血液凈化

急性中毒的血液凈化治療：方法與指征,上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院陸一鳴,1,歷史背景,自1955年Schreiner首次報道用血液透析治療一例中毒病人以來，許多種血液凈化療法被先后嘗試用來清除急性中毒病人體內(nèi)的毒物，如血液透析，血液濾過，血液透析濾過，血液灌流，血液置換和血漿置換等。,2,血液凈化用于急性中毒要達(dá)到三個目的：,（1）在毒物動力學(xué)上有效，即能顯著增加毒物的排出；（2）在臨床上有效，即能縮短中毒病人的病程和/或減輕病重程度，并降低死亡率；（3）相比于其它治療方法如對癥治療和解毒拮抗劑治療，具有良好的效價比和較小的風(fēng)險。,3,什么是毒物動力學(xué)?,毒物動力學(xué)作為臨床毒理學(xué)的一個重要組成部分，是用一些敏感的和特異性的方法來測定體液中的毒物和/或它們的代謝產(chǎn)物。,4,毒物動力學(xué)可以確定：,（1）毒物的自發(fā)動力學(xué)變化參數(shù)；（2）毒物的幾個排泄途徑包括消化道，腎臟和肝臟代謝以及它們的分別作用；（3）血液凈化療法以及解毒劑或黏附劑治療的療效，并評估這些治療的指征和效/價比（4）毒物動力學(xué)參數(shù)與臨床癥狀之間可能存在的關(guān)系，如毒物血濃度與吞服量或中毒癥狀之間的關(guān)系；,5,毒物動力學(xué)可以確定：,（5）影響毒物動力學(xué)的各種因素，如毒物吞服量，年齡，性別，幾種毒物中毒，并發(fā)癥如循環(huán)衰竭、低血容量和腎功能衰竭，影響肝臟代謝的藥物如西米替丁，呼氣末正壓通氣等與中毒的關(guān)系；（6）幫助分析影響中毒病人預(yù)后的參數(shù)；（7）哪些參數(shù)可幫助分析急性中毒的嚴(yán)重程度并在急診立即開始拮抗劑治療。,6,決定血液凈化療效的三個因素,1、血液凈化技術(shù)本身的特點2、毒物的物理化學(xué)特性3、其相應(yīng)的毒物動力學(xué),7,血液透析,是基于擴(kuò)散原理，通過一層半透明膜，將小分子量和高水溶性的物質(zhì)去除掉。只有分子量小于600 Da 和高度水溶性的毒物才有可能在血液透析中被大量地清除掉。,8,血液濾過,是基于濾過原理，通過一層半透明膜和壓力梯度，將血漿和溶于其中的分子量小于 40000 Da 的物質(zhì)過濾掉。血液透析濾過則結(jié)合了兩者的特點。,9,血液灌流,其工作原理是將血液流過一個充滿吸附物質(zhì)，通常是活性炭的罐或棒而把其中的毒物吸附清除掉。當(dāng)然，活性炭與毒物的親和力必須大于毒物與血漿蛋白或血液細(xì)胞的結(jié)合力。,10,血液置換和血漿置換,是用相對健康的血液或血漿將中毒病人身上的血液或血漿全部或部分地置換掉。,11,血液凈化清除毒物的條件（1）,任何血液凈化技術(shù)都是將毒物從血液或血漿中去除，而這取決于毒物的血漿濃度，后者直接與其分布體積有關(guān)。只有分布體積小于 1 L/kg 的毒物，即毒物在血液中的含量高于存在于機(jī)體中的含量，才能通過血液凈化技術(shù)被有效地清除。,12,血液凈化清除毒物的條件（2）,除了血液和血漿置換外，只有血漿中游離的毒物才能被清除，因此毒物與血漿蛋白的結(jié)合力必須較弱，其結(jié)合的量至少小于毒物在機(jī)體中總量的60%。,13,血液凈化清除毒物的條件（3）,血液凈化技術(shù)去除毒物的能力應(yīng)顯著大于毒物的自然或自發(fā)機(jī)體清除率，即其清除率必須等于或大于毒物的機(jī)體總清除率，或者毒物的血漿半衰期在血液凈化后至少降低一半以上。一般情況下，如果毒物的自然機(jī)體總清除率在100 mL/min以上，臨床上再用血液凈化技術(shù)就沒有意義了。,14,血液凈化清除毒物的條件（4）,血液凈化技術(shù)本身的因素也可限制其有效性，如濾過裝置的血液流量的限速，活性炭棒的很快飽和，血液和血漿置換量的限制等等。,15,影響血液毒物濃度變化的因素：,1、毒物的自發(fā)清除2、血液凈化對毒物的清除3、毒物從機(jī)體的深部組織或細(xì)胞向細(xì)胞外間隙或血液的移動,16,反跳現(xiàn)象,如果這個移動較慢，毒物則大量從細(xì)胞外間隙或血液中被透析、濾過和清除。有時可以觀察到在血液凈化過程中一開始毒物血濃度很快下降，然后在結(jié)束時又重新回升這種現(xiàn)象，就是基于以上道理。,17,血液凈化療法的副作用：,具有創(chuàng)傷性 需要動靜脈通路和肝素化 必須要在重癥監(jiān)護(hù)病房中實施 費用昂貴。,18,如何證明血液凈化療法在臨床上有效？,要證明血液凈化療法在臨床上有效，理想的情況是毒物排出的增加使其血濃度發(fā)生變化，使靶器官和組織細(xì)胞中毒物濃度減少，進(jìn)而縮短病程使病人痊愈，然而事實上只有很少毒物符合這一狀況，如鋰鹽（抗精神病藥），苯巴比妥，氨茶鹼等。,19,如何證明血液凈化療法在臨床上有效？,有些毒物即使通過血液凈化技術(shù)使其排出增加，但因?qū)嵤┨?，毒物已?jīng)侵入靶器官和組織細(xì)胞并引起不可逆的損害。如百草枯農(nóng)藥中毒，盡管血液透析和血液灌流在毒物動力學(xué)上都有較好的指征，因為通常不能在中毒后一小時內(nèi)得到實施，而毒物吸收快并與肺組織結(jié)合引起損傷，效果并不理想。,20,如何證明血液凈化療法在臨床上有效？,但是，如果導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷的是毒物的代謝產(chǎn)物，那么盡快地實施血液凈化療法以在形成致命的代謝產(chǎn)物之前就去除母體毒物，則具有較大的價值。如甲醇和乙二醇的血液透析療法。,21,血液凈化技術(shù)使用原則（1）,1、對那些有指征的毒物來說，臨床癥狀是主要決定因素。 2、對那些引起器質(zhì)性損害的毒物，則必須考慮中毒初期的毒物血漿濃度，如甲醇和乙二醇的初期血漿濃度決定了病人的預(yù)后。 3、與中毒本身不相關(guān)的臨床癥狀不應(yīng)該成為決定血液凈化療法的因素，如中毒后的并發(fā)癥：心跳驟停后昏迷，吸入性肺炎等。,22,血液凈化技術(shù)使用原則（2）,4、中毒所致的生物內(nèi)環(huán)境紊亂則可以較好地通過體外透析和血液置換得以糾正：代謝性酸中毒，水和電解質(zhì)紊亂，甲基血紅蛋白血癥，血管內(nèi)溶血。 5、某些情況下，一種導(dǎo)致毒物自然清除障礙的疾病，如腎功能不全也可以是血液凈化療法的指征。,23,血液凈化治療適應(yīng)征-血液透析,1. 有絕對指征的毒物：甲醇，乙二醇和鋰鹽。2. 有相對血液透析指征的或者可能有效的毒物包括：乙酰水楊酸，酒精和醇類，2-4雙氯苯氧酸，普魯卡因酰胺，硼酸和硼酸鹽，溴化鹽。3. 無透析指征或沒有被證明有效的毒物：大部分金屬如鋁，汞，鎘，砷，鉈等，百草枯農(nóng)藥和心血管藥物。,24,血液凈化治療適應(yīng)征-血液濾過,曾被報道用于鐵中毒（和去鐵胺合用），鉛中毒（與EDTA合用），地高辛，百草枯，萬古霉素，抗組胺類藥物，福爾馬林中毒等，然而沒有一篇涉及毒理學(xué)或有臨床改善的依據(jù)。事實上，血液濾過或透析濾過用于急性中毒的指征和有效性尚沒有在臨床毒理學(xué)上得到證實。,25,血液凈化治療適應(yīng)征-血液灌流,可能有血液灌流指征的毒物：氨茶堿，笨巴比妥和氨甲酸鹽（抗癲癇藥物），毒鼠強。,26,血液凈化治療適應(yīng)征-血液、血漿置換,僅僅有時可用于嚴(yán)重的血管內(nèi)溶血和甲基血紅蛋白血癥。 對中毒兒童的療效大于成人。,27,例1：甲醇中毒(1),一個38歲男性中毒病人，因服用450ml即354克的純甲醇，于2小時后收治入院。入院時，病人處于級昏迷和代謝性酸中毒：PH 7.23，PaCO240mmHg，HCO-317mmol/L，陰離子間隙計算值為26.5 mmol/L。治療包括人工機(jī)械呼吸和靜脈注射165 mmol的碳酸氫鈉，并在中毒后3小時施行洗胃，同時于第4小時靜脈注射15克乙醇和在第5至第12小時中又滴注了49克乙醇。,28,例1：甲醇中毒(2),同時患者在中毒后第5至第11小時接受了血液透析治療。血甲醇濃度在治療后由入院時的13.4g/L下降到透析前的9.6g/L和透析末的1g/L。血漿半衰期和機(jī)體總清除率分別為：血透前264分鐘和85.8ml/min，血透中156分鐘和145.3ml/min，血透后1092分鐘和20.7 ml/min。經(jīng)分析和計算，共有185克甲醇從血透中清除，洗胃洗出16克，在48小時的尿中共排出8.3克。臨床轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)為代謝性酸中毒不再發(fā)生，由于甲醇從血透中快速排出，從而避免了其在肝臟代謝而產(chǎn)生更具毒性的代謝產(chǎn)物：甲醛和甲酸。,29,甲醇中毒(354克)經(jīng)治療由各種途徑排除情況,30,例1：甲醇中毒(3),甲醇的分子量為32 Da，分布體積0.7 L/kg，并不與血漿蛋白結(jié)合。甲醇的血液透析清除率為95280 mL/min而腎清除率只有131mL/min。在血透中，血漿半衰期為2.23.8小時，而其自然半衰期或在乙醇治療下的半衰期則要820小時。因此，血液透析可使其排出增加1622倍。有報道兩例分別服用298克和345克甲醇的急性中毒病人經(jīng)血液透析后分別排出了218克和185克甲醇。另外，血液透析還能糾正中毒引起的代謝性酸中毒并有效地清除其有毒代謝產(chǎn)物甲酸，甲酸的透析清除率為150 mL/min。,31,例1：甲醇中毒(4),血液透析在以下情況時必須立即實施： 1出現(xiàn)視力模糊或昏迷 2有代謝性酸中毒pH30 mmol/L 3甲醇血濃度0.5 g/L 4甲酸血濃度200 mg/L 血液透析至少要持續(xù)8小時直至血中測不到甲醇或者代謝性酸中毒完全糾正。急性甲醇中毒的預(yù)后取決于甲醇和甲酸是否被盡快清除，血液透析必須在毒物引起不可逆的組織損傷之前進(jìn)行。文獻(xiàn)報道144例急性甲醇中毒經(jīng)血液透析治療，50%痊愈，25%留有后遺癥，25%因治療不及時而死亡。,32,例2：司可巴比妥中毒(1),一位41歲女性病人因服用大量司可巴比妥(3克？)和安眠藥氯羥去甲安定致急性中毒而收治入院。由于消化道持續(xù)吸收，病人昏迷程度加重，表現(xiàn)為毒物血漿濃度不斷升高。病人于中毒后第10小時開始透析治療，并持續(xù)4小時。從第10小時起，司可巴比妥的血漿濃度開始下降，然而令人驚奇的是在透析液中卻沒有測到一點司可巴比妥。,33,例2：司可巴比妥中毒(2),這個例子表明在血透中毒物血漿濃度的下降并不一定表明毒物從透析中排出，也可能是毒物的自發(fā)排除或降解。,34,例3：氯喹中毒(1),一個21歲的男性病人因服用7.5克的氯喹于3小時后收治入院。服毒1小時后患者曾經(jīng)發(fā)生循環(huán)驟停，搶救復(fù)蘇成功。入院檢查：昏迷級，心源性休克，血壓90/40mmHg，心電圖示室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯(QRS波為0.16秒)，立刻給予人工呼吸，心室內(nèi)臨時起搏，靜滴高濃度乳酸鈉，洗胃，并于第6至12小時進(jìn)行血透。在血透過程中，休克逐步改善，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯消失。,35,例3：氯喹中毒(2),經(jīng)過對氯喹的毒物動力學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)1.7克的氯喹被洗胃洗出，還有1.7克則在4天的尿中排出，而在透析液中沒有毒物，表明血透對其中毒治療無效。另外，此例治療過程中病情好轉(zhuǎn)，表明臨床癥狀的改善并不一定是透析的結(jié)果，可能與毒物自發(fā)排泄或?qū)ΠY治療有關(guān)。,36,例4：氯化汞中毒(1),一個27歲的男性病人因服用6克氯化汞，即4.43克汞而并發(fā)急性腎功能衰竭需多次血透治療。為了想增加汞的排出，在中毒的第7天至第13天內(nèi)，共施行了6次血漿置換。在血漿置換中，血中汞的濃度下降了平均42%，共有17.11毫克的汞被排出。然而在再次血漿置換術(shù)后，汞的血漿濃度反而上升。,37,例4：氯化汞中毒(2),汞的血漿濃度的反跳是由于汞從組織內(nèi)重新分布到血漿的緣故。在血透中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)出透析液的汞濃度不變，而在血漿置換后，在血透過程中病人的汞血漿濃度反而增高，這都說明血透對汞的排泄無效。事實上，汞的