感染性疾病選用抗生素治療的原則

1、.,感染性疾病選用抗生素治療的原則 龍啟才（中山大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理研究所，廣州 510080）tel:87331782email:,.,解讀抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,2005衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合頒布了： 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,.,1.抗菌藥物濫用,1. 無指征應(yīng)用抗菌藥物。 2. 抗菌藥物使用方式不當(dāng)。 3. 過于依賴抗菌藥物, 外科預(yù)防用藥過多。 4. 抗菌藥物應(yīng)用無的放矢。 5. 抗菌藥物選擇過分傾向于“廣譜、強(qiáng)效、新型”。,.,2.重視抗菌藥物應(yīng)用的指征,抗菌藥物臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)：診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥 診斷為細(xì)菌性感染者或由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分

2、枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染方為應(yīng)用抗菌藥的指征。 診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無指征。 要求：必須提高確診細(xì)菌及其它致病微生物所致感染的能力，并能依據(jù)臨床表現(xiàn)、有關(guān)化驗(yàn)等輔助檢查結(jié)果及流行病學(xué)資料排除病毒性感染的可能。,.,3.對(duì)細(xì)菌耐藥性的防治措施,根據(jù)細(xì)菌耐藥動(dòng)態(tài)和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地將抗菌藥物分批、分期交替使用。細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生后，并非一定穩(wěn)固，在停用有關(guān)抗菌藥物一段時(shí)期后敏感性又可逐漸恢復(fù) 在醫(yī)院內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，以防止耐藥菌的交叉感染。病人致病菌屬耐藥者應(yīng)予以隔離，以免醫(yī)院環(huán)境為耐藥菌所污染 醫(yī)院內(nèi)醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)測(cè)，對(duì)常與病

3、人接觸的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)進(jìn)行定期檢查帶菌情況，以排除醫(yī)務(wù)人員作為耐藥菌的傳染源，散播醫(yī)院內(nèi)感染。,.,盡早查明感染病原針對(duì)性用藥,根據(jù)病原種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物 藥敏試驗(yàn)； 住院病人在開始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標(biāo)本，立即送細(xì)菌培養(yǎng)，盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果；門診病人根據(jù)病情需要開展藥敏工作。 危重：未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，根據(jù)發(fā)病情況、發(fā)病場(chǎng)所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，療效不佳要調(diào)整給藥方案。,.,4.病原體未確定,先經(jīng)驗(yàn)治療,嚴(yán)重感染的“經(jīng)驗(yàn)”治療 (1) 盡可能估計(jì)感染的部位，呼吸道？泌尿道？肝膽

4、道？cns？ (2) 感染部位存在細(xì)菌及其對(duì)藥物敏感度，注意流行病學(xué),.,病原體未確定,先經(jīng)驗(yàn)治療,(3) 本地區(qū)或本單位前 12年該細(xì)菌對(duì)抗菌藥物敏感情況的報(bào)告 (4) 嚴(yán)重感染、院內(nèi)感染考慮到混合感染（需氧與厭氧菌、g+與g-桿菌、合并真菌感染） 受益群體： 非中性粒細(xì)胞減少的重癥感染患者，如hap，vap，菌血癥，嚴(yán)重?cái)⊙Y(包括細(xì)菌和真菌病原體)，重癥社區(qū)獲得性肺炎，腦膜炎,.,嚴(yán)重感染的“經(jīng)驗(yàn)”治療,起源不明的發(fā)熱,中、重度粒細(xì)胞減少和/或臨床病灶,b-內(nèi)酰胺類+氨基甙類,4872 h后評(píng)估,未找到致病菌,血液培養(yǎng)液中確認(rèn)g+和 g-致病菌，根據(jù)致病菌 的敏感性調(diào)整抗生素,無反應(yīng),有

5、反應(yīng),無反應(yīng),有反應(yīng),不再用氨基甙類 但用b-內(nèi)酰胺 類7天以上,不明原 因發(fā)熱,持續(xù)治療 7天以上,菌血癥繼 續(xù)存在或 有重復(fù)感染,初步改善，第5 天加萬古霉素,粒細(xì)胞數(shù)升,粒細(xì)胞數(shù) 穩(wěn)定但還降,繼續(xù)用抗生 素等粒細(xì)胞數(shù) 量恢復(fù)正常,沒有發(fā)現(xiàn) 臨床病灶,第7天用二性 霉素b ，繼續(xù) 用抗生素，檢 查有無局部感 染，有無藥物、 血液產(chǎn)物、出血 、血栓等非感染 性發(fā)熱,沒有發(fā)現(xiàn) 臨床病灶,粒細(xì)胞數(shù) 穩(wěn)定但還降,返回,.,5.降階梯治療(de-escalation therapy , det),開始使用重火力高覆蓋面的抗生素可防止患者病情迅速惡化，減低高死亡率; 有效后根據(jù)細(xì)菌及藥敏報(bào)告,針對(duì)性地

6、換成窄譜抗生素,以減少費(fèi)用,防止耐藥。,.,何時(shí)使用降階梯治療？,有嚴(yán)重感染的危重病患者，如：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 (vap),醫(yī)院獲得性肺炎,血行性感染重度社區(qū)獲得性肺炎,腦膜炎. det與傳統(tǒng)的升階梯治療(由一代升到四代頭孢或亞胺培南) 相反。核心是對(duì)危重感染病人,強(qiáng)調(diào)在最好的治療時(shí)機(jī)和獲取最好的治療效果。,.,降階梯治療的結(jié)局,一個(gè)被產(chǎn)esbls 的大腸桿菌感染的敗血癥患者,如果起始治療首選頭孢他啶,治療無效后再選亞胺培南(泰能),病人很可能發(fā)展到多臟器衰竭。如反過來用藥，可能得到較佳療效。,.,6.抗感染治療過程中抗生素的經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整與目標(biāo)性治療（不屈不撓找病菌,不厭其煩找病灶）,初始治療不

7、好,細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)不到位或陰性。醫(yī)生須根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)做第二次,乃至第三次抗生素選擇。而目標(biāo)性治療是根據(jù)致病菌及藥敏試驗(yàn)的結(jié)果,做針對(duì)性抗生素選擇。一個(gè)強(qiáng)大、先進(jìn)的臨床細(xì)菌研究室做后盾、定期的細(xì)菌流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測(cè)很有必要。 成功的抗感染治療的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn): (1)初始的經(jīng)驗(yàn)治療得當(dāng),有充分的覆蓋性; (2)目的性調(diào)整治療得法,有充足的依據(jù)。,.,7.根據(jù)血、痰、膿液等培養(yǎng)中細(xì)菌學(xué)及其藥敏結(jié)果選藥的可能結(jié)果,細(xì)菌對(duì)所用的抗菌藥物敏感，治療成功的可能較大，但不保證成功 病灶:腹、肺、皮膚感染，成功機(jī)會(huì)大腦、肝成感染，成功機(jī)會(huì)小 藥物、劑量與免疫力和膿液 頭孢在wbc數(shù)低時(shí)，效果不好。劑量大、免 疫

8、力好會(huì)成功； 老年、小兒效果不好； 膿液存在效果不好,.,8.按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥,藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性) 人體藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝和排出過程) 藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及其安全性成為重要的衡量指標(biāo)，應(yīng)力求選在感染部位藥物濃度達(dá)到有效抗菌水平，對(duì)患者又最為安全的品種。,.,根據(jù)藥在感染部位要有較高濃度,(1)藥物口服吸收情況 口服吸收好：氟喹諾酮類、磺胺類、林克霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、頭孢克洛、頭孢布烯、多西環(huán)霉素、米諾環(huán)素等； 口服吸收不完全：如青霉素v、氨芐西林、頭孢呋辛酯、頭孢克肟、紅霉素、克林霉素及四環(huán)素； 口服難吸收：氨基糖苷類、多粘菌素類、

9、多烯類抗生素,.,根據(jù)藥在感染部位要有較高濃度,(2)藥物在體內(nèi)的分布 腦脊液分布高：氯霉素、氨芐西林、磺胺類(如磺胺嘧啶)及第三代頭孢菌等。結(jié)核性腦膜炎，用利福平及異煙肼口服，腦脊液也可達(dá)治療濃度 漿膜腔及關(guān)節(jié)腔的濃度：全身用藥大部分藥物可達(dá)血藥濃度50%以上，故除包裹性積液或腔液稠厚者外，不必局部給藥 骨及濃度較高：大環(huán)內(nèi)酯、可林霉素類及氟喹諾酮類藥物； 前列腺濃度較高：而四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、哌拉西林、一、二、三代頭孢菌素及氟喹諾酮,.,根據(jù)藥在感染部位要有較高濃度,（3）藥物的排泄 膽道汁濃度高：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、林可霉素及氟喹諾酮類的膽汁濃度均較血濃度高，其中

10、氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素、四環(huán)素及氟喹諾酮類在膽汗的濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍，適用于膽道感染。 尿原型物濃度高：氨基糖苷類、多粘菌素類、磺胺類、四環(huán)素類及大部分青霉素類、頭孢菌素類等，泌尿道感染時(shí)常選用。,.,9. 根據(jù)病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂抗菌藥物治療方案,給藥品種； 給藥劑量；重癥感染，劑量宜較大（治療劑量范圍高限）；單純性下尿路感染時(shí)，多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，則可用小劑量（治療劑量范圍低限）； 給藥途徑,.,10根據(jù)年齡選藥,老人有效腎單位明顯減少，用主要經(jīng)腎排泄的青、頭孢類時(shí)需減少劑量，高劑量可導(dǎo)致cns毒性； 老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： 選用殺菌

11、劑：-內(nèi)酰胺類磷霉素 劑量宜偏?。捍髣┝壳嗝顾匾字虑嗝顾啬X病 避免使用腎毒性藥物：氨基糖苷類、萬古霉素,.,新生兒,新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： 首選-內(nèi)酰胺類抗生素（注意劑量和間隔）； 盡量避免使用氯霉素、磺胺藥、氨基糖苷類、 萬古霉素； 禁用四環(huán)素、氟喹諾酮類； 不宜肌注給藥； 新生兒血腦屏障尚未完善，非鞘內(nèi)注射氨基甙類仍能達(dá)到治療細(xì)菌性腦膜炎的效果；,.,抗生素致失聰?shù)木?我國(guó)每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95以上可能由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物所致（基因異常）！,.,11.根據(jù)肝、腎功能狀態(tài)選藥,損肝藥：紅霉素酯化物，四環(huán)素類，氯霉素，利福平，二性霉素b，酮康唑，咪康唑，

12、特比萘芬，磺胺。肝病時(shí)避免應(yīng)用。,.,肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,不需調(diào)整劑量的藥物 氨基糖苷類青霉素頭孢唑啉 頭孢他啶磷霉素萬古霉素 需減量應(yīng)用的藥物 哌拉西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟 應(yīng)避免使用的藥物 氯霉素利福平紅霉素酯化物異煙肼 兩性霉素b酮康唑,.,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,不需調(diào)整劑量： 大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）氯霉素異煙 肼利福平強(qiáng)力霉素 應(yīng)減少劑量或延長(zhǎng)給藥間期： 兩性霉素b甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁 醇-內(nèi)酰胺類萬古霉素氨基糖苷 類林可霉素 不宜使用：四環(huán)素磺胺類呋喃類頭孢噻啶,.,12.妊娠選藥,妊娠用藥早期及后期免用的抗菌藥,.,妊娠全程免用的抗菌藥,.,妊娠全程可用的抗菌

13、藥,-內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類（酯化劑除外） 林可霉素 磷霉素 安曲南,.,13.根據(jù)抗菌藥的時(shí)間依賴與濃度性依賴選藥,抗生素的后效應(yīng)（post-antibiotic effect,pae）: 指細(xì)菌接觸抗生素一定時(shí)間，當(dāng)抗生素消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到一定時(shí)間抑制的現(xiàn)象。,.,濃度性依賴型抗菌藥的特點(diǎn)(1),抑菌活性隨藥濃度升高而增強(qiáng)，血藥濃度mic 8-10倍時(shí)抑菌活性最強(qiáng)，mic時(shí)，仍有一定抑菌作用; 具首次接觸效應(yīng)，即藥物初次接觸時(shí)有強(qiáng)效濃度依賴性。連續(xù)接觸并不能使這種效應(yīng)再次出現(xiàn)或得到疊加，需要間隔一定時(shí)間才會(huì)再次出現(xiàn)這種效應(yīng);,.,濃度性依賴型抗菌藥的特點(diǎn)(2),較長(zhǎng)的后效應(yīng)（pae）指

14、細(xì)菌接觸抗生素一定時(shí)間，當(dāng)抗生素消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到一定時(shí)間抑制的現(xiàn)象。 決定藥效因素是血藥峰濃度mic /(cmax/mic)而不是在血中的保持時(shí)間長(zhǎng)短。 qd給藥后血藥濃度會(huì)高于tid。 代表藥：氨基糖甙類、喹諾酮類,.,濃度性依賴型抗菌藥的應(yīng)用,舉例：氨基糖甙類 t1/2一般只有10h, 但因有pae, 因此qd給藥成為可能； 腎毒性與耳蝸及腎皮質(zhì)中氨基糖甙類的濃度有關(guān)，qd給藥濃度低的時(shí)間長(zhǎng)有利于皮質(zhì)中的藥物回流入血液中, 可以減少腎毒性（聽力毒性與血濃度無關(guān)與遺傳有關(guān)）； 臨床也證明氨基糖甙類qd給藥的療效等同于bid。,.,時(shí)間依耐性抗菌素的特點(diǎn)(1),無首次接觸效應(yīng)，達(dá)到 m

15、ic時(shí)，才可有效地殺死細(xì)菌，但藥物濃度mic時(shí)，增加藥物濃度并不能有效地增強(qiáng)藥物的抗菌活性。由此提出“持效時(shí)間，” 即超過mic時(shí)間這類概念。 當(dāng)濃度低于mic時(shí)無抑菌作用; 僅有一定的pae（碳青霉烯類，萬古霉素，林可霉素及大環(huán)脂類）或沒有pae(青霉素類，頭孢菌素類，及氨曲南) 的藥物臨床藥效的關(guān)鍵是延長(zhǎng)并維持有效濃度( mic的濃度）時(shí)間。,.,時(shí)間依耐性抗菌素的特點(diǎn)(1),代表藥：-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)脂類，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑。,.,時(shí)間依賴型抗菌藥的應(yīng)用,頭孢曲松，頭孢地嗪的t1/27h，bid給藥mic的時(shí)間可持續(xù)12h以上，故24h內(nèi)給藥1-2次; 頭孢唑啉，頭孢他啶，頭孢噻污（t

16、1/21-2h）一般應(yīng)在24h內(nèi)給藥3次; 碳青霉烯類(如泰能)雖然t1/2只有1h，但此藥有一定的pae，所以主張24小時(shí)內(nèi)給藥3次; 青霉素類及一些頭孢菌素類t1/2mic的時(shí)間不到50%，因此每天應(yīng)用藥4次。,.,14.局部應(yīng)用適應(yīng)癥,指導(dǎo)原則規(guī)定，只限全身給藥后在感染部位難以達(dá)到治療濃度時(shí)可加用局部給藥作為輔助治療: cns感染鞘內(nèi)給藥； 包裹性厚壁膿腫膿腔內(nèi)注射； 眼科感染的局部用藥； 皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染(避免將供全身應(yīng)用的品種作局部用藥); 青霉素類、頭孢菌素類等易過敏不可局部應(yīng)用。氨基糖苷類等耳毒性藥不可局部滴耳。,.,15.療程,指導(dǎo)原則規(guī)定，用至體溫正常、癥

17、狀消退后72-96h。但在敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。,.,16.抗菌藥的序貫治療,定義：感染性疾病用了一段時(shí)間的抗菌藥胃腸外給藥治療癥狀改善后，選用生物利用度接近、t1/2較長(zhǎng)的口服抗菌藥，代替胃腸外給藥方式繼續(xù)進(jìn)行治療,.,17.序貫療法的范例,社區(qū)獲得性肺炎 頭孢唑肟鈉1.0 g，iv，q 12 h，或 頭孢曲松鈉(菌必治)1 g, iv，q 24 h 退熱、咳嗽、呼吸好轉(zhuǎn)、wbc、胃腸功 能恢復(fù) 停iv，po頭孢克肟 400 mg，q24 h 住院6 d4 d,.,下

18、呼吸道感染：成本-效果,.,18.抗菌藥物預(yù)防的合理應(yīng)用,指導(dǎo)原則列出更具體的指征 ： 內(nèi)科、兒科，預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi) 發(fā)生的感染。 在傳染病流行期，應(yīng)用有效的抗菌藥物預(yù)防霍亂、鼠疫，或流腦等，a組溶血性鏈球菌感染所致的風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)，大腸桿菌與腸球菌所致的孕婦菌尿癥等。 不宜預(yù)防應(yīng)用：病毒感染昏迷、休克、心衰、腫瘤、用激素等,.,外科預(yù)防用抗菌藥的要求,指導(dǎo)原則對(duì)外科預(yù)防用藥的要求很明確： 預(yù)防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及 術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染； 清潔手術(shù)因手術(shù)野無污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物，僅對(duì)某些特定情況才考慮預(yù)防用

19、藥，包括手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)多； 重要臟器手術(shù)或異物植入術(shù)；高齡或免疫缺陷者等高危人群施行手術(shù)。,.,預(yù)防用藥的劑量及時(shí)間,劑量：一般患者用中劑量，重癥患者用規(guī)定范圍的最大劑量。 用法：術(shù)前30-60min靜注，手術(shù)超過3 h者，術(shù)中應(yīng)給予第2次劑量，多次用藥間隔時(shí)間依藥物消除半衰期而定，療程1-3d。,.,19.抗菌藥聯(lián)合用藥問題,第二種藥物是否有助于覆蓋耐藥微生物？ 加用第二種藥物是否有助于防止耐藥的發(fā)生？ 聯(lián)合用藥治療已知病原體是否會(huì)提高臨床療效？,.,抗菌藥聯(lián)合用藥問題,目的：擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌力，減少耐藥性 聯(lián)合用藥的指征 病情需要長(zhǎng)期用藥：tb，綠膿桿菌，慢性骨髓炎； 一

20、種藥效果不好，二藥合用產(chǎn)生協(xié)同；作用機(jī)制要求；,.,聯(lián)合用藥的指征,混合感染，敗血癥；病因未明，時(shí)間上不能等； 免疫功能低下，多形核白細(xì)胞功能不足 (吞噬功能不良綜合征)，葡萄球菌感染時(shí)； 混合感染：不可能多種病原體都對(duì)一種藥物敏感 ； 減少藥物毒性：二性霉素b合用氟胞嘧啶治療裸部真菌，前者的用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)；,.,臨床上常用的聯(lián)合,可能有協(xié)同、相加、無關(guān)和拮抗四種現(xiàn)象 聯(lián)合用藥可呈協(xié)同或相加者如 磺胺類+tmp聯(lián)合：抑菌殺菌、擴(kuò)大抗菌譜 內(nèi)酰胺類抗生素+氨基糖苷類：加強(qiáng)殺菌效果。 內(nèi)酰胺類抗生素+內(nèi)酰胺酶抑制劑：恢復(fù)耐藥株對(duì)內(nèi)酰胺類敏感性(安克、奧格門汀、舒巴西林、舒巴哌酮等) 三代頭孢菌素或氨基糖苷類+甲硝唑或克林霉素治療革蘭陰性菌及厭氧菌混合感染。,.,臨床上常用的聯(lián)合,聯(lián)合用藥應(yīng)選有協(xié)同(1+12)或相加作用(1+1=2)。一般二聯(lián)，多聯(lián)僅在極少數(shù)混合嚴(yán)重感染或tb時(shí)才用; 對(duì)多數(shù)細(xì)菌：pg、頭孢類+氨基甙最普遍（協(xié)同）, 氨基甙類+紅、氯、交沙（相加）。拮抗(1+1=1)：殺菌劑(pg)+抑菌劑(四、氯)抑菌。 -內(nèi)酰胺酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用另一種對(duì)該酶不穩(wěn)定的藥，可有拮抗：頭孢西丁(美福仙 )和亞胺培南+青類青類水解。,.,重癥vap患者的聯(lián)合治療,*所