藥物化學(xué) 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性1.ppt

1、第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性,Chemical Structure and Pharmacologic Activity,概述,藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個非常復(fù)雜的過程,要想跨越這個過程建立藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的直接聯(lián)系是非常困難的. 藥物從給藥到產(chǎn)生藥效可分為三個階段： 藥劑相: 主要涉及到藥物的釋放. 藥物動力相:主要涉及到藥物的吸收、分布、輸運和消除. 藥效相 : 主要涉及到藥物-受體在靶組織的相互作用.,藥物以其化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，由此表現(xiàn)一定的理化性質(zhì)，從而決定藥物的藥動學(xué)行為；藥物轉(zhuǎn)運至作用部位，藥物作為配體以其藥效團與受體大分子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生藥效。因此，藥物化學(xué)的研究范疇與藥動相

2、及藥效相密切相關(guān)。,第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),一、藥物的分配系數(shù),是評價藥物親脂性或親水性大小的標準，即藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度Corg與在水相中物質(zhì)濃度Cw之比。 常用其對數(shù)lgP表示 巴比妥類最適lgP在2左右,Corg表示藥物在生物非水相或正辛醇中的濃度,Cw表示藥物在水相的濃度,p是藥物對生物相和水相親合力的度量.分配系數(shù)大,藥物的脂溶性高,容易進入通過組織和器官的膜進入到作用部位,分配系數(shù)小,水溶性高,容易被輸運.藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu).,由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可看成各取代基按一定的方式的組合,0,表示取代基具有疏水性， 0 ，表示取代基具有親水性,值具有加和性，化合

3、物分子的分配系數(shù)等于各母體的分配系數(shù)與各取代基值之和。,（表2-2）,以布洛芬ibuprofen為例,1苯+6甲基+1羧基+2分支 =2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40） =3.47,二、藥物的解離度,很多藥物是弱有機酸和弱有機堿,這些藥物在體液中可以以非解離形式脂溶性的和解離形式存在水溶性的.由于消化道上皮細胞具有脂質(zhì)膜的功能,只允許脂溶性的有機酸或有機堿通過,所以有機酸和有機堿類藥物的吸收并不取決于它們的總濃度,而與它們的解離度有關(guān).,藥物的解離常數(shù)可以決定藥物在胃和腸道中的吸收。 弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類和水楊酸類）。 弱堿性藥物易在

4、腸道中吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿） 堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。 強堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。,三 藥物的水溶性,1 氫鍵 羥基和亞胺基團；可生成的氫鍵越多，分子的水溶性越大。 2 解離 離子-偶極鍵 3水溶性的預(yù)測 （1）經(jīng)驗法 有機功能基的碳增溶勢 （2）分配系數(shù)分析法 分配系數(shù)也能預(yù)測藥物的水溶性。藥典關(guān)于水溶度的定義，溶解度大于3.3%為溶解，相當(dāng)于lgP指0.5。因此以0.5為基準，小于0.5的為水溶性，大于0.5的為水不溶性的。,關(guān)于溶解度的預(yù)測不應(yīng)僅看作數(shù)學(xué)計算，它有助于從中對分子溶解行為的理解，也有助于理解藥物分

5、子在動力相和藥效相的行為。在動力相，藥物分子的疏水性及電離狀態(tài)影響它通過膜和吸收等方面能力，影響它的血漿蛋白結(jié)合；在藥效相，影響它與受體的相互作用。,第一節(jié) 藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系,一、藥物的轉(zhuǎn)運 除從靜脈注射外,其他的給藥途徑都有吸收多少的問題.此外,藥物隨血液循環(huán)流經(jīng)各組織器官時,會在血液和各組織器官間達到一個動態(tài)分布平衡;藥物隨血液流經(jīng)腎膽時,會有部分藥物隨膽汁和尿排出,當(dāng)然還有一部分藥物也可能經(jīng)腎小管和肝腸循環(huán)重新進入血液循環(huán).經(jīng)過這樣的轉(zhuǎn)運過程,最終只有一部分藥物到達作用部位,與靶組織的受體相互作用產(chǎn)生藥效.因此了解藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程對于認識藥物的構(gòu)效關(guān)系,進而從各種途徑優(yōu)化藥物的生

6、物利用度,滿足治療對藥物的各種要求有很大的意義.,二、影響藥物到達作用部位的因素,主要受兩大因素的制約. 一是藥物分子因素,即藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì),如溶解度、分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團之間的距離和立體化學(xué). 二是藥物在其中運行的生物學(xué)因素,包括藥物分子與細胞間及細胞內(nèi)體液和與生物聚合物等的相互作用,這種相互作用決定了藥物的吸收,分布和消除特征,決定了藥物的生物利用度.,（二）藥物向生物作用部位的分布,藥物進入血液后,必然要找到一條道路到達生物作用部位.身體是由各種各樣的組織組成,藥物與各種組織的親合力不同,因此藥物的組織分布對其生物活性必然

7、產(chǎn)生巨大影響.藥物在體內(nèi)各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì), 如藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布取決于藥物的脂溶性和解離常數(shù), 藥物在血漿和脂肪之間的分布取決于藥物的脂水分配系數(shù).這種分布影響藥物作用的強度和持續(xù)時間,如果藥物作用部位與藥物的親合力很強,則很低的血藥水平就能滿足治療, 相反,如果藥物分布的部分離作用部位很遠,則作用部位的血藥水平就難以達到所需的治療濃度.,（三）藥物的蛋白結(jié)合,藥物蛋白結(jié)合分為可逆和不可逆。在不可逆反應(yīng)中，藥物通過共價鍵和蛋白結(jié)合。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合時可逆過程，藥物以氫鍵，范德華力，疏水鍵和離子鍵與蛋白結(jié)合。,影響藥物作用的強度。（藥理作用強弱取決于游離藥

8、物濃度） 影響藥物作用的持續(xù)時間。,（四） 藥物從體內(nèi)的消除,1、藥物的腎排泄 腎小球過濾：游離藥物 腎小管重新吸收：親脂性藥物 腎小管的分泌：極性大的和離子型藥物 2.藥物的膽汁排泄 主要為消除一些有機陰離子和陽離子 3.藥物的肺排泄 揮發(fā)性和氣態(tài)的藥物 4.生物轉(zhuǎn)化,三、構(gòu)效關(guān)系,就藥物分子因素而言,其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì),從而決定其藥物動力學(xué)行為,對藥物的吸收,分布和代謝等產(chǎn)生影響,所以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能與藥物動力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系。,第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系,藥物按作用方式可分為兩大類:結(jié)構(gòu)非特異性藥和結(jié)構(gòu)特異性藥,前者產(chǎn)生藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用,如全身吸入性麻醉

9、藥,而后者則相反,是與特定受體發(fā)生相互作用產(chǎn)生藥效。,結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性是化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性，藥物分子通過與特異性受體相互作用形成復(fù)合物，產(chǎn)生藥理活性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化，可能導(dǎo)致生物活性的強烈改變。臨床上使用的大多數(shù)藥物屬此類。 結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性，主要取決于藥物分子的理化性質(zhì)，對化學(xué)結(jié)構(gòu)無特異性要求。屬于此類的藥物很少，例如全麻藥中的吸入麻醉藥。,一、藥物-受體的相互作用,藥物分子必須要滿足兩個條件: 1.到達體內(nèi)受體。 2.與受體發(fā)生特定的相互作用。,親和力和內(nèi)在活性,1.藥物-受體的親和力 R+D,k1,k2,RD,k3,E,K= k1/k2,R為受體，D為藥物，RD為藥物

10、-受體復(fù)合物 k1為復(fù)合物締合速度常數(shù) K2為復(fù)合物解離速度常數(shù) K3為內(nèi)在活性常數(shù) K為藥物-受體的親和力 G=-RTlnK,衡量二者相互作用強弱的指標。 就化學(xué)本質(zhì)而言，可以用藥物和受體相互作用的鍵的類型來評估親合力的強弱。主要的相互作用類型包括偶極鍵,氫鍵和疏水作用。 偶極作用包括偶極-偶極作用和離子-偶極作用；氫鍵也是一種偶極作用，由于有方向性，氫鍵在受體和配體相互識別上有特別重要的作用，疏水作用是指藥物和受體的非極性基團相互靠攏，排開各自界面上的極性液體，發(fā)生締合使總界面變小，釋放能量，這種作用就是疏水作用。,2.藥物的內(nèi)在活性,激動劑 k1k2 k3較大 無活性物 k1k2 拮抗劑

11、 k1k2 k30 部分激動劑 k1k2 k3較小,3.影響藥效強弱的因素分析,藥物-受體的相互作用方式有兩種,一種是構(gòu)象誘導(dǎo),藥物使受體的三級結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化,激發(fā)細胞級連效應(yīng),如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合,則可以產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變;另一種刺激受體的方式是構(gòu)象選擇,在這種情況下,受體可以以兩種可互變的形式互存,并達到平衡,其中只有一種受體形式能引起生理刺激并產(chǎn)生藥效。藥效強弱與親和力并不成正比，必須要考慮藥物分子內(nèi)在活性。 藥效強弱除了與內(nèi)在活性有關(guān)外，還與受體數(shù)量有關(guān)，這對內(nèi)在活性較低的激動劑的影響更顯著。,膜和受體 神經(jīng)遞質(zhì)、激素和自體有效物質(zhì)的受體 肽能受體 離子通道和膜 免疫系統(tǒng)的淋巴因

12、子和細胞因子 酶和其他分子耙 酶 代謝過程 細胞壁 核酸,藥物作用的靶和機理,1.H2受體和H2受體拮抗劑,這類藥物由三部分組成：堿性芳雜環(huán)，易曲繞四原子鏈，平面的極性基團（1）堿性基團或堿性芳雜環(huán)取代。（2）平面的極性基團。（3）上述組成部分是通過易曲繞旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈連接鏈的長度與拮抗性有關(guān)。,2.作用于離子通道和膜的藥物,普魯卡因,利多卡因,作用于神經(jīng)細胞膜的Na+通道，減少 Na+離子的內(nèi)流，阻斷神經(jīng)傳導(dǎo),作用于心肌細胞膜，減緩膜靜息電位 的去極化,3.黃嘌呤氧化酶及其抑制：別嘌呤醇,4.作用于細胞壁的藥物：肽聚糖,二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性,（一）藥效團 在藥物-受體相互作用生成復(fù)合物的

13、過程中,第一步就是藥物與受體的識別。受體必須去識別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì),這種特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合就被成為藥效團。 藥效團是藥物分子中的部分結(jié)構(gòu)，他們具有特定的理化性質(zhì)和空間結(jié)構(gòu)，與受體活性位點直接作用并賦予藥物預(yù)期的生物活性。,藥效團有兩種類型,一類是具有相同藥理作用的類似物,它們具有某種基本結(jié)構(gòu),另一類是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子,但它們可以與同一受體以相同的機理鍵合,產(chǎn)生相同的藥理作用。 藥效團學(xué)說告訴我們,受體所選擇的不是配體分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)本身,它選擇的是與受體相互作用相關(guān)的配體的理化性質(zhì),既分子上官能團的靜電,疏水和大小等性質(zhì)以及官能團在三度空間的位置和方向,這些性質(zhì)

14、對受體鍵合至關(guān)重要.也就是說這種相互作用是理化性質(zhì)的亞分子排列,這給藥物設(shè)計提供了很大的想象空間.,（二）立體因素對藥理活性的影響,許多藥物可看作是生命體系中外來的化合物,既生物異源物質(zhì).它們的立體因素對活性的影響主要表現(xiàn)在藥物動力相和藥效相兩個方面,前者主要是選擇性生物轉(zhuǎn)化和選擇性排泄,.藥物的立體因素對藥效相有較大的影響,這些立體因素主要包括光學(xué)異構(gòu),幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu).,具有等同的藥理活性和強度（異丙嗪、丙胺卡因） 一個有活性，一個沒有活性（L-左旋多巴） 產(chǎn)生相反活性（依托唑啉） 產(chǎn)生不同類型的藥理活性（丙氧芬右旋鎮(zhèn)痛、左旋鎮(zhèn)咳）,1.光學(xué)異構(gòu)對藥理活性的影響,影響分四類,一對幾何異構(gòu)

15、體，由于基團間空間距離不同，如果一個能與受體的立體結(jié)構(gòu)相適應(yīng)，另一個異構(gòu)體則不能與受體相適應(yīng)。例如：反式己烯雌酚可與受體相適應(yīng)，具雌激素活性。順式己烯雌酚活性很弱?？咕癫∷幝绕锗鐕崳ㄌ柕牵╉樖阶饔脧娪诜词?。,2.幾何構(gòu)型對藥理活性的影響,3.構(gòu)象異構(gòu)對生物活性的影響,藥物和受體作用時，受體會發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。此時的藥物構(gòu)象成為藥效構(gòu)象。,生物電子等排是指電子結(jié)構(gòu)相似的原子,游離基,基團和分子具有相似的理化性質(zhì)。生物電子等排所述及的基團或分子稱為生物電子等排體，是具有相同或相反生理效應(yīng)的基團或分子。,生物電子等排和藥理活性,1經(jīng)典的電子等

16、排體：最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都可認為是電子等排體。,例如：降血糖藥氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一價電子等排體-NH2, -CH3, Cl間相互取代的結(jié)果。,2生物電子等排體（非經(jīng)典的電子等排體）,分子或基團的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可以認為是生物電子等排體，或稱為非經(jīng)典的電子等排體。 例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中5位上的H原子，得到的抗代謝抗腫瘤藥。F與H外層電子數(shù)不同，但原子半徑相近，為非經(jīng)典的電子等排體。,抗?jié)兯幬鬟涮娑『屠啄崽娑∈巧镫娮拥扰朋w,定量構(gòu)效關(guān)系作為一種非常重要的藥物設(shè)計方法, 已經(jīng)在藥物開發(fā)中得

17、到了廣泛的應(yīng)用，主要用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，已成為藥物結(jié)構(gòu)改造的一個有力工具。,第四節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系,找出這些藥物分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與它們的活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，就有可能預(yù)測出活性高的藥物分子結(jié)構(gòu)，這種方法就是所謂的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把這種藥物設(shè)計方法稱為基于配體（小分子）的設(shè)計方法。,定量構(gòu)效關(guān)系方法大體可以分為兩類: 二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D QSAR) 方法和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D QSAR) 方法 。,定量構(gòu)效關(guān)系是借助化合物的理化參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以一種數(shù)學(xué)模型表示有機小分子與生物大分子間相

18、互的情況， QSAR方程的一般形式為：,生物效應(yīng) = f（結(jié)構(gòu)性質(zhì)）,化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)化 生物活性的定量化或半定量化 結(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)連的數(shù)學(xué)模型,出現(xiàn)了3個模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子連接性法；Free-Wilson模型,一、Hansch分析,（一）基本操作步驟,1、從先導(dǎo)化合物出發(fā)，根據(jù)藥物化學(xué)原理和一定的規(guī)則，設(shè)計選擇首批化合物并加以合成； 2、用離體或活體的生物系統(tǒng)，定量地測 定和評價合成的諸化合物的活性； 3、測定或計算化合物的物理化學(xué)參數(shù)或 取代基常數(shù)； 4、計算機驅(qū)動多重回歸分析程序，用逐步展開或逐步回歸方法，求出某個或幾個物理化學(xué)參數(shù)與生物活性呈顯著相關(guān)的ha

19、nsch方程；,定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征 電性參數(shù) 立體參數(shù) 疏水參數(shù)（脂水分配參數(shù)） 生物活性強度,化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù),一、電性參數(shù) 1、Hammett 常數(shù) 常數(shù)常用于有機化學(xué)中表示化合物的推拉電子作用。 Hammett用兩個參數(shù)和描述化學(xué)結(jié)構(gòu)與反應(yīng)速率常數(shù)或平衡常數(shù)的相關(guān)關(guān)系。,是基團對苯環(huán)上取代基的吸引或排斥電子能力的量度，表示取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)對苯環(huán)上間位或?qū)ξ浑娦缘挠绊憽?是所考察的反應(yīng)特征值，表示該類反應(yīng)堆取代基電性變化的敏感程度。,log = log = k和k0分別代表有取代的化合物和母體飽和穩(wěn)定反應(yīng)速率常數(shù)； K和K0代表有取代的和母體化合物的反應(yīng)平衡常數(shù)。,k k0,

20、K K0,二、疏水參數(shù),lgP=lgPH+,=1,n,常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù),三、立體參數(shù),立體參數(shù)Es反映所代表基團的大小及它對有機物-受體位相互作用接近的影響。最經(jīng)典的是Taft Es值，用酸性介質(zhì)中酯的水解速率常數(shù)反映立體因素的影響。氫的Es值為零，基團越大，Es值越負。,四、生物活性強度,是指在規(guī)定時間內(nèi)達到同樣效應(yīng)的藥物濃度或劑量。,log(1/C)=a 2+ b + +Es+C,為取代基的疏水常數(shù)； 是Hansch方程取代基電性常數(shù)； Es 是Taft基團立體常數(shù) C為常數(shù),（二）Hansch-藤田方程的導(dǎo)出,是從熱力學(xué)原理出發(fā)，考察藥物作用的條件和狀況，認為復(fù)雜

21、結(jié)構(gòu)的藥物分子為呈現(xiàn)生物活性，同作用部位的某些細胞成分發(fā)生相互作用。 機體從給藥開始到生物效應(yīng)的總過程包含有轉(zhuǎn)運和藥物受體相互作用，是由許多個單位速率過程和平衡過程所構(gòu)成。,在瞬間時間產(chǎn)生的生物效應(yīng)（速率）為 d 效應(yīng)/d t = BKkC C是摩爾濃度或給藥部位的初始劑量； K是相繼發(fā)生的一系列平衡的總平衡常數(shù) k是全過程中限速步驟的速率常數(shù) B是比例因子。,若其過程是基于穩(wěn)態(tài)學(xué)說構(gòu)成，則 效應(yīng) BkC 若生物評價是用離體組織或器官，藥物直接加到組織或器官所處的介質(zhì)中，轉(zhuǎn)運過程比較快 效應(yīng) BKC,生物活性強度常常是用在一定的時間內(nèi)達到同樣效應(yīng)時的濃度或劑量表示，如 半數(shù)有效濃度 EC50 半數(shù)抑制