系統(tǒng)性硬化癥ppt課件.ppt

1、系統(tǒng)性硬化癥,硬皮?。╯cleroderma）是一種以局灶性或彌漫性皮膚變硬和增厚為特征，也可影響血管和內(nèi)臟（包括心、肺、腎、和消化道等）的一種結(jié)締組織病。根據(jù)病變所累及的范圍，可將硬皮病分明系統(tǒng)性硬化癥（SSc）和局限性硬皮病。其中SSc是所有結(jié)締組織病中最具臨床異質(zhì)性的一種，對其的診斷和治療都頗具挑戰(zhàn)性。,流行病學(xué) 病因 發(fā)病機(jī)制 病理學(xué) 臨床分型 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,流行病學(xué),全球發(fā)病，發(fā)病無季節(jié)性和地區(qū)聚集性。 發(fā)病率隨年齡增長而增加，發(fā)病高峰為30-50歲，女性多見，男：女為1：（3-6），育齡中晚期女性比例更高。 患病率為19/10萬-75/10萬。 亞裔美國

2、患者與白人患者相比發(fā)病年齡更輕，且 2/3 的亞裔患者為 lcSSc，而絕大部分白人患者為 dcSSc。,病因,遺傳因素：明顯家族史，SSc患者一級親屬發(fā)病危險性為普通人的11-158倍，出現(xiàn)抗核抗體陽性的可能性也高于普通人。 同時也發(fā)現(xiàn)SSc患者中HLA-DR1，HLA-DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及HLA-DQA2等的頻率增高。重癥患者中HLA-B8頻率升高。 環(huán)境因素：長期服藥（食物抑制藥、博來霉素、噴他佐辛、異煙肼、紫衫醇），職業(yè)性經(jīng)常接觸化學(xué)物質(zhì)（二氧化硅、殺蟲劑），感染（巨細(xì)胞病毒、人細(xì)小病毒、疏螺旋體）。惡性腫瘤（乳癌、類癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤）等。 微嵌合狀態(tài)：近來研究表

3、明，來自SSc患者的外周血中的微嵌合狀態(tài)細(xì)胞(特別活躍的并可以識別患者的白細(xì)胞抗原)明顯增加。,發(fā)病機(jī)制,尚不明確。目前認(rèn)為，在有遺傳易患基因的背景下，由于某些環(huán)境或感染的因素的影響，導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫異常，產(chǎn)生多種自身抗體和細(xì)胞因子而導(dǎo)致發(fā)病。 已知的發(fā)病機(jī)制包括：血管損傷和破壞、免疫系統(tǒng)的激活以及廣泛的血管和間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致了膠原過度產(chǎn)生和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白包括纖連蛋白、黏蛋白、原纖維蛋白I和氨基葡聚糖在皮膚和其他器官的沉積。,SSc的發(fā)病機(jī)制：血管病、炎癥和纖維化,血管對損傷因素的反應(yīng),在趨化因子和黏附受體 作用下，炎性細(xì)胞聚集,成纖維細(xì)胞激活的過程.,病理學(xué),皮膚：早期階段

4、皮膚活檢顯示真皮和皮下組織緊密排列的玻璃樣變膠原纖維增多，血管周圍和間質(zhì)內(nèi)有淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤。 胃腸道：食管下2/3黏膜變薄，固有層、黏膜下層和漿膜層膠原增多。病程晚期，受累胃腸道發(fā)生擴(kuò)張，固有層可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。 肺部：可出現(xiàn)彌漫性肺間質(zhì)性纖維化、肺泡膜增厚、支氣管周圍和胸膜纖維化。肺小動脈和微動脈內(nèi)膜增厚，彈力層斷裂，肌層肥厚，從而引起肺動脈高壓。,骨骼：關(guān)節(jié)炎患者早期的滑膜改變和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期相似，表現(xiàn)為滑膜水腫，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，隨后出現(xiàn)滑膜表面和滑膜內(nèi)纖維素層增厚，為其特征性改變。病程晚期可出現(xiàn)滑膜纖維化。 心臟：心肌纖維變性，血管周圍不規(guī)則間質(zhì)纖維化。傳導(dǎo)系統(tǒng)纖

5、維化則導(dǎo)致房室傳導(dǎo)障礙和心律失常。部分患者可出現(xiàn)纖維樣心包炎和心包積液。 腎臟：小葉間動脈內(nèi)膜增生、微動脈及腎小球血管叢的纖維素樣壞死、腎小球基底膜增厚。,臨床分型,1.局限性皮膚系統(tǒng)硬化癥（LSSc）皮膚增厚局限于肘（膝）關(guān)節(jié)的遠(yuǎn)端直通，但可累及面部、頸部。 CREST綜合征：為局限性皮膚型SSc的一個亞型，表現(xiàn)為鈣質(zhì)沉著（C）、雷諾現(xiàn)象（R）食管功能障礙（E）、指端硬化（S）、毛細(xì)血管擴(kuò)張（T）。 后期可發(fā)生肺動脈高壓、伴或不伴肺間質(zhì)纖維化、皮膚鈣化、毛細(xì)血管擴(kuò)張、三叉神經(jīng)痛?？怪z點抗體（ACA）陽性多見。甲床毛細(xì)血管擴(kuò)張，常無缺失。,CREST綜合癥：,lSSc的一個亞型 鈣質(zhì)沉積（C

6、alcinosis，C） 雷諾現(xiàn)象（Raynaud phenomenon，R） 食管功能障礙（Esophageal dysfunction，E） 指（趾）硬化（Sclerodactyly，S） 毛細(xì)血管擴(kuò)張（Telangiectasia，T） 常伴有抗著絲點抗體（ACA）陽性 病情輕，進(jìn)展慢，預(yù)后較好,彌漫性皮膚系統(tǒng)硬化癥（DSSc）：除面部、肢體遠(yuǎn)端皮膚增厚外，還可累及肢體近端和軀體皮膚。早期即可出現(xiàn)明顯的肺間質(zhì)纖維化病變、腎功能不全、彌漫性胃腸病變和心肌受累及腱鞘摩擦音。抗Scl-70抗體可陽性。甲床毛細(xì)血管擴(kuò)張和缺失。 無皮膚硬化的SSc：無明顯的皮膚增厚的表現(xiàn)，但有雷諾現(xiàn)象、SSc特征

7、性內(nèi)臟受累、特征性血管和血清學(xué)異常。,重疊綜合征：系統(tǒng)性硬化或局限性皮膚型SSc同時伴有符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等1-3種疾病為重疊綜合征。 未分化結(jié)締組織?。豪字Z現(xiàn)象伴SSc的部分臨床或血清學(xué)特點（如指端潰瘍、手指水腫、甲床毛細(xì)血管異常、ACA陽性），但無皮膚硬化，亦無特征性內(nèi)臟器官受累。,臨床表現(xiàn),1.一般表現(xiàn)：早期乏力、體重減輕等慢性消耗性疾病特征。其中疲勞感最明顯。發(fā)熱在SSc并不常見，如出現(xiàn)需排除感染或惡性腫瘤等原因。 2.雷諾現(xiàn)象：指手指或足趾遇冷或情緒影響等因素誘發(fā)的發(fā)作性肢端缺血。典型表現(xiàn)為蒼白、發(fā)紺、潮紅。其中蒼白為最可靠表現(xiàn)，為SSc最

8、常見的首發(fā)癥狀（70-90%），也是常見的早期癥狀。 3.皮膚病變：皮膚增厚變硬是SSc的標(biāo)志性癥狀。,皮膚改變,水腫期： 早期改變，手指腫脹呈臘腸樣，皮紋消失 硬化期： 皮膚變硬，變緊、表面有蠟樣光澤，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉著 萎縮期：5-10年后； 皮膚、皮下組織及肌肉萎縮、硬化；指端及關(guān)節(jié)處易發(fā)生頑固性潰瘍,面容呆板，皮膚皺褶消失，口唇變薄萎縮鼻端變小變尖、鼻翼萎縮變軟,口裂變小，口周皮膚收縮呈放射狀，張口困難,可恢復(fù)的皮膚顏色變化：白-紫-紅；常為首發(fā)癥狀 與微血管的舒縮功能障礙有關(guān),骨關(guān)節(jié) 關(guān)節(jié)痛 關(guān)節(jié)活動不良：自由活動度受限，以至關(guān)節(jié)強(qiáng)直或攣縮畸形 手改變最常見：手指

9、僵硬、變短和變形 指端骨的吸收可呈截切狀表現(xiàn)，X線可見骨質(zhì)溶解（“筆帽”樣）,咳嗽和進(jìn)行性呼吸困難，活動耐力下降肺泡和小動脈、小靜脈基底膜上的膠原樣物質(zhì)增多肺間質(zhì)纖維化（ILD）肺動脈高壓（PAH）肺心病,肺動脈高壓（PAP）,平均肺動脈壓（PAP） 大于25 mmHg（休息時） 或大于30 mmHg（活動時） 右心導(dǎo)管測壓 超聲檢查,心血管系統(tǒng),心臟受累發(fā)生率約60% 早期特點為冠脈微循環(huán)紊亂，血管痙攣 癥狀常隱匿，臨床表現(xiàn)為氣急、胸悶、心絞痛及心悸，嚴(yán)重者左心或全心衰竭，心源性猝死,消化系統(tǒng),食道受累 胃食管反流：食道下括約肌失弛緩及蠕動下降，胸骨后 或上腹飽脹或灼痛感 Barrett食管

10、 食道癌發(fā)生率增加，應(yīng)予以篩查 胃腸道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等 原發(fā)性膽汁性肝硬化,腎臟受累,腎臟受累占60-80% 硬化性腎小球炎 臨床表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、惡性高血壓及氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時急進(jìn)性腎功能衰竭,腎危象,發(fā)生率10，是SSc重要的死亡原因之一 1、臨床表現(xiàn)： 急驟進(jìn)展的惡性高血壓（高血壓腦病、急性 左心衰，舒張壓升高為主） 急驟進(jìn)展的腎功能衰竭，死亡率高 2、病因：腎小動脈狹窄腎血流減少腎素釋放 激活 RAAS系統(tǒng)加重血管收縮腎缺血壞死 3、誘因：感染、心衰、失水、創(chuàng)傷、寒冷等 4、危險因素彌漫性硬皮病、病程進(jìn)展快、抗RNA多聚酶抗體陽性、服用大劑量激

11、素、病程小于1年等。,肌肉,肌無力、彌漫性肌痛、肌萎縮、肌酶升高 肌活檢示纖維組織替代肌纖維，無炎細(xì)胞浸潤 50%患者可顯示肌電圖異常,神經(jīng)系統(tǒng),少見 三叉神經(jīng)病變 周圍神經(jīng)病變 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，少數(shù)病例有多神經(jīng)炎（包括顱神經(jīng)）、驚厥、癲癇樣發(fā)作、性格改變、腦血管硬化、腦出血 自主神經(jīng)功能紊亂,輔助檢查,常規(guī)檢查,血沉增快 C反應(yīng)蛋白可正常或輕度升高 血象：輕度貧血、血小板減少、嗜酸粒細(xì)胞增多 有蛋白尿或鏡下血尿和管型尿 血清白蛋白降低，球蛋白增高，球蛋白增高 肌酶：部分患者CK、LDH和AST升高 腎功能：尿素氮與肌酐可出現(xiàn)不同程度異常,硬皮病的標(biāo)志性抗體,抗Scl-70抗體(抗拓?fù)洚?/p>

12、構(gòu)酶I型抗體)，陽性率為20-40 與皮膚彌漫性SSc緊密相關(guān)，與末端指（趾）缺血、肺間質(zhì)纖維化相關(guān)聯(lián)。 抗著絲點抗體 (anticentromere antibodies, ACA)是CREST綜合征的標(biāo)志性抗體，陽性率約為70 ；與性別（女性）、鈣質(zhì)沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、膽汁性肝硬化及局限性皮膚SSc相關(guān)聯(lián)，與指（趾）末端缺血、關(guān)節(jié)炎或肺間質(zhì)纖維化呈明顯負(fù)相關(guān)，提示預(yù)后好。,其他,血漿免疫球蛋白可升高； 類風(fēng)濕因子陽性（30） 抗核抗體(以斑點型和核仁型多見) 陽性率達(dá)5090； 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）：與肺血管受累、肺泡毛細(xì)血管損傷有關(guān) 抗RNA多聚酶III抗體(ARA)，在Scl-7

13、0和ACA陰性患者中陽性率為20 提示從雷諾發(fā)展到臟器損害進(jìn)展迅速。 腦鈉肽 (BNP) ，篩查PAH。,病理及甲床檢查 硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多。表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。甲床毛細(xì)血管顯微鏡檢查顯示毛細(xì)血管襻擴(kuò)張與正常毛細(xì)血管缺失。,甲床微循環(huán)早期：增大（巨大）毛細(xì)血管和出血點偶見，毛細(xì)血管無減少，無分杈毛細(xì)血管,甲床微循環(huán)活動期：增大（巨大）毛細(xì)血管和出血點常見，毛細(xì)血管明顯減少，可見分杈毛細(xì)血管,甲床微循環(huán)晚期：增大（巨大）毛細(xì)血管和出血點少見，毛細(xì)血管嚴(yán)重減少，毛細(xì)血管排列紊亂可見分杈毛細(xì)血管,硬皮病的指端缺血壞死,影像學(xué)檢查 X線：可示雙手指端骨質(zhì)吸收，軟組

14、織內(nèi)有鈣鹽沉積。 鋇餐：可顯示食管、胃腸道蠕動減慢或消失，下端狹窄，近端增寬，小腸蠕動亦減少，近側(cè)小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋呈球形改變。 超聲和MRI：可用來評估骨關(guān)節(jié)受累情況肌SSc相關(guān)的血管病變。,硬皮病的遠(yuǎn)端骨質(zhì)溶解,胃腸道蠕動減慢或消失，下端狹窄，近端增寬,結(jié)腸袋呈球形改變,診斷,1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn) （一）主要指標(biāo) 近端硬皮：對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚、緊 硬，不易提起。 （二）次要指標(biāo) （1）硬皮指：上述皮膚改變僅限于手指； （2）指端下凹性結(jié)疤或指墊變?。河捎谌毖付擞邢孪輩^(qū)，指墊組織喪失； （3）下肺纖維化：無原發(fā)性肺疾病而雙下肺出現(xiàn)網(wǎng)狀條索、結(jié)節(jié)、密度增加，亦可呈彌

15、漫斑點狀或蜂窩狀。 具備上述標(biāo)準(zhǔn)之中的一個主要標(biāo)準(zhǔn)或 二個次要標(biāo)準(zhǔn)者，即可診斷,9分的患者為明確的SSc,2013年ACR/EULAR SSc分類標(biāo)準(zhǔn),Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.,2013 ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn) 總分大于或等于9分即可診斷為SSc 雙側(cè)手指近端至掌指關(guān)節(jié)的皮膚硬化為診斷SSc的充分條件，滿足此項即可診斷為SSc 相比于1980年的標(biāo)準(zhǔn)，2013標(biāo)準(zhǔn)的敏感性與特異性均更高，有利于SSc的早期診斷,SSC相關(guān)的器官并發(fā)癥,治療,治療,針對炎癥表現(xiàn)的治療：如肌炎、間質(zhì)性肺炎、心包積液、關(guān)節(jié)炎、皮膚腫脹期（激

16、素+免疫抑制劑） 針對血管病變的治療：雷諾現(xiàn)象、PAH、腎危象（抗血小板、抗凝、ACEI、擴(kuò)血管藥） 針對皮膚病變的治療：腫脹期（同炎癥治療）、增厚期（青霉胺、秋水仙堿）、萎縮期（對癥）,糖皮質(zhì)激素,一般認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不能阻止SSc的進(jìn)展。但對SSc早期水腫期、炎癥性肌病、間質(zhì)性肺病的炎癥期、心包積液及心肌病變有一定療效，可用潑尼松3040mg/d，連用數(shù)周后漸減量至維持量10-15mg/d。有學(xué)者認(rèn)為，中小劑量糖皮質(zhì)激素長期治療對SSc病情改善有很大幫助，對晚期特別是有氮質(zhì)血癥患者，能促進(jìn)腎血管閉塞性改變，故禁用。,免疫抑制劑,常有的有環(huán)磷酰胺（CTX）、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（MTX）

17、、霉酚酸酯（MMF）、他克莫司等。其中對于MTX和CTX EULAR有如下共識： 1、MTX可使早期彌漫性SSc患者的皮膚評分下降，故可用于早期皮膚損害。 2、CTX可改善SSc相關(guān)肺間質(zhì)病變患者的肺功能、呼吸困難、生活質(zhì)量，故推薦用于治療SSc相關(guān)肺間質(zhì)病變。 免疫抑制劑的使用對皮膚、肺或腎臟病變有一定效果，與糖皮質(zhì)激素合用，常可提高療效和減少糖皮質(zhì)激素用量,指尖潰瘍以及雷諾綜合征的治療,抗血小板聚集藥物：阿司匹林（100mg qd）、雙密達(dá)莫（25mg tid）、前列地爾（5-10mg加入10ml生理鹽水中靜滴 qd） 擴(kuò)血管藥物：鈣離子通道阻滯劑（治療雷諾現(xiàn)象一線藥，硝苯地平最常用，10

18、-20mg tid） ACEI類：卡托普利6.5-25mg/d PDE5 抑制劑：西地那非、戈地那非 選擇性色氨酸重攝取抑制劑：氟西汀 如雷諾現(xiàn)象重或存在活動性指端潰瘍，應(yīng)考慮靜注前列腺素類似物，如：伊洛前列腺素 0.5-3ng/（kg.min）連續(xù)3-5d，或口服50-150ug，bid,己酮可可堿：0.4g qd，口服或靜注。 西洛他唑：50mg bid。 有研究顯示，內(nèi)皮素受體拮抗劑如波生坦對治療SSc繼發(fā)肢端潰瘍無效，但可有效預(yù)防新生潰瘍的發(fā)生，故推薦用于鈣離子拮抗劑、前列腺類似物治療無效的SSc繼發(fā)肢端潰瘍患者。,肺動脈高壓的治療,SSc合并肺動脈高壓時：主要治療的是基礎(chǔ)疾病 糖皮質(zhì)

19、激素和免疫抑制劑治療本身對肺動脈壓力有無影響尚不清，早期可能有效 糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、CTX及血漿置換等,肺動脈高壓的治療,一般治療：氧療：低氧血癥者 大劑量激素和免疫抑制劑：首選環(huán)磷酰胺 抗血小板聚集藥物：同雷諾現(xiàn)象。 利尿藥及強(qiáng)心藥：并發(fā)右心功能不全者 注：肺動脈高壓者有低鉀傾向，應(yīng)積極補(bǔ)充并密切監(jiān)測血鉀,肺動脈血管擴(kuò)張藥,鈣離子拮抗劑：急性血管擴(kuò)張試驗陽性才考慮使用?；A(chǔ)心率慢者選擇二氫吡啶類，基礎(chǔ)心率快者選擇地爾硫卓，小劑量開始。應(yīng)用1年以上者再次行急性血管擴(kuò)張試驗再次評估。 前列環(huán)素類似物：靜脈用依前列醇、皮下注射用曲前列環(huán)素、口服制劑貝前列環(huán)素、吸入制劑伊洛前列素。 內(nèi)皮素-1受體拮抗劑：波生坦，62.5mg bid開始，連用4周，125mg bid 維持治療。被歐美認(rèn)為是治療心功能III級的肺動脈高壓首選治療 5型磷酸二酯酶抑制劑：西地那非，推薦初始劑量為20mg tid 氧化亞氮：長期吸入有一定療效，但安全性及有效性有待評估。,抗凝治療,對風(fēng)濕病合并肺動脈高壓者，常推薦使用抗凝治療，原因如下： 病理：有微血栓病變 易出現(xiàn)靜脈血栓性疾病 首選華法令，INR 2.0左右,SSc合并間質(zhì)性肺疾病的治療,首先應(yīng)對患者進(jìn)行疾病分期和慢性化的評估。 對肺間質(zhì)性病變病情進(jìn)展期可