病生課件--凝血與抗凝血平衡紊亂

1、第九章 凝血與抗凝血平衡紊亂 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance),病理生理學(xué)教研室 胡玉燕,正常機(jī)體是怎樣維持凝血與抗凝血平衡的? 什么是彌散性血管內(nèi)凝血？它是怎樣發(fā)生的？ 彌散性血管內(nèi)凝血對(duì)機(jī)體會(huì)造成哪些影響？,某女，29歲，因停經(jīng)38周，陰道見紅2小時(shí)，于2004年8月21日12Am入院，體溫、脈搏、呼吸、血壓正常。產(chǎn)科檢查：宮高33cm，腹圍87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。 住院情況：產(chǎn)婦于8月22日凌晨1：00/AM開始腹痛，4：00/AM，陣發(fā)痛加劇送入產(chǎn)房待產(chǎn)。6：30AM產(chǎn)婦出現(xiàn)陰道流血，胎心減慢到50-7

2、0次/min。懷疑胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫。經(jīng)家屬同意，7：20AM入手術(shù)室搶救，行剖腹產(chǎn)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)，有子宮不完全破裂，腹腔積血300ml，血尿100ml，胎兒娩出已死，產(chǎn)婦術(shù)中情況一直不好，9：50AM行子宮全切，血壓仍不穩(wěn)，11AM緊急抽血化驗(yàn)，PT60sec，plt 80109/L，TT60sec，F(xiàn)bg100mg/dl，3P試驗(yàn)陽性。經(jīng)緊急會(huì)診，全力搶救，輸全血13個(gè)，但血壓仍進(jìn)行性下降，中午12點(diǎn)心跳呼吸停止，繼續(xù)搶救1小時(shí)無效死亡。,第一節(jié) 正常機(jī)體凝血與抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,機(jī)體的凝血系統(tǒng),機(jī)體的

3、抗凝血系統(tǒng),機(jī)體的纖溶系統(tǒng),凝血與抗凝血的平衡,（二）凝血過程：三個(gè)階段 1. 凝血酶原激活物的形成 2. 凝血酶原(FII)激活成凝血酶(FIIa） 3. 纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn),一、凝血系統(tǒng),（一）凝血因子,名稱 同義名,I,纖維蛋白原,II,凝血酶原,III,組織因子（TF）,鈣離子（Ca2+）,前加速素易變因子,凝血因子,前轉(zhuǎn)變素穩(wěn)定因子,抗血友病因子,血漿凝血活酶,Stuart-Prower因子,血漿凝血活酶前質(zhì),接觸因子或Hageman因子,XIII,纖維蛋白穩(wěn)定因子,-,高分子量激肽原,-,前激肽釋放酶,凝血因子特點(diǎn),1、除F（Ca2+）外，其余的凝血因子

4、均為蛋白質(zhì)。 2、除FIII外，其他凝血因子均存在于新鮮的血漿中；且多數(shù)在肝臟合成，其中FII、F、F、F的生成需要維生素K的參與。 3、在凝血過程中，有的因子起酶促作用（FII），有的起輔因子作用（FIII、高分子激肽原），有的起底物作用（FI）。 4、在血液中，具有酶特性的凝血因子，是以無活性的酶原形式存在。 5、在凝血過程中被消耗的凝血因子主要是FI、FII、FIII、F、F，最不穩(wěn)定的凝血因子是F、F。,（二）凝血過程：三個(gè)階段 1. 凝血酶原激活物的形成 2. 凝血酶原(FII)激活成凝血酶(FIIa） 3. 纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn),一、凝血系統(tǒng),（一）凝血因

5、子,傳統(tǒng)通路,選擇通路,凝血酶原激活物,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,交聯(lián)的纖維蛋白,PK,KK，,膠原,羊水,LPS等,Ca2+,激活纖維蛋白原，使其水解為 纖維蛋白單體 2. 激活F、F、F、FXIII 3. 使血小板活化、聚集 4. 激活纖溶系統(tǒng) 5. 激活抗凝系統(tǒng),凝血酶（FIIa）的作用,1. 血小板粘附聚集釋放反應(yīng)參與一期止血。 2. 血小板釋放PF3（PL），為凝血因子之間的瀑布式反應(yīng)提供了磷脂界面，而促進(jìn)凝血過程，參與二期止血。 3. 引起血管收縮、激活粒細(xì)胞、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等。,血小板在凝血當(dāng)中的作用,血小板的激活是血栓形成的重要機(jī)制之一。,二、抗 凝 血 系 統(tǒng),1. 細(xì)

6、胞抗凝 （1）單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng) （2）肝臟 合成抗凝物質(zhì)AT-III, PC, Plg 滅活凝血因子IXa , Xa , XIa 等 2. 體液抗凝系統(tǒng)（起主要作用） （1）組織因子途徑抑制物（TFPI） （2）蛋白C系統(tǒng) （3）絲氨酸蛋白酶抑制物 （4）肝素,(1)組織因子途徑抑制物（TFPI） 由內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）產(chǎn)生，是體內(nèi)主要的生理性抗凝物質(zhì)。 抗凝機(jī)制： TFPI與FXa結(jié)合，抑制FXa活性。 形成TF-Fa-TFPI-FXa四合體，滅活TF-Fa復(fù)合物。,(2) 蛋白C系統(tǒng) Protein C System,凝血酶,血栓調(diào)節(jié)蛋白,蛋白S,a,a失活,內(nèi)皮細(xì)胞表面,Activated

7、 protein c,促進(jìn)纖溶,(3)絲氨酸蛋白酶抑制物 主要是抗凝血酶III（AT-III） 抗凝機(jī)制： 與屬于絲氨酸蛋白酶的凝血酶（FIIa）、F、Fa、Fa、Fa、Fa等凝血因子的活性中心絲氨酸殘基結(jié)合，封閉這些因子的活性中心并使之失活。,(4)肝素 主要由是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 抗凝機(jī)制： 增強(qiáng)AT-等抗凝物質(zhì)的活性； 促TFPI釋放。,抗凝血酶與肝素的作用,(4)肝素 主要由是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 抗凝機(jī)制： 增強(qiáng)AT-等抗凝物質(zhì)的活性； 促TFPI釋放。,三、纖 溶 系 統(tǒng),纖溶系統(tǒng)組成 纖溶酶原（plasminogen, plg） 纖溶酶（plasmin，pln）

8、 纖溶酶原激活物 （plasminogen activators, PAs） 纖溶酶原激活物抑制物（PAIs）,a,纖溶酶,纖溶酶原,纖維蛋白(原),纖維蛋白（原） 降解產(chǎn)物,纖溶酶原激活物（t-PA、u-PA）,正常的纖溶過程（二個(gè)階段）,激肽釋放酶,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)的作用： 抑制凝血酶 抑制血小板聚集 X碎片與纖維蛋白單體形成可溶性 復(fù)合物(3P),纖溶酶的其它作用： 降解FII、F、F、F、F,四、凝血與抗凝血平衡的調(diào)節(jié),（一）VEC的調(diào)節(jié),（二）凝血酶雙向調(diào)節(jié),（三）肝脾的調(diào)節(jié),1、VEC對(duì)促凝與抗凝血作用的調(diào)節(jié),(1)VEC的抗凝作用：(生理情況) 提供物理屏障 產(chǎn)生

9、及吸附多種抗凝物質(zhì)(TFPI、AT-、TM) 抑制血小板活化和聚集(PGI2、NO) (2)VEC的促凝作用：(病理情況) 產(chǎn)生及吸附多種凝血物質(zhì)(TF、F、FXIII、vWF) 分泌多種黏附分子(纖維連接蛋白、ICAM-1),2、VEC對(duì)纖溶的調(diào)節(jié),(1)促進(jìn)纖溶： 可分泌釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)及其受體，在細(xì)胞膜上表達(dá)大量的纖溶酶原受體和激肽原受體。 (2)抑制纖溶： 能合成分泌纖溶酶原激活物抑制物 (PAI)，在VEC損傷時(shí)，產(chǎn)生更多。,3、VEC對(duì)血管舒縮活性的調(diào)節(jié),(1)舒張血管： 可產(chǎn)生PGI2、NO，可使血管平滑肌舒張。 (2)收縮血管： 可產(chǎn)生內(nèi)皮素-1（ET-1）

10、，可使血管平滑肌收縮。,激活纖維蛋白原，使其水解為 纖維蛋白單體 2. 激活F、F、F、FXIII 3. 使血小板活化、聚集 4. 激活纖溶系統(tǒng) 5. 激活抗凝系統(tǒng),(二)凝血酶（FIIa）的作用(雙向調(diào)節(jié)),促凝,抗凝,合成凝血因子：F、F、FV、F、F、F等。 2. 滅活凝血因子： Fa、Fa、Fa Fa等。 3. 合成抗凝物質(zhì)：AT-、PC、纖溶酶原等。 4. 扣押或釋放血小板。,(三)肝脾調(diào)節(jié),四、凝血與抗凝血平衡的調(diào)節(jié),（一）VEC的調(diào)節(jié),（二）凝血酶雙向調(diào)節(jié),（三）肝脾的調(diào)節(jié),第二節(jié) 凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型,1、血栓形成 VEC損傷，血液凝固性增高，纖溶活性降低，血液流變學(xué)

11、改變。,2、止、凝血功能障礙 血液凝固性降低，纖溶功能亢進(jìn)。,3、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）* 血液凝固性先增高后降低,第三節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC),一、概念(Concept) DIC是指在多種病因的作用下,凝血過程強(qiáng)烈激活,廣泛的微血栓形成,導(dǎo)致凝血因子和血小板大量消耗,繼發(fā)纖溶亢進(jìn),出現(xiàn)凝血功能障礙和出血為主要特征的全身性病理過程。,病因類型 主要原發(fā)病或病理過程,感染性疾病,惡性腫瘤,婦產(chǎn)科疾病,妊娠高血壓綜合征、胎盤早期剝離、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎滯留、感染性流產(chǎn)、刮宮術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)、葡萄胎、絨癌、卵巢癌

12、、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位癥等。病理產(chǎn)科位居DIC第三位原因，DIC是產(chǎn)科大出血及產(chǎn)婦死亡的最重要原因之一。,細(xì)菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲等感染都可以引起DIC發(fā)生。感染性疾病是DIC最重要、最常見的病因。,主要見于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系統(tǒng)腫瘤。惡性腫瘤位居DIC第二位原因。,手術(shù)及創(chuàng)傷,富含TF器官的外科大手術(shù)、大面積燒傷、嚴(yán)重凍傷、嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷、擠壓綜合征等。手術(shù)及創(chuàng)傷位居DIC第四位原因。,其它 某些毒蛇或有毒動(dòng)物咬傷、某些昆蟲叮咬等,二、DIC的常見病因,三、DIC的發(fā)生機(jī)制,（一） DIC的起始 啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血途經(jīng) 1、 TF大量釋放DIC最重要起始環(huán)節(jié)

13、2、廣泛的VEC損傷 3、血細(xì)胞的大量破壞 4、其它促凝物質(zhì)入血,(二）DIC的發(fā)展 1、高凝期 2、消耗性低凝期 3、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期,1、TF大量釋放,2、廣泛VEC損傷,常見病因： 嚴(yán)重感染和內(nèi)毒素血癥 強(qiáng)烈免疫反應(yīng)生成過量抗原-抗體復(fù)合物 持續(xù)廣泛的組織缺血缺氧（休克） 嚴(yán)重酸中毒等,引起DIC機(jī)制：,2、廣泛VEC損傷,VEC受損，TF大量釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)。 VEC受損，內(nèi)皮下的膠原暴露，因子激活，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。 VEC受損，plt和內(nèi)皮下成分黏附，并促進(jìn)plt聚集和釋放反應(yīng)。 受損VEC分泌TFPI、AT-、TM減少，抗凝力量減弱。,3、血細(xì)胞的大量破壞,血小板的活化

14、 (1) RBC的大量破壞 機(jī)制：釋放 ADP ：使plt聚集、釋放,促使PF3 大量釋放入血 釋放磷脂：提供磷脂界面,促進(jìn)plt釋放 反應(yīng) (2) WBC的大量破壞或激活 機(jī)制：PMN, M LPS, IL-1, TNF- TF,4、其它促凝物質(zhì)入血 急性胰腺炎(胰蛋白酶激活F,FII,F;胰 腺組織壞死時(shí),釋放大量TF) 羊水栓塞(富含TF,負(fù)電荷物質(zhì),PA) 大量帶負(fù)電荷的異物入血(癌細(xì)胞、細(xì)菌) 外源性毒素(蛇毒、蜂毒),三、DIC的發(fā)生機(jī)制,（一） DIC的起始因素 啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血途經(jīng) 1、組織損傷(TF)DIC最重要起始環(huán)節(jié) 2、廣泛的VEC損傷 3、血細(xì)胞的大量破壞 4、其它促

15、凝物質(zhì)入血,(二）DIC的發(fā)展過程 1、高凝期 2、消耗性低凝期 3、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期,廣泛微血栓的形成,使凝血因子和血小板因大量消耗而減少,FDP 凝血酶時(shí)間 3P試驗(yàn)（+） 優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間,(二）DIC的發(fā)展 高凝狀態(tài) 微血栓 低凝狀態(tài) 多發(fā)性出血,纖溶酶活化：凝血酶,Fa,KK,t-PA 纖溶酶原 纖溶酶,纖溶系統(tǒng)被激活,（1）IIa激活纖溶酶原：纖溶亢進(jìn) （2）IIa + TM使PCAPC：抗凝及促纖溶 （3）a激活KK：纖溶亢進(jìn) （4）VEC釋放t-PA：纖溶亢進(jìn) （5）合并嚴(yán)重肝臟疾病患者,肝臟滅活t-PA 及合成PAI：纖溶亢進(jìn),纖溶酶的作用：產(chǎn)生FDP/FgDP 滅活凝血因子

16、(、) FDP的作用：抑制凝血酶 抑制plt聚集 X碎片抗凝,DIC的發(fā)病機(jī)制,誘因類型 作用機(jī)制,單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙,處理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman ),肝功能嚴(yán)重障礙,合成凝血、抗凝血及纖溶物質(zhì)的平衡發(fā)生嚴(yán)重紊亂。,妊 娠,妊娠4個(gè)月以后，孕婦血液處于高凝狀態(tài)，到妊娠末期最為明顯。,酸 中 毒,使血液凝固性增加、血小板聚集性增強(qiáng)及內(nèi) 皮細(xì)胞損傷。,微循環(huán)障礙,血漿成分外滲、血細(xì)胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滯，血液甚至可呈淤泥狀。酸中毒、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織損傷。,四、DIC的常見誘因,纖溶抑制劑,造成纖溶系統(tǒng)過度抑制，血液粘度增高。,遺傳性血液高凝狀態(tài),各

17、種相關(guān)基因突變或染色體異常，使抗凝因子數(shù)量減少或活性降低，如APC抵抗,五、DIC的分型,按發(fā)生快慢分型：急性型 亞急性型 慢性型 按代償情況分型：失代償型 代償型 過度代償型,六、DIC時(shí)機(jī)體的功能代謝變化 （DIC的四大臨床表現(xiàn)）,（一）出血 （二）休克 （三）器官功能障礙 （四）微血管病性溶血性貧血,1、不易用原發(fā)疾病解釋出血原因； 2、多發(fā)性出血； 3、常伴休克、栓塞、溶血等DIC 的其它臨床表現(xiàn)； 4、常規(guī)止血藥治療效果欠佳。,出血特點(diǎn)：,（一）出血,出血的機(jī)制,（一）出血,1. 凝血因子和血小板大量消耗 2.繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)：纖溶酶的形成可滅活多種凝血因子； FDP 的形成 3.血管

18、壁損傷：微血栓缺血缺氧、酸中毒,（一）出血,（二）休克 (DIC與休克互為因果) 特點(diǎn)： 多突然發(fā)生，無明顯病因 休克常伴有出血傾向，但休克程度與出血程度不相稱 常早期出現(xiàn)器官功能障礙 常規(guī)抗休克治療效果差,（二）休克 (DIC與休克互為因果) 機(jī)制： 廣泛微血栓形成：回心血量減少 血管床容量擴(kuò)大：激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)激活 血容量減少：出血 心泵功能障礙：微血栓形成，組織缺血缺氧，心肌收縮力減弱，心排血量降低。,（三）器官功能障礙 腎：急性腎衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿 腎上腺：皮質(zhì)出血壞死華佛綜合征 （Waterhouse-Friderichsen syndrome） 肺：肺出血、呼吸困難、呼吸衰

19、竭 神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、意識(shí)障礙、嗜睡、昏迷等 非特異癥狀 垂體：壞死席漢綜合征(Sheehan syndrome) 心臟：缺血、梗死、心源性休克 肝：黃疸，肝衰 消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉、消化道出血,（四）微血管病性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）,機(jī)制： DIC時(shí)由于廣泛的微血栓形成，流動(dòng)的紅細(xì)胞通過纖維網(wǎng)眼時(shí)，受到機(jī)械性損害引起變形破裂，出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，引起的貧血。,外周血涂片中可見一些形態(tài)特殊的異型紅細(xì)胞或紅細(xì)胞碎片，稱為裂體細(xì)胞。,DIC時(shí)紅細(xì)胞掛在纖維蛋白絲上（掃描電鏡圖）,存在引起DIC的原發(fā)病 存在DIC的臨床表現(xiàn) 存在DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù),七、DIC的診斷原則,實(shí)驗(yàn)室檢查診