6 黃紹平-難治性癲癇的診療

1、 2017/6/71必須排除醫(yī)源性難治性癲癇 主要包括： 診斷錯(cuò)誤 發(fā)作分型（綜合癥）不正確選藥不當(dāng) 用藥量不足 病人依從性差等 耐藥性癲癇的最新定義 由ILAE治療策略委員會(huì)特別工作組提出 （2011年，Epilepsia) 在兩次病人耐受，選擇恰當(dāng)?shù)目拱d癇藥物治療 (無(wú)論單藥治療還是聯(lián)合用藥) 后仍沒(méi)有達(dá)到發(fā)作控制。 難治性癲癇的診療策略 西安交大二院 黃紹平 2017/6/72 合理聯(lián)合應(yīng)用24種抗癲癇 將不同作用機(jī)制的藥物合理配伍，新藥與傳統(tǒng)藥合用，劑量適宜，監(jiān)測(cè)血藥濃度，避免嚴(yán)重 不良反應(yīng)發(fā)生 由于癲癇病程長(zhǎng)、有波動(dòng)性，需要耐心、細(xì)心的尋找適宜方案 臨床處理的基本原則與流程 是否醫(yī)源

2、性難治性是癲癇？ 否 是是否有潛在病因（如遺 傳代謝性疾?。?？ 否 有 調(diào)整治療藥物效無(wú)效 生酮飲食治療 外科手術(shù) 繼續(xù)藥物治療 針對(duì)病因治療 重新正確診斷、分型、選藥、足量用藥、提高依從性等 起病年齡小及發(fā)作頻繁 特殊發(fā)作類型或綜合癥（癲癇性腦病） 對(duì)第一、二種藥物反應(yīng)不佳 精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯或智力 影像學(xué)有結(jié)構(gòu)性異常 實(shí)驗(yàn)室有生化異常 容容易易發(fā)發(fā)生生RREE的的危危險(xiǎn)險(xiǎn)因因素素AEDs導(dǎo)致的發(fā)作惡化 卡馬西平 可繼發(fā)或加重失神、肌陣攣、失張力、強(qiáng)直發(fā)作 可加重失神,強(qiáng)直發(fā)作苯妥英鈉 與CBZ相似,但發(fā)生率低苯氮卓類 可誘發(fā)強(qiáng)直發(fā)作 拉莫三嗪 肌陣攣 加巴噴丁 失神或失神狀態(tài) 2017/6/

3、73生酮飲食的適應(yīng)癥 全身性癲癇： 特別是伴肌陣攣的癲癇如早期肌陣攣癲癇、早期嬰兒癲癇性腦病和肌陣攣失神癲癇 葡萄糖載體蛋白1缺乏癥或酸脫氫酶缺乏癥的病人應(yīng)首選生酮飲食治療。 癲癇性腦病：Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣 癥(TSC)、Dravet綜合癥、Doose綜合癥等 Composition of the ketogenic diets and its variants DietKetogenic ratio % carbohydrate % protein % fat (LCT) % fat (MCT)Classical KD4:146900MCT diet3:119101

4、160Modified MCT 3:119104130MAD1:11025650LGIT0.6:11030600MCT, medium chain triglyceride ； MAD, modified Atkins diet LGIT, low glycemic index treatment ；LCT, long chain triglycerideEpilepsia 2011，52（11） 生酮飲食控制癲癇發(fā)作的原理脂肪在體內(nèi)分解代謝產(chǎn)生中間代謝產(chǎn)物-酮體（乙酰乙酸、-羥丁酸和），故名。酮體對(duì)癲癇發(fā)作有抑制作用。生酮飲食起源于 ，最早于1920年（美國(guó)）開(kāi)始(Wilder, 1921)

5、，目前全球有70多個(gè)國(guó)家開(kāi)始使用這種飲食療法，做的最好的是美國(guó)約翰.霍普金斯醫(yī)院。 國(guó)內(nèi)2004年開(kāi)始生酮飲食 ，深圳兒童醫(yī)院 特殊飲食治療 神經(jīng)調(diào)控治療 癲癇病灶的定位診斷與手術(shù)治療 2017/6/74神經(jīng)調(diào)控療法 主要包括 迷走神經(jīng)刺激術(shù) (VNS) 深部腦刺激術(shù) (DBS) 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù) (rTMS)神經(jīng)調(diào)控療法 是兒童難治性癲癇的非藥物治療方法之一，也是該領(lǐng)域臨床研究的熱點(diǎn)之一。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)有一定療效，但其總體療效和安全性尚待更大量的臨床驗(yàn)證。 長(zhǎng)期生酮飲食治療兒童難治性癲癇的 前瞻性多中心研究 5家兒科癲癇中心，20042011年,采用經(jīng)典4:1KD治療，313例難治性癲癇患

6、兒。 結(jié)果： 在啟動(dòng)KD后3、6、12個(gè)月，保留率分別為61%，43%和25%，其中39%，27%和25%發(fā)作減少50%，包括21%，14%和 11% 病人無(wú)發(fā)作。24個(gè)月時(shí)，29例病人保留， 其中28例發(fā)作減少90%，包括24例無(wú)發(fā)作。 兒科雜志，2012Evidence base 由3名專家獨(dú)立評(píng)估，不限制文獻(xiàn)語(yǔ)言，不限生酮飲食方法。（19482011，medline) 4項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究20052009年）， 包括289例兒童及青少年，無(wú)成人病例。 成人有3項(xiàng)研究，非隨機(jī)性。 作者總體評(píng)價(jià)：KD對(duì)兒童病例具有短期-中期 發(fā)作控制的療效，其作用堪比現(xiàn)代的AED，但 長(zhǎng)期治療較難以耐受。

7、 主要方法與注意事項(xiàng) 禁食或部分禁食，監(jiān)測(cè)血糖、血酮 逐步添加生酮配方粉或飲食，按體重或耐受情況計(jì)算量，營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo) 定期監(jiān)測(cè)體重、血生化指標(biāo)、腎B超等 定期評(píng)估發(fā)作頻率與腦電圖 連續(xù)3個(gè)月無(wú)效者可終止該療法 生酮飲食的禁忌癥- 應(yīng)首先進(jìn)行血、尿篩查脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)或氧化缺陷癥酮體的合成或分解缺陷癥線粒體疾病嚴(yán)重的肝臟疾病酸羧化酶缺陷 2017/6/75學(xué)齡兒童部分性癲癇手術(shù)治療的長(zhǎng)期預(yù)后 2001.92007.1，來(lái)自4個(gè)癲癇中心的患兒206例 結(jié)果： 術(shù)后1年無(wú)發(fā)作 173 例 (84.0%) ；3年無(wú)發(fā)作149 (72.3%) ；5年無(wú)發(fā)作 139 (67.5%) 。 MRI有局灶異常和癲癇病

8、程短者無(wú)發(fā)作率高。 術(shù)前IQ低者在手術(shù)后無(wú)發(fā)作2年時(shí)IQ得到提高 。無(wú)發(fā)作者與仍持續(xù)發(fā)作患兒的生活質(zhì)量有顯著差異。 北京總 院 Pediatr Neurol. 2012 Oct;47(4):284-90近20年癲癇外科的觀點(diǎn) 兒童難治性癲癇及時(shí)合理的手術(shù)治療能使多數(shù)患兒獲益 早期手術(shù)可以防止癲癇頻繁發(fā)作造成的認(rèn)知損害，甚至可以逆轉(zhuǎn)部分受損的腦功能 已經(jīng)積累了比較豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn) 總體上兒童手術(shù)成功率與成人相仿 長(zhǎng)期隨訪并無(wú)嚴(yán)重認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能等不良影響 兒童RE手術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇 是否有充足的手術(shù)適應(yīng)癥？早期干預(yù)的必要性。 （ FCD、低級(jí)別發(fā)育性腫瘤、腦血管瘤、 灰質(zhì)異位） 影像學(xué)病灶？或多病灶

9、？ （如何正確評(píng)價(jià)致癇灶？） 手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估 （早期手術(shù)治療是否能真正改善預(yù)后？） 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療 通過(guò)將脈沖磁場(chǎng)作用于大腦皮層，對(duì)大腦的 生物電活動(dòng)、腦血流及代謝進(jìn)行調(diào)諧，從而調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)。 通過(guò)降低大腦皮質(zhì)的興奮狀態(tài)，減少癲癇發(fā)作 的頻率，改善大腦神經(jīng)元的異常放電，從而達(dá) 到治療癲癇的目的。 深部腦電刺激治療 通過(guò)立體定向方法，將刺激電極植入后對(duì)深 部神經(jīng)核團(tuán)進(jìn)行電刺激，使癇性異常放電或傳導(dǎo)得以控制，使異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的生理功能逐漸恢復(fù)或改善，有效控制癲癇發(fā)作。 用于治療癲癇的深部腦刺激靶點(diǎn)包括小腦、尾 狀核、丘腦的中央中核和前核、丘腦底核以及 海馬等。 迷走神經(jīng)刺激治療方 法皮下

10、植入脈沖發(fā)生器，電極連至迷走神經(jīng)周?chē)绷麟姶碳?qiáng)度：20v， 頻率：2030Hz，間隔1h刺激1min機(jī) 理 尚不明，可能改變腦干網(wǎng)狀中樞的活動(dòng)和發(fā)作易感性；改變突觸環(huán)路；刺激釋放GABA、甘氨酸。 2017/6/76難治性癲癇未來(lái)的治療模式 新型藥物治療 如，谷氨酸受體拮抗劑 其他 局部藥物遞送、細(xì)胞治療、基因治療、新型手術(shù)治療、神經(jīng)刺激治療等 作者的觀點(diǎn) 兒童癲癇從發(fā)病到形成難治性癲癇的過(guò)程明顯 短于成人 定位兒童患者的癲癇灶很困難，局灶發(fā)作容易 擴(kuò)散，發(fā)作期與間期EEG異常多較廣泛，故埋 置顱內(nèi)電極監(jiān)測(cè)非常重要，本組達(dá)43% 兒童患者之間存在差異，青春期前組半球病損及非顳葉癲癇比例高，

11、青春期組（1318y） TLE比例接近成人，提示TLE的形成需要一段較長(zhǎng)時(shí)間 療效與病理結(jié)果的比較 兒童組成人組 總體發(fā)作消失67%61%顳葉癲癇發(fā)作消失78%69%非顳葉癲癇發(fā)作消失60%46%有MRI病灶發(fā)作消失70%62%無(wú)MRI病灶發(fā)作消失58%57%病理HS59%60%病理FCD35%43%腫瘤12%8%一般資料比較 兒童組成人組 發(fā)病起始年齡5.84.3y12.58.y 起病至手術(shù)時(shí)間6.64.3年14.38.3年MRI局灶或單側(cè)病變72.1%79%海馬硬化14%26%半球病損9%1%MRI檢查27.6%21%術(shù)前診斷顳葉癲癇54（24.3%)62%非顳葉癲癇149（67%）37%手術(shù)治療兒童和成人RE的對(duì)比研究 2001.42009.12 兒童組312例，隨訪1年222例（19 年，平均1.91.3年）; 成人組（19歲）486例，隨訪 1年 100例（1.70.8年） 北京宣武醫(yī)院，Seizure,2012,21(6)額葉癲癇的手術(shù)治療長(zhǎng)期預(yù)后 58例額葉癲癇平均隨訪 79.3月 (12- 208月). 33例 (57%) 發(fā)作減少90%以上， 14 例 (24%) 無(wú)發(fā)作。 52% 患者減少了AEDs, 9% 停藥。 U.