藥效團的構(gòu)建【專業(yè)相關(guān)】

1、DS2.5中基于藥效團的藥物設(shè)計方法和應(yīng)用,趙冬梅 創(chuàng)騰科技有限公司,講座14:00開始,聽到聲音的老師和同學(xué)請舉手,1,行業(yè)內(nèi)部,Whats new in DS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法 DS2.5中基于藥效團的藥物設(shè)計方法和應(yīng)用 生物大分子間相互作用的識別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計中的應(yīng)用 DS 2.5中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應(yīng)用 真正的生物實驗數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistration Spotfire幫您加快藥物研發(fā)速度 應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫和分析工具 如何通過Neo-CADD幫助實驗人員更快設(shè)計和優(yōu)化藥物分子,2010年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn),索

2、取資料途徑：；,pharmacophores,-藥效團概述,Pharmacophores（藥效團模型）,藥物分子與受體靶點發(fā)生作用時，分子中的基團對于活性的影響不同。 1909年，Paul Ehrlich提出，指載有活性必需的特征原子的分子框架。 1977年， Peter Gund提出，指分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征。 泛指藥物活性分子中對活性起著重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式。包括了結(jié)合特性、結(jié)構(gòu)和特性約束的信息，以作為數(shù)據(jù)庫檢索的提問方式。,藥效特征元素,氫鍵受體：,氫鍵給體：,疏水中心：只要和不帶電原子或電負性中心相連的一組連 續(xù)的碳原子都可以 形

3、成疏水中心,電荷中心：可能能夠與受體形成鹽橋或較強的靜電相互作用,芳環(huán)中心：形成-相互作用,Catalyst應(yīng)用實例,HIV-1整合酶抑制劑 5HT再攝取抑制劑 5-還原酶抑制劑 MC細胞增殖抑制劑 TGF受體激酶抑制劑 41拮抗劑 5-HT7受體拮抗劑 CYP17抑制劑 CDK(Pfmrk)抑制劑 鼻病毒coat蛋白抑制劑 FPT抑制劑,Catalyst(Linux),Discovery Studio(Windows & Linux),界面友好,VS,catalyst,Discovery studio,功能添加,HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine S

4、hape,HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape,DS2.5,Structure-Based Pharmacophore Pharmacophore-Based De Novo Design Ligand Profiler,catalyst,Discovery studio,功能添加,Conformer Generation FAST BEST,Conformer Generation FAST BEST,CAESAR Systematic Search Random Search Boltzmann Jump,新結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物

5、結(jié)構(gòu)優(yōu)化 識別分子靶標,. . . . . .,藥效團應(yīng)用,-基于配體的藥效團模型,pharmacophores,16 compounds(training set),MayBridge, Scaffold 160677 compounds,實例分析 1（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）,1150compounds,36compounds,構(gòu)建,篩選,對接,驗證,Training set:,模型構(gòu)建,產(chǎn)生多個藥效團模型,如何選擇,產(chǎn)生的模型是否可信,模型構(gòu)建,模型驗證,Fischers randomization method,Decoy set,模型驗證,Test set,虛擬篩選,MayBridge, S

6、caffold 160677 compounds,1150compounds,+,Training set (16),Ligandfit,36 Compounds,化合物庫篩選,可以構(gòu)建自己的化合物庫 安裝其他化合物庫，CNPD，ACD等 DS中自帶的化合物庫,database,尋找與化合物活性相關(guān)的藥效團特性 構(gòu)建的藥效團模型具有活性預(yù)測功能,對訓(xùn)練集分子的要求,分子結(jié)構(gòu)兼具多樣性 活性分子的活性值至少跨越4個數(shù)量級 每個活性數(shù)量水平的化合物分子數(shù)量至少為3個，總數(shù)在18-25個。 容忍活性水平很小的化合物 結(jié)構(gòu)類似的化合物之間活性相差至少一個數(shù)量級 活性相似的化合物之間結(jié)構(gòu)不同 需要包含A

7、ctiv和Uncert性質(zhì),構(gòu)建具有活性預(yù)測能力的藥效團,3D-QSAR Pharmacophore Generation,HypoGen(quantitative),實例分析2（先導(dǎo)化合物優(yōu)化）,Training set:,Test set,Pharmacophore modes,IC50=1.43,IC50=0.004,實例分析3,qualitative,Search 3D database,Dock(Ligandfit),對于訓(xùn)練集要求： - 輸入的分子結(jié)構(gòu)具有多樣性 - 化合物數(shù)目在2-32個，6個左右比較理想 - 只選用具有活性的分子 - 需要包含Principal和MaxOmitF

8、eat性質(zhì) 方法總結(jié) - 找到一組化合物的公共藥效特性 - 不需要SAR的信息 - 使用有活性的化合物作為輸入結(jié)構(gòu) - 返回一組公共的藥效特性 - 產(chǎn)生的藥效團根據(jù)打分排序 - 可同時處理大量分子 - 多種不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod),基于特性結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效團,Common Feature Pharmacophore Generation,HipHop(quanlitative),實例分析3,qualitative,Search 3D database,Dock(Ligandfit),ABC為活性分子 ABCD 為非活性分子 但ABCD與ABC產(chǎn)生的藥效團模型相同

9、 該藥效團模型無法解釋ABCD為何無活性,OK,OK,active,inactive,排除體積,27,行業(yè)內(nèi)部,在D位置同樣產(chǎn)生特征元素 可通過活性分子與非活性分子之間的結(jié)構(gòu)差別或配體分子和受體 之間的相互作用信息判別,OK,No! D in the Excl Volume!,active,inactive,排除體積,28,行業(yè)內(nèi)部,HypoGen and HipHop,-基于受體的藥效團模型,pharmacophores,藥效團模型： 基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團應(yīng)用,藥效團模型： 基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團應(yīng)用案例,Johnson & Johnson研發(fā)部門的Wendy Sanderson研究員基于be

10、ta分泌酶的結(jié)構(gòu)構(gòu)建藥效團模型，然后進行數(shù)據(jù)庫搜索尋找潛在的酶抑制劑。最終得到的檢索結(jié)果中活性分子的占有百分率比傳統(tǒng)的Docking方法提高了25倍。,DS Catalyst SBP 結(jié)果,32,行業(yè)內(nèi)部,Ligand Profiler,藥效團數(shù)據(jù)庫(PharmaCoreDB & HypoDB),HypoDB：藥效團數(shù)據(jù)庫，包含分屬于187個獨立靶標的1846個藥效團模型 PharmaCoreDB數(shù)據(jù)庫提供單位： - 基于受體-配體結(jié)構(gòu)的藥效團：中科院上海藥物所、北京大學(xué)化學(xué)院 - 基于配體的藥效團：中國醫(yī)科院藥物所、四川大學(xué)、華東理工大學(xué) - 數(shù)據(jù)庫集成：創(chuàng)騰科技有限公司 該數(shù)據(jù)庫是基于受體

11、-配體結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的藥效團數(shù)據(jù)庫，對每一個藥效團進行檢查并根據(jù)需要進行手工修正； 到目前為止，已由830個復(fù)合物中產(chǎn)生出900余個藥效團（含排除體積），并還在逐步增加中 根據(jù)藥理學(xué)的特性把藥效團分成15個類別 User Pharmacophore Database, 用戶還可以添加自己（基于結(jié)構(gòu)或基于配體）產(chǎn)生的藥效團,PDE5（磷酸二酯酶5）抑制劑的問世使男性勃起功能障礙的治療手段發(fā)生了根本性的改變 。,實例分析,老藥新用、反向找靶、預(yù)測副作用,Compound：目前已上市的5個PDE5抑制劑 PCDB：與INFLAMMATION相關(guān)的藥效團模型 -1XOS：PDE4B與SILDENAFIL（

12、西地那非復(fù)合物結(jié)構(gòu)） -2H44：PDE5A1與Icarisid II（寶藿苷I復(fù)合物結(jié)構(gòu) ） DS Ligand profile,結(jié)果分析,縱坐標代表5個上市PDE5抑制劑，橫坐標代表PCDB中的藥效團模型，包括2個基于PDE的藥效團模型（1XOS，2H44），其它的藥效團模型均為INFLAMMATION相關(guān)的藥效團模型，分值的大小用不同的顏色表示，紅色為高，藍色為低。,Whats new in DS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法 DS2.5中基于藥效團的藥物設(shè)計方法和應(yīng)用 生物大分子間相互作用的識別工具及其在生命科學(xué)和藥物設(shè)計中的應(yīng)用 （蛋白-DNA相互作用；抗原-抗體相互作用；DNA-DNA相互作用； 多肽藥物設(shè)計） DS 2.5中的QSAR（2D、3D）方法介紹和應(yīng)用 真正的生物實驗數(shù)據(jù)登錄管理系統(tǒng)-BioRegistration Spotfire幫您加快藥物研發(fā)速度 應(yīng)用于生物信息學(xué)中的數(shù)據(jù)庫和分析工具 如何通過Neo-CADD幫助實驗人員更快設(shè)計和優(yōu)化藥物分子,2010年網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn),Spotfire Seminar（主題：Spotfire在藥物研究中的應(yīng)用） 5月31日上午，