張和平課件：HPV感染與宮頸癌.ppt

1、宮頸HPV感染與宮頸癌的相關(guān)性研究 解放軍第474醫(yī)院 張和平,著名影視演員李媛媛于2002年10月20日9時(shí)40分在北京病逝，終年41歲,在2003年梅艷芳患宮頸癌后,主要內(nèi)容,什么是宮頸癌？ 關(guān)于HPV. 宮頸病變與HPV感染有什么關(guān)系？ 宮頸癌篩查指南. 幾種篩查方法介紹. 如何預(yù)防宮頸癌？,什么是宮頸癌？,什么是宮頸癌？,子宮頸癌又稱宮頸侵潤癌，簡稱宮頸癌，由癌前病變逐步發(fā)展而來的。是目前唯一病因明確、可以預(yù)防的惡性腫瘤。,宮頸癌現(xiàn)狀,女性第二大常見惡性腫瘤. 全世界每年新發(fā)病例數(shù)為56.5萬. 在發(fā)展中國家宮頸癌的發(fā)生率為發(fā)達(dá)國家6倍，有50%的病例發(fā)生在中國和印度. 中國每年新發(fā)病

2、例為18.15萬. 中國每年有3萬多的婦女死于宮頸癌. 沙眼衣原體、單純皰疹病毒II型、滴蟲等病原體的感染在高危HPV感染導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)病過程中有協(xié)同作用。,宮頸癌的癥狀,（1）陰道流血 早期多為接觸性出血； 中晚期為不規(guī)則陰道流血。 年輕患者也可表現(xiàn)為經(jīng)期延長、經(jīng)量增多； 老年患者常為絕經(jīng)后不規(guī)則陰道流血。 （2）陰道排液 多數(shù)患者有陰道排液，液體為白色或血性，可稀薄如水樣或米泔狀，或有腥臭。 晚期患者因癌組織壞死伴感染，可有大量米湯樣或膿性惡臭白帶。 （3）晚期癥狀 根據(jù)癌灶累及范圍出現(xiàn)不同的繼發(fā)性癥狀。如尿頻、尿急、便秘、下肢腫痛等； 癌腫壓迫或累及輸尿管時(shí)，可引起輸尿管梗阻、腎盂積水及

3、尿毒癥； 晚期可有貧血、惡病質(zhì)等全身衰竭癥狀。,HPV (human papillomavirus ,人乳頭瘤病毒),2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院10月6日宣布，將2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予德國科學(xué)家哈拉爾德楚爾豪森（右）及兩名法國科學(xué)家弗朗索瓦絲巴爾西諾西（左）和呂克蒙塔尼（中）。這是三名諾貝爾獎(jiǎng)得主，他們用了十多年時(shí)間發(fā)現(xiàn)：宮頸癌的病原體是HPV。,HPV定義,HPV 即 人乳頭瘤病毒. 是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬. 引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。 形成尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等癥狀。 也引起宮頸癌、肛門癌等。,宮頸濕疣 CIN 3（宮

4、頸上皮內(nèi)瘤變）,HPV分型與感染,皮膚低危型：包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等與尋常疣、扁平疣、跖疣等相關(guān)； 皮膚高危型：包括HPV5,8，14，,17,20,36,38與疣狀表皮發(fā)育不良有關(guān)，其他還與可能HPV感染有關(guān)的惡性腫瘤包括：外陰癌、陰莖癌、肛門癌、前列腺癌、膀胱癌； 黏膜低危型:如HPV-6，11，13，32，34，40，42，43，44，53，54等與感染生殖器、肛門、口咽部、食道黏膜； 黏膜高危型:HPV-16、18、30、31、33、35、39與宮頸癌、直腸癌、口腔癌、扁桃體癌等。,電鏡下HPV,雙鏈DNA,無包膜病毒 環(huán)狀DNA，約8Kb 病毒顆粒直徑為50

5、55nm 依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯 對宿主和組織有特異性,HPV感染,約1030成人感染HPV,性活躍人群甚至更高（5080）. 好發(fā)年齡20-29歲(40%). 潛伏期: 3 周 8 月(平均 2.8 月).,HPV感染途徑,HPV感染途徑 主要為性傳播和皮膚接觸傳播 HPV感染部位 復(fù)層鱗狀上皮：宮頸、外生殖器、肛周、喉、食道 HPV感染的臨床過程 潛伏感染亞臨床感染臨床型感染,HPV感染途徑,性接觸傳播丈夫陰莖HPV的存在可使妻子宮頸受染的危險(xiǎn)增加9倍，相同的HPV亞型可以在性伴侶中檢出，與此相反，處女通常是檢測不到HPV感染. 直接皮膚接觸也被認(rèn)為是主要的傳播方式. 母嬰傳播母

6、親生殖道的HPV感染也可以傳播至她們的嬰兒的口腔中.,以HPV感染為主要病因在各種癌癥中所占的比例,HPV,感染例數(shù),總病,例數(shù),宮頸,咽,肛門,口腔,喉,外陰,陰莖,每年病例數(shù),0,100,000,2,00,000,3,00,000,4,00,000,5,00,000,宮頸病變與HPV感染關(guān)系,HPV 感染,宮頸癌的自然史,宮頸癌新觀念感染性疾病,HPV現(xiàn)患率與宮頸癌發(fā)病率的關(guān)系,10-15年,HPV,癌,HPV致宮頸癌機(jī)理圖式,HPV感染,持續(xù)HPV感染,細(xì)胞分化 異常CIN,高度 CIN,宮頸癌,輔助致癌劑,免疫因素,CIN 宮頸癌前病變,宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）,也叫宮頸癌前病變（

7、CIN），即包括宮頸非典型增生和宮頸原位癌。兩者的上皮變化性質(zhì)相同，程度不同。 CIN的外表可以是正常的，但細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查有了異常增殖的改變，既具有上皮細(xì)胞的異型性，又保持一定的分化能力。 CIN有雙相發(fā)展的可能性，盡管有一部分患者CIN病變可自然消退或逆轉(zhuǎn)，但CIN發(fā)展為侵潤癌為正常情況的7倍。,宮頸癌病程演變緩慢,Normal,CIN 1 輕度子宮頸上皮內(nèi)贅瘤 ，輕度鱗狀上皮內(nèi)病變 CIN 2,3中,重度子宮頸上皮內(nèi)贅瘤 ，重度鱗狀上皮內(nèi)病變,宮頸癌前病變(CIN)分類,宮頸細(xì)胞學(xué),CIN：CIN2,3是宮頸鱗狀上皮的癌前病變. LSIL：低度鱗狀上皮內(nèi)病變. HSIL：鱗狀上皮內(nèi)高度

8、病變. CIN3每年進(jìn)展為宮頸浸潤癌的幾率為1-2%. CIN3充分治療后的婦女30年宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)為0.7%. LSIL 大多數(shù)消退，僅少數(shù)繼續(xù)進(jìn)展，而 HSIL 往往伴有高危型 HPV 感染，更容易發(fā)展為癌； SIL 發(fā)展為癌的時(shí)間長達(dá)數(shù)年至 20 年. 宮頸細(xì)胞學(xué)異常不等同于組織學(xué)異常 LSILCIN1 HSILCIN2，3,CIN3 宮頸上皮內(nèi)贅瘤,CIN2,3宮頸破壞性治療,病灶較小且位于宮頸表面的CIN2，3治療. 術(shù)前須除外宮頸浸潤癌. 治療前應(yīng)充分告知其對未來妊娠的影響. 包括宮頸冷凍、激光、電凝治療等.,宮頸癌難治愈,對中晚期宮頸癌的化療、放療和手術(shù)治療效果不理想。 宮頸癌的復(fù)發(fā)

9、率較高. 治療費(fèi)用昂貴. 我國中晚期宮頸癌治療的費(fèi)用每人平均在6萬人民幣左右。,天使也 發(fā)愁,根據(jù)病毒致癌性大小分為兩型： 低危型HPV(非癌相關(guān)型，LRHPV) 高危型HPV（癌相關(guān)型，HRHPV:HPV16 、HPV18 ） HPV感染是引起宮頸癌的主要病因 99%的宮頸癌HPV陽性，主要HPV16 、HPV18 (約占70%） 1Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802 2Matsukura M, et al. Int J Cancer 1995; 61:13-22,HPV分型及致癌性,低危型HPV(LRHPV),低危型HP

10、V：包括HPV6、11、42、43等. 臨床常見生殖道疣等良性病變常由低危型HPV引起，其中最常見的是HPV-6，HPV-11( 90 %). 感染LRHPV，也會(huì)有CIN -I 和CIN- II. LRHPV 宮頸癌少見 .,高危型HPV（HRHPV）,高危亞型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68. 16、18亞型與70%宮頸浸潤癌、50%宮頸癌前病變相關(guān).,HPV與宮頸癌關(guān)系,HPV感染是引起宮頸癌的必要條件，沒有HPV感染就不會(huì)患宮頸癌。 HPV-DNA 的拷貝數(shù)（載量）并不與疾病進(jìn)展直接相關(guān)。 只有持續(xù)的高危型HPV 感染才會(huì)增加宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

11、 宮頸癌是一種感染性疾病，預(yù)防HPV感染就可以預(yù)防宮頸癌。,什么人應(yīng)該檢查HPV感染,任何有三年以上性行為婦女。 21歲以上有性行為的婦女均。 高危婦女（定義為有多個(gè)性伴侶、性生活過早、HIV/HPV感染、免疫功能低下、衛(wèi)生條件差、性保健知識(shí)缺乏的婦女）。 對決定要妊娠的婦女。 愛人患過性病的婦女。,宮頸癌篩查指南-中國癌癥研究基金會(huì),篩查對象： 三年以上性行為或21歲以上有性行為的婦女 起始年齡： 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)：25-30歲 經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)：35-40歲 高危人群：起始年齡應(yīng)相應(yīng)提前 終止年齡: 65歲以上危險(xiǎn)性極低,宮頸癌篩查及早診早治指南-中國癌癥研究基金會(huì),篩查間隔 每年一次細(xì)胞學(xué)篩查

12、，連續(xù)2次正?？筛闹?年 連續(xù)2次HPV和細(xì)胞學(xué)正?？裳又?-8年. 篩查重點(diǎn)放在高危人群而不是篩查次數(shù) 隨訪對象 細(xì)胞學(xué)低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)、組織學(xué)CIN “特殊職業(yè)”人群、30歲以上高危HPV感染者至少每半年一次,尤其是細(xì)胞學(xué).,常見宮頸癌篩查方法,傳統(tǒng)巴氏涂片 液基細(xì)胞學(xué)檢查 HPV DNA 檢測 陰道鏡檢查 肉眼檢查,HPV DNA 檢測特點(diǎn),HPV 感染是宮頸癌的主要病因 HPV DNA 檢測利用分子生物學(xué)手段： 靈敏度高， 特異性好， 重復(fù)性好， 受人為因素少，結(jié)果客觀可靠 HPV DNA 檢測的陰性預(yù)測值達(dá)99%以上,HC-II （核酸雜交檢測） 原理：在分子水平采用基

13、因雜交-化學(xué)發(fā)光-信號(hào)放大的檢測技術(shù) 高危型：13種：16、 18、 31、 33、 35、 39、 45 51、 52、 56、 58、 59、 68型 低危型：5種：6、 11、 42、 43、44型 唯一獲美國FDA認(rèn)證可用于臨床的HPV DNA檢測技術(shù),已獲歐洲CE及中國SDA認(rèn)證,HC-II 基本原理與實(shí)驗(yàn)步驟圖示,原理是利用對抗體捕獲信號(hào)的放大和化學(xué)發(fā)光信號(hào)的檢測,HC2-HPV檢測的特點(diǎn),檢測方法簡單且效率高： 高危HPV檢測敏感度高（98%）， 高的陰性預(yù)測值（99%） 有統(tǒng)一的臨床判定標(biāo)準(zhǔn)（1.0pg/ml為陽性）,重復(fù)性好 操作不受采集樣本的影響，不受操作環(huán)境的誤差影響 檢

14、測范圍：可同時(shí)檢測13種高危型,標(biāo)本采集要求,1檢查前準(zhǔn)備：三天內(nèi)不要做陰道沖洗或使用陰道內(nèi)藥物；24小時(shí)內(nèi)不要有性生活；非月經(jīng)期做檢查 2采樣步驟：放置陰道張開器，用專用小刷子置于宮頸口與黏膜交界處逆時(shí)針轉(zhuǎn)三圈，停留10秒；將小刷子放于專用試管中，折斷多余部分；蓋上蓋子，可見小刷子存放于試管中 3標(biāo)本在室溫可保存二周，在4可保存三年,子宮頸癌的預(yù)防,什么藥物能有效清除HPV,預(yù)防宮頸癌？ 什么藥物能預(yù)防宮頸癌，可以廣泛使用？,干擾素抗病毒作用機(jī)理,干擾素,同種細(xì)胞受體,抑制病毒復(fù)制,清除病毒,體外抗病毒作用-抗(巨細(xì)胞病毒)HCMV,干擾素栓劑體外對 HCMV病毒有很強(qiáng)的抑制作用。,體外抗病

15、毒作用-抗單純皰疹病毒(HSV1和HSV2),抗HSV1和HSV2的敏感實(shí)驗(yàn),干擾素栓劑體外對兩種病毒均有較強(qiáng)的抑制作用，但對HSV2敏感性高于HSV1。,干擾素栓劑臨床應(yīng)用優(yōu)勢,劑型設(shè)計(jì)合理，直接作用于病變部位，局部濃度高。 注射劑每次需要100到300萬單位，而栓劑局部用藥，劑 量較注射劑低，價(jià)格更便宜。 栓劑中的干擾素緩慢釋放，作用時(shí)間持久，能充分發(fā)揮干擾素的抗病毒作用。 局部用藥，可遵醫(yī)囑在家自行用藥，使用非常方便。 局部用藥，避免了注射劑使用的風(fēng)險(xiǎn)，安全性更好。 對陰道粘膜無刺激性，無毒性、無過敏性。 局部用藥，病變周圍的非感染細(xì)胞迅速建立起抗病毒狀態(tài)，對病變周圍的潛伏或隱性感染的病

16、毒也產(chǎn)生抑制作用。,干擾素栓劑生物作用,對宮頸糜爛有防治作用。 對與HPV 16、18亞型、單純性皰疹病毒2型(HSV2) 、巨細(xì)胞病毒(MV)有抑制作用。 重在預(yù)防，早治療。,HPV 疫苗,HPV基因結(jié)構(gòu)示意圖,長控制區(qū),早期轉(zhuǎn)錄基因區(qū): E6、E7基因 E6、E7蛋白,晚期轉(zhuǎn)錄基因區(qū): 病毒殼粒的蛋白質(zhì),HPV疫苗 預(yù)防性疫苗： 針對健康人群。靶向病毒衣殼蛋白L1和L2，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體，以阻斷HPV感染。 治療性疫苗： 應(yīng)用對象為已感染人群。靶向病毒的E6、E7蛋白。主要用于清除在上皮基底細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的病毒和HPV導(dǎo)致的異常細(xì)胞。,值得注意的問題,HPV 16/18 疫苗接種將會(huì)成為使婦女遠(yuǎn)離子宮頸癌危險(xiǎn)的有效方式。 篩查會(huì)和疫苗接種長時(shí)間存在. HPV類型多能覆蓋不同的癌型嗎?,1. Sankaranarayanan R et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89 Suppl 2: S412; 2. Muoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 27885; 3. Goldie SJ et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 60415; 4. Harper DM et al. Lancet 2004; 364: 175765; 5. Goldie SJ