抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用

1、.,抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用,.,早期的多藥合用,理論基礎(chǔ)：直覺性的理念小量的兩種藥物會比大 劑量的一種藥物更有效且毒性更低 實際情況：當(dāng)時的所有AEDs都有相當(dāng)大的CNS毒性作用；沒有針對不同發(fā)作類型的選藥標(biāo)準(zhǔn)；沒有個體化的最佳劑量 方法：多藥合用或多種藥物特定劑量的組合 ：,.,多藥合用的問題,長期毒性作用的疊加 不良的藥物相互作用 難以評估單藥的藥效 沒有證據(jù)表明多藥效果優(yōu)于單藥,.,單藥治療的優(yōu)點,血藥濃度監(jiān)測的臨床應(yīng)用 大部分新診斷患者可通過單藥完全控制發(fā)作 藥物不良反應(yīng)減少 沒有藥物間不良的相互作用 病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕 在血藥濃度監(jiān)測下部分慢性癲癇患者的多藥治療轉(zhuǎn)為單藥后發(fā)作控制，智

2、能改善,.,所有癲癇病人均單藥治療？,40%-60%新診斷患者第一種AEDs有效 13%的患者用第二種藥物后不再發(fā)作 2%-3%的患者用第三種單藥后不再發(fā)作 20%-40%的患者經(jīng)三種單藥治療仍不能控制,.,聯(lián)合治療實踐的可行性,A藥治療 A+B藥治療 新診斷患者 發(fā)作不能控制 B+A治療 重新發(fā)作 不再發(fā)作（A+B治療） 減去A藥 發(fā)作控制 不再發(fā)作（繼續(xù)B藥治療）,.,DPH與CBZ治療新診斷伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇的觀察,DPH (100) CBZ (100 ) 第一年 無發(fā)作46 仍發(fā)作34 仍發(fā)作33 無發(fā)作47 33 34 第二年 無發(fā)作15 仍發(fā)作18 仍發(fā)作18 無發(fā)

3、作16 DPH+CBZ 36 第三年 無發(fā)作8 仍發(fā)作28,.,新型AEDs的優(yōu)勢,新型AEDs添加治療使部分難治性癲癇發(fā)作控制 較傳統(tǒng)AEDs不良反應(yīng)少，耐受性更好 較少的藥物相互作用 抗癇譜廣 新的作用機制 為合理的聯(lián)合應(yīng)用提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)和實踐的可行性,.,聯(lián)合治療需要思考的問題,理想的結(jié)果療效單藥，毒性單藥 協(xié)同作用的可能性：不同作用機制的聯(lián)合作用 避免不良藥代動力學(xué)相互作用 避免劑量相關(guān)的毒性反應(yīng) 避免特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng),.,劑量相關(guān)不良反應(yīng) 與藥物負(fù)荷相關(guān),Derkers等人認(rèn)為多藥治療的療效和毒性總是與藥物的負(fù)荷更相關(guān)，而與藥物的數(shù)目無關(guān) 藥物負(fù)荷處方用量和固定用量的比率

4、固定用量由WHO藥物小組規(guī)定，指對成人適應(yīng)癥的每天平均用量： CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d 某患者每日服用CBZ 600mg,其CBZ藥物負(fù)荷為0.6,.,聯(lián)合用藥時的藥物負(fù)荷,成人CBZ單藥治療（400mg/d）藥物負(fù)荷=0.4 成人口服CBZ 200mg/d（藥物負(fù)荷=0.2）+VPA 300mg/d(藥物負(fù)荷=0.2) 藥物總負(fù)荷=0.4 AEDs藥物負(fù)荷相等時單藥治療與聯(lián)合用藥的毒性作用無差異,.,聯(lián)合用藥時AEDs的特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng),AEDs 的特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng)與藥物負(fù)荷無關(guān) LTG + VPA 皮疹發(fā)生率 VPA + LTG 胎兒畸形率單用LT

5、G,.,AEDs之間不良相互作用,傳統(tǒng)的AEDs之間以及與其它藥物合用時通過肝臟P450酶發(fā)生相互作用 PB PBM DPH CBZ 誘導(dǎo)P450加速藥物的代謝 VPA肝酶抑制作用，減慢其它AEDs的清除（PB LTG） 新型AEDs很少影響肝酶活性 GBP PGB 在尿中原形排出，沒有藥物相互作用 LEV可被酶誘導(dǎo)藥物輕度降低血濃度 OXC可降低LTG TPM LEV血濃度，提高DPH的血濃度 TPM輕度抑制DPH代謝，使DPH血濃度升高,.,什么時候開始聯(lián)合治療,治療開始 一種單藥失敗后 一種以上單藥失敗后,.,開始治療即聯(lián)合用藥,Decker等人隨機選取130例未治療的成人部分性發(fā)作患者

6、，采用雙盲方式分成兩組 一組CBZ單藥治療400mg/d，藥物負(fù)荷=0.4 另一組 CBZ 200mg/d（藥物負(fù)荷=0.2）+VPA 300mg/d(藥物負(fù)荷=0.2) 總藥物負(fù)荷=0.4 觀察12個月,.,結(jié)果,療效方面無明顯差異 神經(jīng)毒性、 神經(jīng)心理評價 、全身毒性無差異 因不良反應(yīng)退出者聯(lián)合治療組更少（14%VS22%） 該結(jié)果似乎提示以藥物負(fù)荷為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可降低AEDs劑量相關(guān)的副作用,.,一種單藥治療失敗后的聯(lián)合治療,約50%左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發(fā)作不能控制 單藥治療失敗后23%-67%的醫(yī)生轉(zhuǎn)為多藥治療 在美國對43位癲癇專家的調(diào)查結(jié)果，在第一種單藥治療失敗后 對特

7、發(fā)性全面性癲癇100%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療 對癥狀性部分性癲癇98%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療,.,一種藥物失敗后聯(lián)合治療,為了解決單藥治療失敗后是聯(lián)合治療還是單藥治療的問題，Beghi等人對157例部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的病人進(jìn)行了一項12個月、多中心、隨機對照研究。 結(jié)果兩組12月的保留率 ：添加31% VS 替換38% 無發(fā)作率 ：添加16% VS 替換14% 不良反應(yīng)發(fā)生率及因此而退出率:添加37%和6% 替換51%和11%,.,一種藥治療失敗后聯(lián)合用藥,在Glasgow數(shù)據(jù)庫里有一種沒有顯著意義的趨勢，即第一種AED治療失敗后，添加治療比換用另一種單藥更好 無發(fā)作比率：添

8、加26% 替換17% 嚴(yán)重不良反應(yīng)：添加12% 替換26%,.,兩種單藥治療失敗后聯(lián)合用藥,兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率在1%-3% 50% 的英國癲癇專家在第二種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療。,.,哪些藥物聯(lián)合更好?,目前可用于部分性發(fā)作的AEDs至少15種，理論上有105個兩種AEDs聯(lián)合的可能性 目前已有大量的兩種藥物聯(lián)合治療的動物試驗 病人身上的兩種藥物聯(lián)合的對照試驗資料缺乏,.,LTG與VPA聯(lián)合是較好的選擇,有隨機的對照研究資料表明VPA與LTG在治療部分繼發(fā)全面性發(fā)作方面有協(xié)同作用 Brodie和Yuen觀察345名服用單藥（VPA DPH CBZ）治療無效加服

9、LTG的病人 盡管LTG的血藥濃度相同，但原服用VPA組的病人添加治療的療效明顯高于DPH及CBZ組 Pisani 等對20例先后添加VPA及LTG療效不佳的13人，給予VPA LTG聯(lián)合治療，盡管藥物劑量和血藥濃度較單藥治療時低，但仍有4人發(fā)作減少60%,.,根據(jù)AEDs作用機理的聯(lián)合,不同作用機制的互補 作用于離子通道的藥物+作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 LTG+VPA DPH+PB LEV與所有AEDs聯(lián)合,.,對于一種以上發(fā)作類型時,選擇廣譜AEDs（VPA LTG LEV TPM）聯(lián)合較窄譜AEDs（OXC PGB等）合適 當(dāng)已服用一種酶誘導(dǎo)作用的AEDs(CBZ DPH PB)時，添加受其

10、影響小的藥物（TPM LEV PGB等）,.,避免藥代動力學(xué)相互影響的藥物聯(lián)合,PB+VPA CBZ+LTG 避免作用機理相同的藥物聯(lián)合 CBZ/OXC +LTG 可增加中樞神經(jīng)毒性，因同作用于電壓依賴性Na+通道,.,兩種藥物聯(lián)合治療無效時,可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥或適量減少前兩種AEDs的負(fù)荷再加第三種AEDs。 三線藥物（硫加賓 氯巴占 乙酰唑胺）可試用 吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。,.,根據(jù)AEDs作用機理聯(lián)合用藥存在的問題,雖然目前的研究資料表明根據(jù)AEDs作用機理選擇兩種AEDs的聯(lián)合是有益的，且根據(jù)AEDs的作用機制將AEDs分類也很容易，但仍有許多問

11、題有待解決。 目前對癲癇發(fā)生和傳播的機制還有待進(jìn)一步了解 AEDs在人體如何調(diào)整上述病理生理過程也不十分清楚 某些AEDs還存在某些未被人們認(rèn)識的作用機制,.,AEDs應(yīng)用的總體策略,藥物治療的總體目標(biāo)是既要控制發(fā)作，又沒有不能忍受的不良反應(yīng)及長期用藥的后遺癥 理想的AEDs既要符合發(fā)作類型，又要符合癲癇綜合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、并存疾病、相伴的藥物治療和生活習(xí)慣 如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發(fā)作，可以增加到最大耐受劑量 如果發(fā)作不能控制，有效范圍內(nèi)最低劑量即產(chǎn)生明顯的副作用或發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，可考慮換藥,.,AEDs應(yīng)用的總體策略,如果發(fā)作不能達(dá)到完全控制，可以添加另

12、一種藥物治療 添加治療后發(fā)作完全控制，沒有明顯的不良反應(yīng)，可以聯(lián)合治療 兩種AEDs單藥治療失敗后，可以考慮聯(lián)合用藥，因為第三種單藥治療的成功率很小,.,AEDs應(yīng)用的總體策略,在開始治療前有頻繁的發(fā)作，可能提示腦內(nèi)存在病理灶，如皮質(zhì)發(fā)育不良或海馬萎縮 在兩種AEDs 單藥治療或單藥治療后聯(lián)合用藥發(fā)作仍不能控制時，應(yīng)及早考慮外科手術(shù)治療，尤其是有大腦結(jié)構(gòu)異常的患者（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化）手術(shù)是有效的,.,早期開展聯(lián)合治療,有一些因素可能提示這些病人很可能預(yù)后很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始聯(lián)合治療 提示預(yù)后很差的因素包括：特殊的癲癇綜合癥、有病理改變、發(fā)作頻繁、同時存在精神疾病、以前有FC史、有

13、癲癇家族史等,.,利必通 (拉莫三嗪）與皮疹,.,目錄,拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,拉莫三嗪相關(guān)皮疹,皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關(guān)注的不良事件 拉莫三嗪引發(fā)的皮疹沒有獨特的形態(tài)，皮疹通常表現(xiàn)為斑丘疹 皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8周內(nèi)發(fā)生，停藥后緩解。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴(yán)重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson綜合癥（SJS）和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報道。盡管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相關(guān)皮疹機制目前尚不明確 皮疹亦可是高敏綜合征（HSS）的臨床

14、癥狀之一,利必通產(chǎn)品說明書,.,SJS與TEN,Stevens Johnson綜合征（SJS） 死亡率5% 皮損總面積占體表面積10% 皮損較少融合性或脫離性 中毒性表皮壞死松解癥（TEN） 死亡率估計為30% 典型癥狀：總脫離率占體表面積30% 大面積的壞死表皮,Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607,.,絕大多數(shù)拉莫三嗪相關(guān)皮疹發(fā)生在開始用藥后2-8周 德國不良反應(yīng)注冊機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，在新服用抗癲癇藥物患者中，90%以上SJS和TEN病例發(fā)生在初始用藥后63天內(nèi) 個別皮疹病例報道發(fā)生在延長時期（如6個月） 治療時間長短不能預(yù)測

15、初次皮疹發(fā)生的風(fēng)險,拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時間,利必通產(chǎn)品說明書 Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.,.,拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時間,基于拉莫三嗪II期與III期臨床試驗數(shù)據(jù)，拉莫三嗪相關(guān)皮疹及因皮疹停藥的風(fēng)險率。,風(fēng)險率Hazard Rate,皮疹 因皮疹停藥,Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96,皮疹發(fā)生時間（天數(shù)）,.,目錄,拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,GSK嚴(yán)重皮疹的定義,GSK使用一個更寬廣的定義來收集臨床試驗

16、中發(fā)生的嚴(yán)重皮疹 任何皮膚反應(yīng)導(dǎo)致住院治療和拉莫三嗪的停藥 任何可疑Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例 該定義有可能導(dǎo)致將臨床上一些非嚴(yán)重皮疹歸類為嚴(yán)重 皮疹,Messenheimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18.,.,拉莫三嗪癲癇臨床試驗中兒童與成人皮疹發(fā)生率,利必通產(chǎn)品說明書,(N=3378),(N=1081),.,不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（1/2）,基于3項臨床研究的數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示，拉莫三嗪皮疹及因皮疹停藥率與苯妥英、卡馬西平相似。 3項研究均無SJS/TEN及因皮疹住

17、院病例出現(xiàn)。,Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998;18:281-296,.,不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（2/2）,SANAD是英國一項多中心、開放、隨機對照研究。1721例部分性癲癇患者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。 結(jié)果顯示，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率為3%，低于卡馬西平組（7%）與奧卡西平組（6%）。,Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015.,.,抗癲癇藥物相關(guān)S

18、JS/TEN發(fā)生風(fēng)險的估計值*,Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.,*實際的發(fā)生與每年抗癲癇藥物的市場增長有關(guān) 德國皮疹登記處1998-2001數(shù)據(jù)分析顯示，90%Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）發(fā)生在開始服藥后63天。新服抗癲癇藥患者SJS/TEN發(fā)生風(fēng)險為拉莫三嗪2.5/10000，苯妥英鈉8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡馬西平1.4/10000，丙戊酸鈉0.4/10000。,.,嚴(yán)重皮疹發(fā)生報告與臨床試驗數(shù)據(jù)比較,*嚴(yán)重皮疹指因皮疹導(dǎo)致住院和拉莫三嗪停藥或S

19、JS或TEN。,嚴(yán)重皮疹 (癲癇) 0.8%,SJS/TEN .03,兒童發(fā)生率,嚴(yán)重皮疹(聯(lián)合治療癲癇): 0.3%,SJS/TEN .02%,成人發(fā)生率,臨床試驗數(shù)據(jù)庫,處方數(shù)據(jù)評估,人群風(fēng)險定義,Low,Very high,診斷準(zhǔn)確性,No,Yes,確診,Serious rash*,SJS and TEN,診斷目標(biāo),GSK 拉莫三嗪臨床試驗,德國皮疹登記處1，2,參數(shù),1Data on File. German Rash Registry 1993-2005. 2Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.,.,目錄,拉莫三嗪相關(guān)

20、皮疹概述 皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,拉莫三嗪相關(guān)皮疹的危險因素,年齡16歲 女性 可能的危險因素 拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)用 拉莫三嗪初始劑量超過推薦劑量 拉莫三嗪遞增劑量超過推薦劑量 有對其他抗癲癇藥物過敏或皮疹史患者，發(fā)生拉莫三嗪相關(guān)非嚴(yán)重皮疹風(fēng)險增高（約3倍于無抗癲癇藥物過敏或皮疹史患者） 缺乏上述危險因素的患者也有皮疹的報道,Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash. Ann Pharmacother 1999;33:1037-1042,.,拉莫三嗪起始劑量對癲癇患者*皮疹發(fā)生

21、率的影響,* 16 years of age,Messenheimer JA, et al. Drug Saf. 1998;18:281-296.,.,一項英國多中心回顧分析，旨在評估按照廠方推薦減少拉莫三嗪起始劑量，對皮疹發(fā)生率的影響。 1050例癲癇患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較小）。,LTG起始劑量對皮疹影響研究（1/2）,*EIAED：肝酶誘導(dǎo)抗癲癇藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮 等。,Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.,.,嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率從1.5%降至0

22、% 起始劑量是皮疹發(fā)生的重要影響因素 按照推薦起始劑量給藥能夠顯著降低嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率,Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.,LTG起始劑量對皮疹影響研究（2/2）,嚴(yán)重皮疹發(fā)生率,.,LTG加量速度對皮疹影響研究,拉莫三嗪單藥治療最初5周內(nèi)的平均劑量與因皮疹導(dǎo)致停藥的患者比例,按照說明書的推薦 加量速度能夠降低 因皮疹而導(dǎo)致停藥 的患者比例 按照目前推薦的 單藥治療劑量， 前五周平均劑量應(yīng) 該為50mg/天,Drug safety 1998 Apr;18(4),.,與丙戊酸鈉聯(lián)用時，低起始劑量拉莫三嗪顯著降低皮疹導(dǎo)致停藥率,一項多

23、中心臨床試驗，117例丙戊酸鈉控制癲癇療效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐漸增加劑量替代丙戊酸鈉。 組1：LTG起始劑量100mg qn 組2：LTG起始劑量25mg qn 組3：LTG起始劑量25mg qod 研究表明，與丙戊酸鈉聯(lián)用時，拉莫三嗪較低起始劑量并緩慢遞增劑量能夠有效降低皮疹發(fā)生率。,Brodie M.J., Yuen A.W.C., 105 Study Group, Epilepsy Research 26 (1997) 423432.,.,拉莫三嗪相關(guān)皮疹的交叉過敏性,一項回顧性分析，共入選988例接受拉莫三嗪治療的癲癇患者。 結(jié)果顯示，有其他抗癲癇藥物皮疹史患者發(fā)生皮疹風(fēng)險顯著高

24、于無其他抗癲癇藥物皮疹史患者（13.9% vs 4.6， P0.001）?？R西平和奧卡西平相關(guān)皮疹史患者，發(fā)生LTG相關(guān)皮疹風(fēng)險分別為18.8%和27.3%。,Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322.,.,目錄,拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險因素 皮疹的處理,.,皮疹的處理,提前與患者充分溝通皮疹發(fā)生的可能性，缺乏宣教可能導(dǎo)致皮疹發(fā)生后進(jìn)展為嚴(yán)重皮疹 出現(xiàn)皮疹的所有患者都應(yīng)迅速被評估并立即停用拉莫三嗪 除非確診皮疹與此藥無關(guān) 當(dāng)患者服用拉莫三嗪時，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過敏癥狀 （如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大），應(yīng)立即告知醫(yī)師,GSK 產(chǎn)品說明書,.,良性皮疹的特點和處理方式,良性皮疹的特征 在數(shù)天內(nèi)病情到達(dá)高峰，并在服藥后10-14天內(nèi)出現(xiàn) 出疹，相互不融合，無疼痛 全血細(xì)胞計數(shù)，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規(guī)都在正常范圍內(nèi) 在這種情況下，拉莫三嗪應(yīng)該減量，如果皮疹騷癢，可以使用抗組胺類和地塞米松 監(jiān)測病人情況，病情進(jìn)展需立即停藥 可以使用低劑量