除菌過濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案

1、除菌過濾系統(tǒng)除菌過濾系統(tǒng) 驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案 編 制 人： 編制日期： 審 核 人： 審核日期： 批 準(zhǔn) 人： 批準(zhǔn)日期： 實(shí)施日期： 驗(yàn)證方案目錄驗(yàn)證方案目錄 1 1概述及驗(yàn)證方案說明概述及驗(yàn)證方案說明 4 1.1 概述 4 1.2 驗(yàn)證目的 4 1.3 驗(yàn)證實(shí)施條件 4 2.2.預(yù)確認(rèn)預(yù)確認(rèn) 4 2.1 目的 5 2.2 項(xiàng)目 5 2.3 小結(jié) 5 3.3.安裝確認(rèn)安裝確認(rèn) 5 3.1 目的 5 3.2 項(xiàng)目 5 3.3 小結(jié) 6 4.4.性能確認(rèn)性能確認(rèn) 6 4.1 目的 6 4.2 項(xiàng)目 6 4.2.1 過濾速度、過濾能力、對(duì)微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認(rèn) 6 4.2.2 對(duì)藥液

2、質(zhì)量影響的確認(rèn) 8 4.3 小結(jié) 8 5.5.異常情況處理程序異常情況處理程序 8 6.6.驗(yàn)證周期的確認(rèn)驗(yàn)證周期的確認(rèn) 9 附表附表 2.1 預(yù)確認(rèn)檢查記錄 10 3.1 安裝確認(rèn)檢查記錄 11 4.1 最佳泵速確認(rèn)記錄 12 4.2 過濾能力確認(rèn)記錄 13 4.3 系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄 14 4.4 清洗效果確認(rèn)記錄 15 4.5 過濾效果確認(rèn)記錄 16 4.6 過濾對(duì)藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄 17 4.7 性能確認(rèn)小結(jié) 18 1 1概述及驗(yàn)證方案說明概述及驗(yàn)證方案說明 1.11.1 概述概述 *為非最終滅菌的無菌制劑，除菌過濾是整個(gè)工藝流程中保證藥液無菌的重要 環(huán)節(jié)。我公司在生產(chǎn)中使用

3、的除菌過濾系統(tǒng)由粗濾系統(tǒng)和精濾系統(tǒng)組成，包括濾芯、 濾殼、硅膠管、蠕動(dòng)泵。濾芯為*廠生產(chǎn)的聚醚砜濾芯，規(guī)格為 5 英寸、通過精度 為 0.2m；濾殼為上海先維過濾設(shè)備廠生產(chǎn)的 316L 不銹鋼濾筒；硅膠管為美國道康寧 公司生產(chǎn)的藥用級(jí)硅膠管，內(nèi)徑為*英寸（*mm） ，壁厚為*英寸（*mm） ；蠕動(dòng)泵為 *有限公司生產(chǎn)的*型工業(yè)蠕動(dòng)泵。 粗濾系統(tǒng)由濾芯（5 英寸，0.2m） ，濾殼和兩根各*m 長硅膠管組成；精濾系統(tǒng) 由濾芯（5 英寸，0.2m） ，濾殼和一根*m 長、一根*m 長硅膠管組成。 1.21.2 驗(yàn)證目的驗(yàn)證目的 通過對(duì)設(shè)備廠家資質(zhì)、技術(shù)文件、設(shè)備材質(zhì)的檢查，及對(duì)設(shè)備各項(xiàng)性能的試驗(yàn)，

4、 證明該設(shè)備符合生產(chǎn)工藝要求和 GMP 規(guī)定。 1.31.3 驗(yàn)證實(shí)施條件驗(yàn)證實(shí)施條件 1.3.1 驗(yàn)證用儀器設(shè)備及試劑 驗(yàn)證用測(cè)試儀器設(shè)備及試劑 儀器名稱要求 過濾器完整性檢測(cè)儀驗(yàn)證合格 pH 計(jì)校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi) 紫外分光光度計(jì)校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi) 不溶性微粒檢測(cè)儀校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi) 改良馬丁培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi) 硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi) 1.3.2 相關(guān)文件 驗(yàn)證相關(guān)文件 文件名稱作者、版本 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂） 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003 版） 除菌過濾器使用說明書 設(shè)備選型與購置管理規(guī)程 3SMP-4S02-1 2.2.預(yù)確認(rèn)預(yù)確認(rèn) 2.12.1

5、 目的目的 2.1.1 確認(rèn)驗(yàn)證實(shí)施條件符合驗(yàn)證方案要求 2.1.2 確認(rèn)采購程序、生產(chǎn)廠家資質(zhì)符合采購管理規(guī)程要求 2.22.2 項(xiàng)目項(xiàng)目 2.2.1 驗(yàn)證實(shí)施條件：按附表附表 2.12.1，預(yù)確認(rèn)檢查記錄，檢查驗(yàn)證實(shí)施條件符合要求。 2.2.2 生產(chǎn)廠家的資質(zhì)：按附表附表 2.12.1，預(yù)確認(rèn)檢查記錄，檢查生產(chǎn)廠商資質(zhì)符合要求。 2.32.3 小結(jié)：小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié)，對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行 分析，給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論。 填寫附表附表 2.12.1，預(yù)確認(rèn)檢查記錄。 3.3.安裝確認(rèn)安裝確認(rèn) 3.13.1 目的目的 3.1.1 確認(rèn)設(shè)備完整并完好 3.1.2

6、 確認(rèn)設(shè)備主要部件的材質(zhì)符合 GMP 及設(shè)計(jì)要求。 3.1.3 確認(rèn)設(shè)備系統(tǒng)的密閉性符合工藝要求。 3.1.4 起草設(shè)備使用、清潔、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 3.23.2 項(xiàng)目項(xiàng)目 3.2.1 設(shè)備完整性檢查：根據(jù)采購合同及設(shè)備裝箱單按附表附表 3.13.1 檢查設(shè)備及技術(shù)資料、 備品備件，并確認(rèn)完整并完好。 3.2.2 系統(tǒng)密閉性檢查：按下圖所示，連接整個(gè)過濾系統(tǒng)，不安裝濾芯。封閉出料口， 將進(jìn)料口與壓縮空氣管道相連。緩慢開啟壓縮空氣閥門，待壓力表壓力顯示為 0.4MPa 時(shí)，關(guān)閉壓縮空氣閥門，記錄 5min 內(nèi)，壓力表的壓力變化。系統(tǒng)內(nèi)的壓力不降低，標(biāo) 明系統(tǒng)的密閉性良好；壓力降低，則標(biāo)明系統(tǒng)有漏點(diǎn)

7、。 確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，5min 內(nèi)，壓力表的壓力指示不得降低。 3.2.3 設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的起草：按設(shè)備說明書起草設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程。 3.33.3 小結(jié)：小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié)，對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行 分析，給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論。 4.4.性能確認(rèn)性能確認(rèn) 4.14.1 目的目的 4.1.1 確認(rèn)系統(tǒng)的過濾速度、過濾能力符合生產(chǎn)工藝要求 4.1.2 確認(rèn)系統(tǒng)對(duì)藥液質(zhì)量的影響符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求 4.1.3 確認(rèn)系統(tǒng)對(duì)不溶性微粒的截流能力符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求 4.1.4 確認(rèn)系統(tǒng)的殘留量 4.1.5 確認(rèn)系統(tǒng)使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 4.24

8、.2 項(xiàng)目項(xiàng)目 4.2.1 過濾速度、過濾能力、對(duì)微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認(rèn) 4.2.1.1 試驗(yàn)要求 試驗(yàn)用藥品為*溶液 20L 試驗(yàn)非連續(xù)進(jìn)行 3 次，每次試驗(yàn)用藥液必須為新配制，試驗(yàn)完成后必須對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行 清洗、滅菌。 濾器出口以后與濾液接觸的器具必須經(jīng)過潔凈處理，保證濾液不被不溶性微粒污染。 4.2.1.2 操作方法 按下圖安裝過濾系統(tǒng)，按3SOP-3S22-1 全自動(dòng)過濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 測(cè)試濾芯完整性； 啟動(dòng)粗濾系統(tǒng) 最佳泵速確定：裝入濾芯，打開蠕動(dòng)泵，過濾*溶液，依次調(diào)節(jié)蠕動(dòng)泵的泵速 為 1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0，直至壓力表的指示為 0.

9、2MPa。填寫附表附表 4.14.1 最佳泵速確認(rèn)記錄最佳泵速確認(rèn)記錄，以過濾對(duì)濾芯產(chǎn)生以過濾對(duì)濾芯產(chǎn)生 0.2MPa0.2MPa 的壓力時(shí)的泵速為最佳泵速。的壓力時(shí)的泵速為最佳泵速。 過濾能力確認(rèn)：藥液打循環(huán) 2 分鐘后，用 2000ml 量筒分別接收過濾開始、過濾 5L、10L、15L 及結(jié)束前 1 分鐘的濾液，計(jì)算過濾速度，并記錄整個(gè)過程所耗時(shí)間，求 出平均濾速，并計(jì)算過濾結(jié)束時(shí)與過濾開始時(shí)的濾速變化。填寫附表附表 4.24.2 過濾能力確過濾能力確 認(rèn)記錄，過濾時(shí)間應(yīng)小于認(rèn)記錄，過濾時(shí)間應(yīng)小于 2020 分鐘；最大濾速差：結(jié)束時(shí)的濾速不得小于開始時(shí)濾速的分鐘；最大濾速差：結(jié)束時(shí)的濾速不

10、得小于開始時(shí)濾速的 70%70%。 完整性檢查：按3SOP-3S22-1 全自動(dòng)過濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測(cè)試濾 芯完整性。 系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過濾后藥液體積，統(tǒng)計(jì)過程中取樣體積，計(jì)算出系 統(tǒng)損耗量。填寫附表填寫附表 4.34.3，系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng)，系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng)0.30MPa0.30MPa；三次；三次 系統(tǒng)損耗量的偏差不得過系統(tǒng)損耗量的偏差不得過 50ml50ml。 清洗效果確認(rèn)：將系統(tǒng)傳至清洗滅菌室，注射用水先反沖系統(tǒng) 15min，再正沖 15min。每 5min 取水樣一次，檢測(cè)電導(dǎo)率；取最終沖洗水樣，以沖洗用水為空白在 200800

11、nm 波長范圍內(nèi)，對(duì)樣品進(jìn)行掃描。填寫附表填寫附表 4.44.4，清洗效果確認(rèn)記錄。最終，清洗效果確認(rèn)記錄。最終 沖洗水的電導(dǎo)率應(yīng)與沖洗用水一致；最終沖洗水在沖洗水的電導(dǎo)率應(yīng)與沖洗用水一致；最終沖洗水在 200200800nm800nm 波長范圍內(nèi)的吸收度不波長范圍內(nèi)的吸收度不 得過得過 0.030.03。 啟動(dòng)精濾系統(tǒng) 檢查出液口溶液澄明度檢測(cè)合格后，將出液口藥液返回進(jìn)液口，將蠕動(dòng)泵泵速調(diào) 至步驟中確定的 0.2MPa 時(shí)的泵速，過濾粗濾后的*溶液 20L； 過濾效果確認(rèn)：用濾液沖洗接液瓶 3 遍，然后接取濾液 20ml，按不溶性微粒檢 查法檢測(cè)不溶性微粒。另用 121，30min 滅菌過的

12、三角瓶接取濾液 50ml，按無菌檢 查法檢測(cè)無菌。填寫附表填寫附表 4.54.5，過濾效果確認(rèn)記錄。過濾后藥液不溶性微粒，過濾效果確認(rèn)記錄。過濾后藥液不溶性微粒 10m10010m100 個(gè)個(gè)/ml/ml；25m1025m10 個(gè)個(gè)/ml/ml 。過濾后的藥液應(yīng)無菌。過濾后的藥液應(yīng)無菌。 完整性檢查：3SOP-3S22-1 全自動(dòng)過濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測(cè)試濾芯 完整性。 系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過濾后藥液體積，統(tǒng)計(jì)過程中取樣體積，計(jì)算出精 濾系統(tǒng)損耗量及總損耗量。填寫附表填寫附表 4.44.4，系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng)，系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng) 0.30MPa

13、0.30MPa；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過 50ml50ml。 4.2.24.2.2 對(duì)藥液質(zhì)量影響的確認(rèn)對(duì)藥液質(zhì)量影響的確認(rèn) 4.2.2.1 試驗(yàn)要求 試驗(yàn)用藥液為*溶液 試驗(yàn)進(jìn)行 3 次 4.2.2.2 操作方法 將藥液用蠕動(dòng)泵打入過濾系統(tǒng)中，將系統(tǒng)的進(jìn)、出液口封閉，放置 4 小時(shí)，作為樣 品 1。同時(shí)，將同一批配制的藥液，不打入過濾系統(tǒng)，放置 4 小時(shí)，作為樣品 2。 將樣品 1 從過濾系統(tǒng)中放出混勻，測(cè)量 pH 值，同時(shí)測(cè)量樣品 2 的 pH 值。 以樣品 2 為空白，對(duì)樣品 1 進(jìn)行紫外掃描，波長范圍為 200800nm。 對(duì)系統(tǒng)的完整性進(jìn)行測(cè)試。 4.2

14、.2.3 判定標(biāo)準(zhǔn) PH 值：浸泡前后變化不得超過 0.05。 溶出物：200800nm 波長范圍內(nèi)的吸收度最大值不得過 0.03。 濾器完整性：起泡點(diǎn)應(yīng)0.30MPa 填寫附表附表 4.64.6，過濾系統(tǒng)對(duì)藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄。 4.34.3 小結(jié)：小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié)，對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行分 析，給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論。 填寫附表附表 4.74.7，性能確認(rèn)小結(jié)，性能確認(rèn)小結(jié)。 5.5.正常運(yùn)行后的控制要點(diǎn)正常運(yùn)行后的控制要點(diǎn) 5.1 滅菌前、過濾前、過濾后必須進(jìn)行濾器完整性測(cè)試 5.2 按驗(yàn)證結(jié)果控制泵速。 5.3 按驗(yàn)證結(jié)果清洗濾芯。 5.4 濾芯的使用次

15、數(shù)不得超過 10 次。 6.6.驗(yàn)證周期的確認(rèn)驗(yàn)證周期的確認(rèn) 6.1 過濾系統(tǒng)的蠕動(dòng)泵更換或主要部件更換后 6.2 管路規(guī)格變更后 6.3 根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)正常使用時(shí)的驗(yàn)證周期。 附表附表 2.12.1 預(yù)確認(rèn)檢查記錄預(yù)確認(rèn)檢查記錄 確認(rèn)項(xiàng)目儀器名稱型號(hào)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 是否符合 是/否 過濾器完整性測(cè) 試儀 已通過驗(yàn)證 pH 計(jì)已計(jì)量，且在有效期內(nèi) 紫外分光光度計(jì)已計(jì)量，且在有效期內(nèi) 檢驗(yàn)用 儀器確認(rèn) 不溶性微粒檢測(cè) 儀 已計(jì)量，且在有效期內(nèi) 營業(yè)執(zhí)照 有，且在有效期內(nèi) 生產(chǎn)企業(yè)許可證有，且在有效期內(nèi) 生產(chǎn)廠家 資質(zhì)確認(rèn) *廠 組織機(jī)構(gòu)代碼證有，且在有效期內(nèi) 偏差說明及總結(jié)： 偏差分析： 結(jié)論： 本

16、驗(yàn)證是否繼續(xù) ： 是 否 檢查人： 復(fù)核人： 日 期： 日 期： 附表附表 3.13.1 安裝確認(rèn)檢查記錄安裝確認(rèn)檢查記錄 設(shè)備完整性檢查確認(rèn) 名稱標(biāo)準(zhǔn)保存地點(diǎn) 是否符合 是/否 蠕動(dòng)泵裝箱單內(nèi)容完整，與實(shí)際一致。檔案室設(shè)備檔案柜 蠕動(dòng)泵合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致。檔案室設(shè)備檔案柜 蠕動(dòng)泵使用說 明書 型號(hào)與實(shí)物一致、內(nèi)容完整。檔案室設(shè)備檔案柜 濾芯合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致檔案室設(shè)備檔案柜 硅膠管合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致檔案室設(shè)備檔案柜 安裝檢查確認(rèn) 項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn) 是否符合 是/否 電源電壓為 220V10% 公用工程條件 壓縮空氣管道連接到位 濾殼應(yīng)為不銹鋼 316L 硅膠管應(yīng)為

17、藥用級(jí)硅膠管 濾芯應(yīng)為聚醚砜 主要部件材質(zhì) 濾芯過濾精度為 0.2m 安裝情況整機(jī)外觀表面平整光滑、無機(jī)械損傷、毛刺及銳邊 系統(tǒng)密封性檢查 操作記錄判定標(biāo)準(zhǔn) 系統(tǒng)達(dá) 0.4MPa 的時(shí)間精濾 ，粗濾 5min 后系統(tǒng)內(nèi)的壓力精濾 ，粗濾 5min 內(nèi)，壓力表的壓力指 示不得降低 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 按照儀器說明書起草儀器的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、清潔標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程和維護(hù)保養(yǎng)檢修標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 偏差說明及總結(jié)： 偏差分析： 結(jié)論： 本驗(yàn)證是否繼續(xù) ： 是 否 檢查人： 復(fù)核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.14.1 最佳泵速確認(rèn)記錄最佳泵速確認(rèn)記錄 次數(shù)記錄項(xiàng)目測(cè)試結(jié)果 0.2MPa 時(shí)的

18、12345678910 泵速 泵控制旋鈕 位置 1 壓力 （MPa） 泵控制旋鈕 位置 2 壓力 （MPa） 泵控制旋鈕 位置 3 壓力 （MPa） 偏差說明及總結(jié)： 檢查人： 復(fù)核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.24.2 過濾能力確認(rèn)記錄過濾能力確認(rèn)記錄 測(cè)試項(xiàng)目測(cè)試結(jié)果 123 過濾開始時(shí) 過濾 5min 時(shí) 過濾 10min 時(shí) 過濾 15min 時(shí) 過濾結(jié)束前 總用時(shí) 最大濾速差 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定過濾時(shí)間應(yīng)小于 20 分鐘；結(jié)束時(shí)的濾速不得小于開始時(shí)濾速的 70%。 是否符合 是/否 偏差說明及總結(jié)： 檢查人： 復(fù)核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.34.3 系統(tǒng)損耗量及完整性確

19、認(rèn)記錄系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄 完整性確認(rèn) 測(cè)量值標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 是否符合 是/否 粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng) 0.30MPa 系統(tǒng)損耗量確認(rèn) 測(cè)試結(jié)果 粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)測(cè)試內(nèi)容 123123 配制體積 濾液體積 取樣體積 系統(tǒng)損耗體積 三次差值 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定三次系統(tǒng)損耗量的差值不得過 50ml 結(jié)論符合規(guī)定 不符合規(guī)定 123 整體系統(tǒng)損耗 平均為： 檢查人： 復(fù)核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.44.4 清洗效果確認(rèn)記錄清洗效果確認(rèn)記錄 正沖電導(dǎo)率反沖電導(dǎo)率 次數(shù) 5min10min15min5min10min15min 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 是否符合 是/否 1 正沖、反沖 15min 時(shí)電導(dǎo)率應(yīng)與應(yīng) 2 3

20、 與沖洗用水一致 測(cè)試結(jié)果 測(cè)試內(nèi)容 123 最終沖洗水吸 收度 判定標(biāo)準(zhǔn)15min 時(shí)，沖洗水在 200800nm 波長范圍內(nèi)的吸收度不得過 0.03 是否符合 是/否 偏差說明及總結(jié)： 檢查人： 復(fù)核人： 日 期： 日 期： 附表附表 4.54.5 過濾效果確認(rèn)記錄過濾效果確認(rèn)記錄 不溶性微粒檢測(cè) 實(shí)測(cè)不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 次數(shù) 10m25m10m25m 是否符合 是/否 1 2 100 個(gè)/ml10 個(gè)/ml 3 無菌檢測(cè) 檢驗(yàn)日期： 年 月 日 報(bào)告日期： 年 月 日 操作步驟： 供試品處理：供試品處理：取本品 ml，加滅菌注射用水 ml，搖勻。傾入一 0.22m 薄膜 過濾器中，過濾。取出濾膜，等分成 份，分別加入 支裝有 50ml 硫乙醇酸鹽