嗜血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識(shí)【行業(yè)特制】

1、嗜血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識(shí)2018,1,一類薈萃,嗜血細(xì)胞綜合征，又稱為嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥。 是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征。 主要由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細(xì)胞而引起的一系列炎癥反應(yīng)。 臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象為主要特征。,一、定義,2,一類薈萃,二、發(fā)病機(jī)理,3,一類薈萃,由于觸發(fā)因素不同，分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩大類 1.原發(fā)性：一種常染色體或性染色體隱性遺傳病。 2.繼發(fā)性：由感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病等多種病因啟動(dòng)免疫系統(tǒng)活化機(jī)制所引起的一種反應(yīng)性疾病。,三、

2、分類,4,一類薈萃,根據(jù)缺陷基因特點(diǎn)分為以下三類： 1.家族性HLH（FHL）：共有5個(gè)亞型，包括FHL-1、 FHL-2、 FHL-3、 FHL-4、 FHL-5。 2.免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH：主要包括Grisceli綜合征2（GS-2）、Chediak-Higashi綜合征1（GHS-1）和Hermansky-Pudlak綜合征II（HPS-II）。 3.EBV驅(qū)動(dòng)HLH：X連鎖淋巴組織增生綜合征（XLP），包括XLP-1和XLP-2.,原發(fā)性HLH分類,5,一類薈萃,1.感染相關(guān)HLH：是繼發(fā)性HLH最常見的形式，包括病毒、細(xì)菌、真菌以及原蟲感染等。 2.惡性腫瘤相關(guān)HLH：惡性腫瘤容

3、易罹患HLH，主要是血液系統(tǒng)腫瘤，少數(shù)實(shí)體腫瘤。 3.巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）：是HLH的另一種表現(xiàn)形式，目前認(rèn)為超過30種系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫性疾病與HLH相關(guān)。 4.其他類型的嗜血細(xì)胞在綜合征：妊娠、藥物、器官、造血干細(xì)胞移植和罕見的代謝性疾病也可誘發(fā)HLH。,繼發(fā)性HLH分類,6,一類薈萃,目前診斷標(biāo)準(zhǔn)由國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004年修訂： 1.分子診斷符合HLH：在目前已知的HLH相關(guān)致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、ITK、AP3 1、MAGT1、CD27等發(fā)現(xiàn)病理性突變。,四、HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),7,一類薈萃,2.

4、符合以下8條指標(biāo)中的5條： 發(fā)熱：體溫大于38.5，持續(xù)大于7天； 脾大； 血細(xì)胞減少：Hb90g/L，Plt100 109/L， N 1.0 109/L且非骨髓造血功能減低所致； 高甘油三酯血癥3mmol/L或高于同年齡3個(gè)標(biāo)注差；低纖維蛋白原血癥1.5g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差； 在骨髓、肝臟或淋巴結(jié)里找到嗜血細(xì)胞； 血清鐵蛋白升高500ug/L； NK細(xì)胞活性降低或缺如 sCD25（可溶性白細(xì)胞介素-2受體）升高,HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),8,一類薈萃,表現(xiàn)為神經(jīng)和（或）精神癥狀：如易激惹、驚厥、癲癇、腦膜刺激征、意識(shí)改變、共濟(jì)失調(diào)、偏癱等； CNS影像學(xué)異常：頭顱MRI提示腦實(shí)質(zhì)或腦膜異常改

5、變； 腦脊液異常：細(xì)胞5個(gè)/ul和/或 蛋白質(zhì)35g/L 當(dāng)患者出現(xiàn)上訴一項(xiàng)或多項(xiàng)征象時(shí)，需考慮。,HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（CNS-HLH）,9,一類薈萃,1.及時(shí)發(fā)現(xiàn)疑是HLH患者：當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大或不明原因的嚴(yán)重肝功能受損時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑；在此基礎(chǔ)上合并鐵蛋白顯著升高也具有強(qiáng)烈的提示意義； 2.根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，完善與診斷相關(guān)的檢查：如NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的功能學(xué)檢查，穿孔素、顆粒酶B、SAP、XIAP等。其中sCD25 6400pg/ml可作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。 3.篩查導(dǎo)致HLH的潛在疾病，確定HLH的類型。,HLH診斷程序,10,一類薈萃,HLH的治

6、療分為兩個(gè)方面： 1.誘導(dǎo)緩解治療：控制過度炎癥狀態(tài)為主，達(dá)到控制HLH活化進(jìn)展的目的。 2.病因治療：就診潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，達(dá)到防止HLH復(fù)發(fā)的目的。,五、治療,11,一類薈萃,誘導(dǎo)治療（HLH-1994方案詳解） 初始治療（8周） Dex ： 10mg/m2.d2周，5mg/m2.d2周， 2.5mg/m2.d2周， 1.25mg/m2.d1周， 1周減停 VP-16： 150mg/m2，每周2次2周，每周1 次6周 IT(MTX) ：第3-6周每周1次，共4周,12,一類薈萃,維持治療（9-52周）： CSA:5-6mg /kg .d（維持谷濃度200ng/L） Dex:

7、每2周用初治量沖擊3天 VP-16 :150mg/m2，每2周一次 04HLH治療方案： 與94方案基本一致，但CSA從第一天就開始,誘導(dǎo)治療(HLH-94方案詳解續(xù)),13,一類薈萃,HLH2004治療方案,14,一類薈萃,鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松： 年齡1歲，6mg/2mg（MTX/Dex）； 1-2歲，8mg/2mg （MTX/Dex）； 2-3歲，10mg/4mg （MTX/Dex）； 3歲，12mg/5mg （MTX/Dex）。 每周鞘內(nèi)注射持續(xù)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（臨床和CSF指數(shù)）恢復(fù)正常至少1周后。,CNS-HLH治療,15,一類薈萃,初始治療2-3周進(jìn)行療效評(píng)估，未能達(dá)部分應(yīng)答及

8、以上療效患者建議盡早接受挽救治療： 1.DEP或L-DEP聯(lián)合化療方案：DEP方案是一種由脂質(zhì)體多柔比星、VP-16和甲潑尼龍組成的聯(lián)合化療方案。 2.混合免疫治療方案：該方案由抗胸腺細(xì)胞球蛋白和VP-16組成。,挽救治療,16,一類薈萃,指征： 1.持續(xù)NK細(xì)胞功能障礙； 2.證實(shí)為家族性或遺傳性疾病的患者； 3.復(fù)發(fā)性或難治性HLH； 4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者。,異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）,17,一類薈萃,HLH患者常合并感染和多臟器功能受累。支持治療包括預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎及真菌感染、靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白和防范中性粒細(xì)胞減少癥，維持血小板計(jì)數(shù)在50 109/L以上，防止自發(fā)性出血，嚴(yán)密監(jiān)測臟器儲(chǔ)備功能，并給予對(duì)癥支持治療。,支持治療,18,一類薈萃,療效評(píng)價(jià)主要指標(biāo)包括sCD25、鐵蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、三酰甘油、嗜血現(xiàn)象、意識(shí)水平（有CNS-HLH患者） 1.完全應(yīng)答：上訴指標(biāo)均恢復(fù)正常范圍。 2.部分應(yīng)答：2項(xiàng)癥狀或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)改善25%以上，個(gè)別指標(biāo)達(dá)到