壓；但是新的研究表明ACEI與ARB聯(lián)合治療療效并不優(yōu)于單藥治療，聯(lián)合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD發(fā)生及死亡率方面并無明顯差異; 本共

22、識不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB，如果已在聯(lián)合使用ACEI和ARB，則需要檢測和隨訪血鉀和腎功能。,ACEI 延緩腎小球損傷的進展,Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.,腎排泄能力,高血壓,腎小球內(nèi)壓,腎小球損傷,腎單位,出球小動脈 阻力,入球小動脈 阻力,原發(fā)性腎臟疾病,AII,糖尿病,肥胖,+,+,腎小球濾過率,停用ACEI,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,腎小球,腎小球囊,入球小動脈,出球小動脈,腎小球內(nèi)壓,擴張出球

23、小動脈入球小動脈：,ACEI延緩腎衰進展的機理,應(yīng)用ARB/ACEI后出現(xiàn)eGFR下降的處理,K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,ACEI對腎臟疾病進展的保護作用,VEGF減少,減緩腎硬化、 纖維化,減少蛋白尿,控制高血壓 降低腎小球內(nèi)壓 降低腎小球跨膜壓力,選擇性地降低GBM對大分子物質(zhì)的通透性,減少ECM蓄積,嚴格降壓比強化降糖的意義更大,嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響,0 -10 -20 -30 -40 -50,臨 床 事 件 下 降 （%）,*,*,*,*,*與強化血糖控制相比，P0.05,強化血糖控

24、制,嚴格血壓控制,CCB在糖尿病腎病中的應(yīng)用,1.非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫革和維拉帕米能夠減少蛋白尿；二氫吡啶類鈣拮抗劑能維持和增加腎血流量，改善Ccr和GFR；可以抑制內(nèi)皮素對腎臟的影響以及預防腎臟肥大；CCB主要是通過降低系統(tǒng)血壓減輕了體循環(huán)對腎小球內(nèi)壓力的傳導，從而改善腎小球內(nèi)高濾過、高灌注狀態(tài)來延緩腎功能的進展。 2.腎功能受損時，長效鈣通道阻滯劑無需減低劑量，尤其適用于合并冠病、腎動脈狹窄（尤其是雙側(cè)腎動脈狹窄）、重度腎功能不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。 3.CCB是治療CKD合并高血壓最常用的選擇之一，若尿蛋白持續(xù)增多，需加用ACEI或ARB藥物才能達到保護腎功能的作

25、用。,利尿劑：6090糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。 B受體阻滯劑：盡管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面較B受體阻滯劑更有優(yōu)勢，但兩種藥物均可延緩患者腎功能的衰退。 其他腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑：醛固酮受體拮抗劑(MRA)如螺內(nèi)酯（但是需要注意高鉀血癥的發(fā)生）；腎素抑制劑阿利吉侖與ACEI能夠降低尿蛋白，但是近期一項在2型糖尿病患者中進行的阿利吉侖臨床試驗卻因阿利吉侖與ACEIARB的聯(lián)合應(yīng)用所導致的嚴重不良事件所終止，不良反應(yīng)包括腎功能衰竭、高血鉀及低血壓等，因此FDA仍將阿利吉侖禁用于已使用ACEIARB的糖尿病患者。,(四)糾正脂質(zhì)代謝紊亂：高脂血癥不僅直

26、接參與糖尿病胰島素抵抗和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)還可以通過作用于腎小球系膜細胞上的LDL受體，導致系膜細胞和足細胞的損傷，加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質(zhì)纖維化的進展。糖尿病患者出現(xiàn)腎病綜合征和腎功能不全，又會進一步加重高脂血癥。因此積極糾正糖尿病腎病患者體內(nèi)脂代謝紊亂，亦對糖尿病腎病具有重要意義。 1血脂控制目標值：糖尿病腎病患者血脂干預治療切點： 血LDL-C3.38mmolL(130mgd1)，甘油三酯(TG)2.26mmolL(200 mgd1)。治療目標：LDL-C水平降至2.6 mmolL以下(并發(fā)冠心病降至1.86mmolL以下)，TG降至1.5 mmolL以下。 2降脂藥物的選擇：研究表明他汀類藥物可減少糖尿病血管疾病的發(fā)生率和腎功能減退，建議所有糖尿病患者均應(yīng)首選口服他汀類