DIC的診斷與治療

1、DIC的診斷與治療彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是在某些嚴(yán)重疾病基礎(chǔ)上,由特定誘因引發(fā)的復(fù)雜病理過程。致病因素引起人體凝血系統(tǒng)激活、血小板活化、纖維蛋白沉積,導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)微血栓形成;繼之消耗性降低多種凝血因子和血小板;在凝血系統(tǒng)激活的同時,纖溶系統(tǒng)亦可激活,或因凝血啟動而致纖溶激活,導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。臨床上以出血、栓塞、微循環(huán)障礙和微血管病性溶血等為突出表現(xiàn)。大多數(shù)DIC起病急驟、病情復(fù)雜、發(fā)展迅猛、預(yù)后兇險,如不及時診治,常危及患者生命。一、 DIC的定義ISTH/SSC2001年公布DIC定義為:“DIC是指不同病因?qū)е戮植繐p害而出現(xiàn)以血管內(nèi)凝血為特征的一種繼發(fā)性綜合征,它既可由微血管體系受損

2、而致,又可導(dǎo)致微血管體系損傷,嚴(yán)重?fù)p傷可導(dǎo)致多器官功能衰竭”。需要強(qiáng)調(diào)的是，DIC是一種病理過程，本身并不是一個獨立的疾病，只是眾多疾病復(fù)雜的病理過程中的中間環(huán)節(jié)。其往往繼發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、外傷、心血管疾病，肝臟疾病、產(chǎn)科并發(fā)癥、嚴(yán)重輸血反應(yīng)和中毒等，這些致病因素激活機(jī)體凝血系統(tǒng)從而引發(fā)凝血因子的消耗以及纖溶系統(tǒng)活化，最終表現(xiàn)為出血、栓塞、微循環(huán)障礙、微血管病性溶血及多臟器功能衰竭。DIC的發(fā)病機(jī)制雖然復(fù)雜，但始終是以凝血酶的生成為中心關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此DIC的診斷與治療也圍繞于此。同時這一定義還有以下特點:強(qiáng)調(diào)微血管體系在DIC發(fā)生中的地位；DIC為各危重疾病的一個中間病理環(huán)節(jié)，DIC終末

3、損害多為器官功能衰竭；纖溶并非DIC的必要條件，因為DIC的纖溶屬繼發(fā)性，DIC早期多無纖溶現(xiàn)象。二、 DIC的診斷1引起DIC的原發(fā)病DIC定義指出DIC是“危重疾病的一個中間病理環(huán)節(jié)”,因此診斷DIC的前提是確定導(dǎo)致DIC原發(fā)病的證據(jù),如敗血癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、腫瘤、病理產(chǎn)科等是DIC幾大常見病因。無基礎(chǔ)疾病的DIC診斷不能成立。2臨床表現(xiàn)DIC原發(fā)病的復(fù)雜性決定了其臨床表現(xiàn)多種多樣,特別是在患者有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病情況下,臨床醫(yī)生在診治?？苹A(chǔ)疾病時,易忽視DIC早期表現(xiàn),錯失DIC搶救的黃金時機(jī),因而臨床醫(yī)生應(yīng)在下列癥狀出現(xiàn)時提高警惕:不明原因的呼吸淺快、低氧血癥;少尿、無尿;不明原因的心率增快;

4、皮膚黏膜壞死;注射、穿刺部位大片瘀斑或出血不止;產(chǎn)科傾倒性大出血等。3.DIC診斷的實驗室依據(jù)DIC的實驗室檢查包括二個方面，一是反映止血功能的變化，如凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血酶原酶時間（APTT）或血小板計數(shù)，這些信息可反映凝血因子消耗程度和活化程度。二是纖溶系統(tǒng)的活化，其可由纖維蛋白降解產(chǎn)物（如D-二聚體）來間接評價。1血小板計數(shù)血小板計數(shù)減少或進(jìn)行性下降是診斷DIC敏感但非特異的指標(biāo)，98%的DIC存在血小板減少，其中大約50%計數(shù)低于50109/L。血小板計數(shù)低與凝血酶生成密切相關(guān)，因血小板消耗是由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集所致。但單次血小板計數(shù)對診斷幫助不大，因為其可能在正常

5、范圍，而血小板計數(shù)進(jìn)行性下降對診斷DIC更有價值。值得注意的是，血小板計數(shù)減少還可見于未合并DIC的急性白血病或敗血癥。2纖維蛋白降解產(chǎn)物及D-二聚體反映繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)的指標(biāo)中，臨床最常用者為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）和D-二聚體測定。FDP是纖維蛋白原和絞鏈纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物，而D-二聚體僅為絞鏈纖維蛋白單體被纖溶酶降解的產(chǎn)物，故后者對診斷DIC更有特異性。但由于在外傷、近期手術(shù)或靜脈血栓栓塞時FDP和D-二聚體均會升高；且FDP可經(jīng)肝臟代謝與腎臟分泌，肝腎功能異?？筛蓴_FDP的水平，因此這兩項指標(biāo)不宜作為單獨診斷DIC的標(biāo)準(zhǔn)，必須結(jié)合血小板計數(shù)與凝血時間的改變才能作出正確判斷。

6、3. 纖維蛋白原（Fbg）Fbg測定對DIC的診斷幫助不大，因Fbg屬急性期反應(yīng)蛋白，盡管持續(xù)消耗，但在血漿中的水平仍可在正常范圍。在臨床上，低Fbg的敏感性在DIC中為28%，并且僅在極為嚴(yán)重的DIC患者存在低Fbg血癥。Fbg水平在高達(dá)57%DIC患者處于正常水平。三、DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)中國DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂方案（第八屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會議，2001年，中國武漢）1、一般標(biāo)準(zhǔn)（1）存在易于引起DIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等。（2）有下列兩項以上臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重或多發(fā)性出血傾向；不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克；多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征：如廣泛性

7、皮膚、黏膜栓塞，灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，或不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭；抗凝治療有效。（3）實驗室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)（同時有以下三項以上異常） 血小板小于100109/L或呈進(jìn)行性下降； 血漿纖維蛋白原含量小于1.5g/L或呈進(jìn)行性下降，或大于4.0g/L； 3P試驗陽性或血漿FDP大于20mg/L或D-二聚體水平升高（陽性）； 凝血酶原時間（PT）縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)性變化，或APTT延長10秒以上； 疑難或其他特殊患者，可考慮行AT、F:C以及凝血、纖溶、血小板活化分子標(biāo)記物測定：血漿纖溶酶原（PLG）300mg/L；抗凝血酶（AT）活性小于60或蛋白C（PC）活性降低；

8、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）含量大于8pg/ml或凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）增高；血漿凝血酶碎片1+2（F）、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）或纖維蛋白肽（FPA）水平增高；血漿可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFMC）含量增高；血漿纖溶酶-纖溶酶抑制復(fù)合物（PIC）水平增高；血漿組織因子（TF）水平增高或組織因子途徑抑制物（TFPI）水平下降。2、肝病合并DIC的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）血小板小于50109/L或呈進(jìn)行性下降，或血小板活化，代謝產(chǎn)物升高；（2）血漿纖維蛋白原含量小于1.0g/L；（3）血漿因子:C活性小于50（必備）；（4）PT延長5秒以上；（5）3P試驗陽性或血漿FDP大于60mg/L或D-

9、二聚體水平升高（陽性）。3、白血病合并DIC實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）血小板小于50109/L或呈進(jìn)行性下降，或血小板活化，代謝產(chǎn)物升高；（2）血漿纖維蛋白原含量小于1.8g/L；（3）PT延長5秒以上或進(jìn)行性延長；（4）3P試驗陽性或血漿FDP大于60mg/L或D-二聚體水平升高（陽性）。4、基層醫(yī)療單位DIC實驗診斷參考標(biāo)準(zhǔn)（具備以下3項以上指標(biāo)異常）（1）血小板小于100109/L或呈進(jìn)行性下降；（2）血漿纖維蛋白原含量小于1.5g/L或進(jìn)行性下降；（5）3P試驗陽性或血漿FDP大于20mg/L；（4）PT縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)性變化；（5）外周血破碎紅細(xì)胞大于10；（6）血沉低于10mm

10、/h。四、DIC的治療DIC治療原則：目前的觀點認(rèn)為，原發(fā)病的治療是終止DIC病理過程的最為關(guān)鍵和根本的治療措施。在某些情況下，凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊亂往往能自行糾正。但多數(shù)情況下，相應(yīng)的支持治療，特別是糾正凝血功能紊亂的治療是緩解疾病的重要措施。DIC的主要治療措施：去除產(chǎn)生DIC的基礎(chǔ)疾病的誘因；阻斷血管內(nèi)凝血過程；恢復(fù)正常血小板和血漿凝血因子水平；抗纖溶治療；對癥和支持治療。1.治療原發(fā)病、消除誘因大量證據(jù)表明,凡是病因能迅速去除或者控制的DIC患者,其治療較易獲得療效。譬如感染,特別是細(xì)菌感染導(dǎo)致的敗血癥,是DIC最常見病因,重癥感染誘發(fā)的DIC患者,主張“重

11、錘出擊”的抗感染策略,抗生素應(yīng)用宜早期、廣譜、足量,經(jīng)驗性用藥則應(yīng)采取“降階梯”原則,盡早減輕感染對微血管系統(tǒng)損害;又如在胎盤早剝等病理產(chǎn)科導(dǎo)致DIC發(fā)生的患者,終止妊娠往往能有效扭轉(zhuǎn)病情。相反,如原發(fā)病不予去除或難以控制者,則DIC雖經(jīng)積極治療,仍難控制其病情發(fā)展或易于復(fù)發(fā)。感染、休克、酸中毒及缺氧狀態(tài)等是導(dǎo)致或促發(fā)DIC的重要因素,積極消除這些誘發(fā)因素,可以預(yù)防或阻止DIC發(fā)生、發(fā)展,為人體正常凝血-抗凝血平衡恢復(fù)創(chuàng)造條件。2.干預(yù)DIC病理生理過程的治療措施DIC是一種處于不斷發(fā)展變化中的病理過程,治療方法即使是對同一病例,亦必須根據(jù)DIC不同型、期及其變化,有針對性地采取不同治療措施。

12、故DIC治療宜采取分期治療原則，需要指出的是，臨床所見DIC患者下述分期多存在一定重疊，故在治療上需緊密結(jié)合患者臨床過程及實驗室改變進(jìn)行判斷，采取綜合措施。3.根據(jù)DIC臨床分期的進(jìn)行分層治療：3.1DIC早期(彌散性微血栓形成期)以微血栓形成為主,此期治療目的在于抑制廣泛性微血栓形成,防止血小板及各種凝血因子進(jìn)一步消耗,因此治療以抗凝為主,未進(jìn)行充分抗凝治療的DIC患者,不宜單純補充血小板和凝血因子。無明顯繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)者,不論是否已進(jìn)行肝素或其他抗凝治療,不宜應(yīng)用抗纖維蛋白溶解藥物。肝素自1959年即開始用于DIC抗凝治療。目前,臨床上使用的肝素分為沿用已久的標(biāo)準(zhǔn)肝素亦稱“普通肝素”和由酶

13、解法等獲得的低分子量肝素(LMWH)。肝素使用的適應(yīng)證,目前比較一致的認(rèn)識是:(1)DIC早期,血液處于高凝血狀態(tài),采血極易凝固的情況時;凝血時間(CT)、PT、APTT縮短;(2)血小板和血漿凝血因子急驟或進(jìn)行性下降,迅速出現(xiàn)紫癜、淤斑和其他部位出血傾向;(3)明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象,如皮膚、黏膜栓塞性壞死、急性腎功能和呼吸功能衰竭等;(4)頑固性休克伴其他循環(huán)衰竭癥狀和體征,常規(guī)抗休克治療效果不明顯。感染性DIC,重癥肝病所致DIC和新生兒DIC時標(biāo)準(zhǔn)肝素的使用,目前仍存在爭議。低分子量肝素（LowmolecularWeightHeparin,LMWH）為一組由標(biāo)準(zhǔn)肝素裂解或分離出的低分子碎片

14、，各廠家產(chǎn)品分子量不一，但均在30006000道爾頓之間。由于其具有某些藥物學(xué)優(yōu)勢，近年已廣泛應(yīng)用于臨床，并有取代標(biāo)準(zhǔn)肝素之勢：（1）藥理學(xué)特點與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比，LMWH有以下藥理學(xué)特點：抗因子a作用更強(qiáng)，其抗因子a與抗凝血酶活性之比例為41，而標(biāo)準(zhǔn)肝素為11。一般認(rèn)為抗因子a活性，與其抗血栓形成之能力密切相關(guān)；而抗凝血酶活性則與用藥后的出血并發(fā)癥有關(guān)；LMWH去除了部分與血小板結(jié)合之部位，因此用藥后誘發(fā)血小板減少及功能障礙者相對少見；用量較小，對AT的依賴性較低，且不誘發(fā)AT水平下降，此點在DIC治療中特別具有重要意義；皮下注射吸收率高達(dá)90（標(biāo)準(zhǔn)肝素50），抗因子a作用可持續(xù)24小時（標(biāo)準(zhǔn)肝

15、素0.68小時），每日皮下注射一次即可滿足抗凝治療需要，用藥方便；促內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA作用強(qiáng)，促纖溶活性高于標(biāo)準(zhǔn)肝素，此對早、中期DIC治療有利；與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力較弱，誘發(fā)HITT者較標(biāo)準(zhǔn)肝素少見；與魚精蛋白結(jié)合速度較快，且結(jié)合后仍保持其抗因子a之活性；引起骨質(zhì)疏松之報道迄今尚為少見。（2）適應(yīng)證及禁忌證：基本同標(biāo)準(zhǔn)肝素，但尺度可適當(dāng)放寬。（3）用法：預(yù)防：每日50100IU/kg,一次或分二次皮下注射，療程510天或更長。由于用藥方便，在DIC預(yù)防中更為常用。但有限的資料尚未充分顯示其療效優(yōu)勢；治療：每日50IU/kg，分兩次皮下注射，用藥間隔時間812小時，療程58天。筆者以法安明治療

16、DIC68例，有效率達(dá)86.4，療效略高于標(biāo)準(zhǔn)肝素（P0.05）。（4）血液學(xué)監(jiān)護(hù)：常規(guī)劑量下，一般無須嚴(yán)格血流學(xué)監(jiān)護(hù)，如用量過大或疑有用藥相關(guān)性出血，可抗a活性試驗進(jìn)行監(jiān)測，使其維持在0.40.7IUml為最佳治療劑量。3.2 DIC中期(消耗性低凝血期)此期微血栓形成仍在進(jìn)行,抗凝治療仍然必不可少,但因凝血因子進(jìn)行性消耗,臨床中引發(fā)出血情況,故在充分抗凝基礎(chǔ)上,應(yīng)進(jìn)行補充血小板和凝血因子的替代治療。目前推薦的替代治療制劑包括輸注血漿(包括新鮮血漿、新鮮冷凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物)和血小板等。（1）新鮮血漿：新鮮血漿所含凝血因子與新鮮全血相似，并可減少輸入液體總量、避免紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生膜

17、磷脂等促凝因子進(jìn)入患者體內(nèi)，是DIC患者較理想的凝血因子的補充制劑。同時血漿輸入還有助于糾正休克和微循環(huán)。（2）纖維蛋白原：適用于急性DIC有明顯低纖維蛋白原血癥或出血極為嚴(yán)重者。首劑24g，靜脈滴注，以后根據(jù)血漿纖維蛋白原含量而補充，以使血漿纖維蛋白原含量達(dá)到1.0g/L以上為度。由于纖維蛋白原半存期達(dá)96144小時，在纖維蛋白原血漿濃度恢復(fù)到1.0g/L以上或無明顯纖溶亢進(jìn)的患者，24小時后一般不需要重復(fù)使用。（3）血小板懸液：未出血的患者血小板計數(shù)低于10-20109/L，或者存在活動性出血且血小板計數(shù)低于50109/L的DIC患者，需緊急輸入血小板懸液。血小板輸注要求足量，首次用量至少在1成人單位。3.3DIC晚期(繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期)此期微血栓形成已基本停止,繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)為主要矛盾。若臨床確認(rèn)纖溶亢進(jìn)是出血首要原因,則可適量應(yīng)用抗纖溶藥物,同時,由于凝血因子和血小板消耗,也應(yīng)積極補充。鑒于抗纖溶制劑作為止血藥物已在臨床上廣泛使用,因此有必要強(qiáng)調(diào),對于有出血傾向而沒有排除DIC,或懷疑為DIC所致患者,不宜將抗纖溶制劑作為首選止血藥物單獨予以使用,以免誘發(fā)或加重DIC發(fā)展。少數(shù)以原發(fā)或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)占優(yōu)勢的疾病，如急性早幼粒細(xì)胞白血病（AML-M3）或某些繼發(fā)于惡性腫瘤的