藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用,1,內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能特點及藥物毒性作用機制,2,一、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能特點,激素是內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細胞分泌的高效能生物活性物質(zhì)，通過遠距分泌和短距分泌等方式傳遞信息。遠距分泌主要通過血液循環(huán)向遠隔組織輸送信息。短距分泌主要以神經(jīng)分泌、旁分泌、自分泌和腔分泌等通訊方式傳遞信息。激素是內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)。具有維持機體穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)組織細胞新陳代謝、調(diào)節(jié)生長發(fā)育與生殖過程等生理功能。,3,二、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能調(diào)節(jié),（一）激素節(jié)律性分泌 某些激素分泌受機體生物鐘的控制，短節(jié)律性表現(xiàn)脈沖式釋放，長節(jié)律性表現(xiàn)為月或季等周期性波動。（二）體液調(diào)節(jié)（三）神經(jīng)調(diào)節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)通過下丘腦實現(xiàn)功能銜接。各種刺激因素可影響下丘腦上行或下行神經(jīng)通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的活動。,4,體液調(diào)節(jié),下丘腦-垂體-靶器官軸,5,三、藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷的 作用機制,（一） 影響激素水平1藥物通過影響下丘腦調(diào)節(jié)肽的釋放，影響垂 體及靶器官的活動。2藥物影響垂體功能。影響促進激素或抑制激 素分泌過程。3藥物直接影響靶器官功能。影響激素的合 成、釋放、代謝或轉(zhuǎn)運過程。4藥物誘導自身抗體的形成。（二）直接破壞組織細胞,6,藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的類型及常見藥物,7,腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié) “+”表示促進 “-” 反饋性抑制,一、藥物對腎上腺的影響,8,常見影響腎上腺功能的藥物,9,藥物對腎上腺的毒性作用1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物，減量過快或突然停藥，如患者處于手術(shù)、感染等嚴重應(yīng)激狀況時，可導致腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象?；颊叱霈F(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、低血壓等表現(xiàn)，嚴重者休克。,10,機制：,主要由于長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素減少，腎上腺皮質(zhì)萎縮，糖皮質(zhì)激素合成釋放減少。如突然停藥，萎縮的腎上腺不能及時釋放糖皮質(zhì)激素，導致腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象。,11,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，患者表現(xiàn)向心性肥胖，皮膚薄，低血鉀，高血壓，糖尿病等。機制：糖皮質(zhì)激素影響糖代謝，促進糖異生、減慢葡萄糖分解過程以及減少組織對葡萄糖的利用，可增加糖原含量和升高血糖。過量激素影響脂質(zhì)代謝，干擾水鹽代謝過程。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素增加血漿膽固醇水平，激活四肢皮下脂酶，促進皮下脂肪分解，脂肪重新分布，表現(xiàn)向心性肥胖體征。糖皮質(zhì)激素影響水鹽代謝可增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素以及保鈉排鉀的作用，患者出現(xiàn)低血鉀體征。,藥物對腎上腺的毒性作用2.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進,12,（1）束狀帶和網(wǎng)狀帶萎縮 米托坦（雙氯苯二氯乙烷），皮質(zhì)激素抑制藥?？诜晌?，分布于全身。主要用于無法切除的皮質(zhì)癌，切除復發(fā)癌或皮質(zhì)癌術(shù)后的輔助治療。機制：米托坦對腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶的正常細胞或瘤細胞都有損傷作用，導致細胞萎縮或壞死。一般不損傷球狀帶，不影響醛固酮的分泌。,藥物對腎上腺的毒性作用3.損傷性萎縮,13,（2） 球狀帶萎縮 螺內(nèi)酯（安體舒通），低效能利尿藥。主要用于與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫或充血性心力衰竭。機制：競爭性拮抗醛固酮作用，干擾細胞內(nèi)醛固酮活性代謝物的形成，發(fā)揮排鈉保鉀的作用?？ㄍ衅绽芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥。主要用于高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死以及糖尿病腎病等疾病治療。機制：本類藥物抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少血管緊張素轉(zhuǎn)化血管緊張素，減少血管緊張素與AT1受體結(jié)合，減少醛固酮釋放，引起球狀帶萎縮。,藥物對腎上腺的毒性作用3.損傷性萎縮,14,氨魯米特（氨基苯哌啶酮），皮質(zhì)激素抑制藥。主要用于降低糖皮質(zhì)激素水平。機制：抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為20-羥膽固醇，影響膽固醇的合成，抑制氫化可的松和醛固酮的合成。降低由于腎上腺腫瘤和ACTH過度分泌引起的氫化可的松增多。,藥物對腎上腺的毒性作用4.降低糖皮質(zhì)激素水平,15,煙堿（尼古?。?，激動交感神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)的NN型膽堿受體，影響腎上腺髓質(zhì)的功能。利血平，去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥。主要用于重癥高血壓治療。機制：影響兒茶酚胺儲存及釋放，耗竭去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，代償性增強腎上腺髓質(zhì)的功能。,藥物對腎上腺的毒性作用5.影響腎上腺髓質(zhì)功能,16,二、藥物對甲狀腺的影響,甲狀腺激素合成包括三個基本環(huán)節(jié)，濾泡上皮細胞攝取和聚集碘、酪氨酸碘化生成一碘酪氨酸（MIT）殘基和二碘酪氨酸（DIT）殘基、碘化酪氨酸縮合或耦聯(lián)。在促甲狀腺激素的作用下，濾泡上皮細胞釋放T3，T4，MIT和DIT等。甲狀腺激素可維持機體正常生長發(fā)育，調(diào)節(jié)能量和物質(zhì)代謝，影響其他器官系統(tǒng)功能。一些藥物可干擾激素合成和分泌環(huán)節(jié)，影響甲狀腺功能。,17,TG:甲狀腺球蛋白；T：酪氨酸；MIT：一碘酪氨酸；DIT：二碘酪氨酸；T：甲狀腺素；T3：三碘甲腺原氨酸甲狀腺激素合成、分泌、調(diào)節(jié)和抗甲狀腺藥作用環(huán)節(jié),二 藥物對甲狀腺的影響,18,常見影響甲狀腺功能的藥物,19,（一）影響甲狀腺攝取碘,甲狀腺腺泡細胞可主動攝取血液中的碘。高氯酸根或硫代氰酸根等，可阻斷甲狀腺攝取碘，降低血中T4和T3水平。,20,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3,丙硫氧嘧啶，硫脲類抗甲狀腺藥。不良反應(yīng)中個別患者甲狀腺腫及甲狀腺功能減退。機制：抑制甲狀腺過氧化物酶，影響酪氨酸碘化及耦聯(lián)，減少合成；抑制外周組織T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3；甲亢發(fā)病與免疫機制異常有關(guān)，硫脲類藥物可降低甲狀腺刺激性免疫球蛋白水平。長期用藥后，降低甲狀腺激素水平，反饋性增加TSH分泌，甲狀腺代償性增生、肥大，表現(xiàn)甲狀腺腫。某些患者表現(xiàn)甲狀腺功能減退。,21,碘及碘化物，如復方碘溶液。小劑量碘用于預(yù)防單純性甲狀腺腫。大劑量碘有抗甲狀腺作用，主要用于甲亢手術(shù)前準備以及甲狀腺危象的治療。長期應(yīng)用或劑量過大可誘發(fā)甲狀腺功能紊亂，表現(xiàn)甲狀腺腫或甲狀腺功能減退。機制：抑制甲狀腺激素的釋放；拮抗TSH促激素釋放作用；抑制谷胱甘肽還原酶，影響酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦聯(lián)，減少激素合成。,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3,22,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3,普萘洛爾，受體阻斷藥。主要用于不宜用藥物、手術(shù)及放射性碘治療的甲亢患者。機制：阻斷受體改善交感神經(jīng)興奮癥狀。減少甲狀腺激素分泌。碳酸鋰，抗躁狂癥藥。主要用于治療躁狂癥。安全范圍窄且不良反應(yīng)多。可影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，降低甲狀腺功能。機制：碳酸鋰可抑制酪氨酸的碘化，碘化的酪氨酸耦聯(lián)，也可抑制甲狀腺激素釋放，導致甲狀腺功能減低。,23,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3,胺碘酮，廣譜抗心律失常藥，屬類延長動作電位時程藥物?？捎糜谑疑闲孕膭舆^速、室性心動過速以及房顫等治療。不良反應(yīng)常見心血管反應(yīng)，少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進或功能減退。機制：胺碘酮化學結(jié)構(gòu)含有大量碘，是苯并呋喃的碘化衍生物?？捎绊懠谞钕偌に氐暮铣伞⑨尫?、代謝等過程，也可直接損傷甲狀腺濾泡上皮細胞。長期服用胺碘酮可引起甲狀腺炎、甲減等。,24,常用損傷甲狀腺功能藥物的比較,25,（三）損傷甲狀腺細胞的藥物,放射性碘，臨床常用131I，主要用于甲狀腺攝碘功能檢查以及甲亢治療。如不宜手術(shù)、術(shù)后復發(fā)及藥物無效或過敏的甲亢患者。131I被甲狀腺攝取后產(chǎn)生大量射線，射程約2mm，多損傷增生細胞，很少影響周圍組織。也可產(chǎn)生少量射線，在體外測得，可用于測定甲狀腺攝碘功能。,26,（四）免疫機制影響甲狀腺功能的藥物,干擾素，免疫增強劑。本類藥物具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用?？赡苷T導機體產(chǎn)生抗甲狀腺的自身抗體，抑制甲狀腺激素的生物合成，個別患者出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎等。,27,（五）促進甲狀腺激素代謝,鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類、苯巴比妥等藥物，可誘導肝藥酶。長期用藥，提高大鼠肝微粒體二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，促進T4-葡萄糖醛酸生成，排出增加，降低甲狀腺激素水平。,28,三、藥物對胰腺的影響,胰腺是人體重要的消化腺，胰島有多種細胞：B細胞占75%，分泌胰島素；A細胞占20%，分泌胰高血糖素；D細胞占5%，分泌生長抑素；少量D1細胞分泌血管活性腸肽以及少量F細胞分泌胰多肽。胰島素發(fā)揮調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和能量平衡的作用。胰島素影響糖代謝，促進糖原合成與儲存，抑制糖異生等作用降低血糖水平。本章主要介紹藥物對胰島素分泌的影響。,29,常見影響胰腺功能的藥物,30,（一）影響激素合成或釋放,甲苯磺丁脲，磺酰脲類降血糖藥。主要用于胰島功能尚存的2型糖尿病并且單用飲食控制無效的患者。藥物過量易出現(xiàn)持久性低血糖癥。機制：本類藥物可刺激胰島B細胞分泌胰島素，增加胰島素和靶組織結(jié)合能力等，降低血糖水平。二甲雙胍，雙胍類降血糖藥。用于輕癥糖尿病患者。機制：本類藥物促進脂肪組織攝取葡萄糖，抑制胰高血糖素釋放等。,31,（二）損傷胰腺細胞的藥物,鏈脲佐菌素，是一種DNA烷基化試劑，主要用于制造糖尿病動物模型。機制：鏈脲佐菌素對一定種屬動物的胰島B細胞有選擇性破壞作用；激活自身免疫系統(tǒng)，加重細胞損害；通過自由基和一氧化氮等途徑損傷胰島B細胞。四氧嘧啶，破壞胰島B細胞，降低胰島素的分泌，引起動物實驗性四氧嘧啶糖尿病。,32,（三）影響葡萄糖代謝的藥物,糖皮質(zhì)激素，本類藥物促進糖異生并降低組織對葡萄糖的利用，抑制腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，可引起糖耐量異常或誘發(fā)糖尿病。,33,（四）引起低血糖反應(yīng),磺胺類抗菌藥?？纱龠M胰島素的分泌，抑制降糖藥在肝臟代謝，減慢排泄。引起低血糖。阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。抑制環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素合成。前列腺素可抑制胰島素分泌。當應(yīng)用阿司匹林等藥物時，某些患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。,34,四、藥物對性腺的影響,（一）影響睪丸功能的藥物 甲睪酮、棉酚、秋水仙堿、順鉑、 螺內(nèi)酯 （二）影響卵巢功能的藥物 雌二醇、他莫西芬、呋喃妥因,35,五、藥物對垂體的影響,垂體分為神經(jīng)垂體和腺垂體。神經(jīng)垂體合成抗利尿激素（ADH）和催產(chǎn)素。在下丘腦調(diào)節(jié)肽影響下，腺垂體可分泌多種激素，如生長激素(GH）、催乳素（PRL）、促甲狀腺激素（TSH）、促性腺激素（黃體生成素和卵泡刺激素）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和黑素細胞刺激素（MSH）。通過下丘腦-垂體-靶器官軸，影響靶器官的釋放相應(yīng)激素，產(chǎn)生效應(yīng)。藥物影響垂體功能，最常見出現(xiàn)閉經(jīng)溢乳綜合征。常見藥物：氯丙嗪、西咪替丁 、嗎啡 、米帕明,36,藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價及防治原則,37,一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價,（一）腎上腺功能檢查1形態(tài)學檢查（1）影像學檢查 （2）腎上腺重量 2含量測定（1）ACTH和腎上腺皮質(zhì)激素測定 （2）血及尿皮質(zhì)醇測定 （3）尿17-羥皮質(zhì)類固醇和17-酮皮質(zhì)類固醇測定 （4）血漿和尿液醛固酮測定（5）膽固醇測定 （6）維生素C測定 3細胞數(shù)量測定,38,一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價,（二）甲狀腺功能檢查1形態(tài)學檢查 2含量測定（1）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮實驗 （2）測定促甲狀腺激素（TSH） （3）測定血清甲狀腺激素 （4）T3抑制試驗 （5）甲狀腺攝碘率 （6）甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定,39,一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價,（三）胰腺功能檢查1形態(tài)學檢查 2含量測定（1）血清胰島素檢測 （2）測定空腹血糖 （3）其他指標,40,一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價,（四）性腺功能檢查1形態(tài)學檢查（1）影像學檢查 （2）重量 2含量測定（1）血漿睪酮測定 （2）血漿雌二醇和孕酮測定 （3）血、尿中促性腺激素含量測定 3性腺功能測定,41,二、藥物性內(nèi)分泌損傷的防治,針對藥物對腎上腺的毒性，如患者表現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥狀，積極對癥處理，一般停藥后癥狀可自行消失。避免誘因，控制患者飲食，必要時加用降血糖藥及抗高血壓藥物。如患者表現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象癥狀，調(diào)整給藥方法，避免突然停藥，可根據(jù)激素分泌節(jié)律性特點給藥，減輕對下丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激。如需停藥，逐漸減量停藥，停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH 7d左右。停藥1年內(nèi)，如患者處于應(yīng)激狀態(tài)，需及時給予足量的糖皮質(zhì)激素。,42,二、藥物性內(nèi)分泌損傷的防治,針對藥物對甲狀腺的毒性，需要嚴格掌握適應(yīng)證，限制患者飲食，注意含碘食