干燥綜合征

,干燥綜合征,1,概述,干燥綜合征(Sjogrens Syndrome ，ss)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。臨床表現(xiàn)除外分泌腺功能障礙外，還包括由外分泌腺功能障礙引起的其他一系列表現(xiàn)，以及其他器官的免疫性損傷。,2,概述,本病分原發(fā)性干燥綜合癥（primary Sjogrens Syndrome,pSS） 和繼發(fā)性干燥綜合癥（secondary Sjogrens Syndrome,sSS）。原發(fā)性干燥綜合癥原因未明。繼發(fā)性干燥綜合癥指發(fā)生于另一診斷明確的CTD，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等。血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白。,3,流行病學(xué),pSS屬全球性疾病。在我國人群的患病率為0.29-0.77,國外老年人群中患病率為3%-4%?？筍SA/SSB抗體陽性率0.3%.本病女性多見，男女比為l:9-1:20。發(fā)病年齡多在40-50歲也見于兒童。,4,病因- 遺傳與感染,家族史：家族中患SS和SLE的危險性為正常人的2-3倍，HLA-DR和DQ抗原頻率較正常人明顯提高。HLA基因與SS的自身抗體的產(chǎn)生和臨床表現(xiàn)亦相關(guān)，如HLA-DR,DQ/DQ的SS病人中具有高滴度抗SS-A,SS-B抗體。感染特別是病毒感染。 皰疹病毒：如EB病毒，人類皰疹病毒IV型（HAV-6）， C型肝炎病毒(HCV)。,5,發(fā)病機(jī)理,（一）細(xì)胞免疫異常 淋巴細(xì)胞： 周圍血T、B淋巴細(xì)胞存在明顯的分化，成熟功能異常。 局部 器官和涎腺中有大量的淋巴細(xì)胞聚集成灶，其中活化的 T輔助細(xì)胞占優(yōu)勢。 NK細(xì)胞：周圍血NK細(xì)胞異常，功能下降，外分泌腺中的淋巴細(xì)胞浸潤灶中缺乏NK細(xì)胞。（二）體液免疫異常 B淋巴細(xì)胞功能高度亢進(jìn)和T淋巴細(xì)胞抑制功能的低下。 高球蛋白血癥，多種自身抗體。,6,病 理,主要有兩種病理改變： 外分泌腺體有大量聚集的（灶性）淋巴細(xì)胞浸潤是本病特征性的病理改變；如發(fā)生在腺體外，則稱為假性淋巴瘤。血管炎：由冷球蛋白，高球蛋白血癥和免疫復(fù)合物沉積引，是一些系統(tǒng)表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。,7,外分泌腺生理與功能-唾液腺,唾液腺：大唾液腺：腮腺、頜下腺、舌下腺； 小唾液腺：唇腺、舌腺、頬腺、腭腺等。正常人每天分泌唾液1000-1500毫升。按分泌唾液量的多少，順序為頜下腺(60%-65%)、腮腺(22%-30%)、舌下腺(2%-4%)、小唾液腺(10%)。臨床上常用1-2%檸檬酸刺激唾液腺的分泌，根據(jù)唾液分泌多少來協(xié)助某些唾液腺疾病的診斷。常采用唇腺活檢來診斷干燥綜合癥用同位素掃描，判斷腮腺及腮腺導(dǎo)管的功能。,8,外分泌腺生理與功能-唾液腺,潤滑作用：唾液與食物混合為光滑的團(tuán)塊，很容易沿食管下送。也使食物不易粘附于唇、口腔粘膜、牙齒。保護(hù)作用：唾液中的糖蛋白在牙面上能形成一層保護(hù)性護(hù)膜，保護(hù)牙釉質(zhì)，這層護(hù)膜的形成還能防止口腔中各種酸性物質(zhì)對牙齒的影響。緩沖作用：唾液中所含的重碳酸鹽系磷酸鹽和蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)酸堿平衡、離子交換和滲透作用。清潔作用：唾液能將口腔中的外來物質(zhì)如食物殘渣沖洗出去?？咕饔茫和僖褐芯哂锌咕镔|(zhì)如溶菌酶、分泌型免疫球蛋白A、乳鐵傳遞蛋白、乳過氧化物酶等，具有溶菌抗菌作用，是第一道防線。消化作用：有唾液淀粉酶、麥芽糖酶、ATP酶、5-核苷酸酶 。營養(yǎng)作用：,9,10,外分泌腺生理與功能-淚腺,淚腺是由淚腺腺體和導(dǎo)管組成，在正常情況下，淚腺在白天大約分泌0.5-0.6ml的淚液，而在人睡覺時，則停止分泌淚液。功能：濕潤保護(hù)作用：結(jié)膜、角膜。抗菌作用：,11,外分泌腺是表達(dá)情感的器官,激動傷心-流淚高興-露齒大笑聞到美食 -流口水,12,消化系統(tǒng)腺體組織,胃腺體組織：主要由主細(xì)胞和壁細(xì)胞 組成。主細(xì)胞分泌胃蛋白酶元，壁細(xì)胞分泌鹽酸和內(nèi)因子。小腸腺體：分泌大量的消化液、分解食物、吸收營養(yǎng)物質(zhì)。結(jié)腸腺體：結(jié)腸主要吸收水分與鈉，但結(jié)腸腺體含有許多分泌粘液的杯狀細(xì)胞，分泌粘液，保護(hù)腸粘膜和潤滑糞便 。 胰腺：外分泌主要成分是胰液，內(nèi)含堿性的碳酸氫鈉和各種消化酶。肝臟：分泌膽汁膽囊及膽管：,13,呼吸系統(tǒng)腺體組織,粘膜層：由纖毛細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、刷細(xì)胞、基細(xì)胞和小顆粒細(xì)胞構(gòu)成。纖毛細(xì)胞的纖毛擺動可清除吸人空氣中的塵埃顆粒；杯狀細(xì)胞的分泌物在管腔面形成粘液性屏障；小顆粒細(xì)胞分泌物可調(diào)節(jié)呼吸道平滑肌的收縮和腺體分泌。粘膜固有層內(nèi)的漿細(xì)胞分泌 IgA，釋放入管腔內(nèi)，可抑制細(xì)菌繁殖和病毒復(fù)制。 粘膜下層：疏松結(jié)締組織，含有混合性腺體，其分泌物與杯狀細(xì)胞分泌的粘液一起形成粘液層，可粘附異物和細(xì)菌等。,14,臨床表現(xiàn),本病起病多隱匿。大多數(shù)患者很難說出明確的起病時間。臨床表現(xiàn)多樣，病情輕重差異較大。臨床表現(xiàn)主要包括外分泌腺炎癥反應(yīng)：受累腺體增大，如腮腺腫大。外分泌功能障礙：唾液及淚液等分泌減少，口干眼干等。外分泌功能障礙繼發(fā)效應(yīng)：猖獗齒、間質(zhì)性肺炎、胃腸功能障礙等。免疫性炎癥或高球蛋白血癥臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎、血管炎、皮疹。淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生：反應(yīng)性淋巴結(jié)炎，多發(fā)性骨髓瘤、壞死性淋巴結(jié)炎、非何杰金淋巴瘤。,15,16,淺表外分泌腺病變,口干燥癥干燥性角結(jié)膜炎其他淺表外分泌腺病變皮膚汗腺萎縮鼻腔干燥咽鼓管干燥 漿液性中耳炎、傳導(dǎo)性耳聾咽干外陰和陰道干燥,淚腺,陰道腺體,汗腺,唾液腺,17,臨床表現(xiàn)-口干燥癥,口干：70-80患者，也有患者沒有口干癥狀。 1，平時口舌發(fā)粘，講話時需頻頻飲水； 2，吞咽困難，進(jìn)固體食物時必需伴水或流食送下； 3，有時夜間需起床飲水。猖獗性齲齒：指出現(xiàn)多個不易控制的齲齒，表現(xiàn)為牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根，是本病的特征之一。約占50的患者。猖獗性齲齒發(fā)生是由于唾液分泌減少所致。腮腺炎，50患者。間歇性交替性腮腺腫痛，累及單側(cè)或雙側(cè)。舌病變：舌面干，有皸裂，舌乳頭萎縮，舌面暗紅光滑壯。,18,口干燥癥,19,口干燥癥,20,猖獗齲齒,21,腮腺腫大,22,臨床表現(xiàn)-眼干燥癥,淚腺腫大。淚液分泌功能下降，出現(xiàn)眼干澀，異物感，淚少，無淚。反復(fù)結(jié)膜炎、角膜炎、潰瘍等。,23,24,干燥性角結(jié)膜炎,25,情感表達(dá)困難,鄰家阿妹好可憐相思未盡淚已干（眼干無淚）千言萬語難啟齒（猖獗齒，不敢露牙）愛你在心口難開（口干、說話需飲水）,26,臨床表現(xiàn)-其他外分泌腺表現(xiàn),呼吸道腺體受累：痰少、干咳、間質(zhì)性肺炎、肺間質(zhì)纖維化、胸腔積液、胸膜肥厚、肺動脈高壓。消化系統(tǒng)腺體受累：胃：萎縮性胃炎，胃酸分泌減少，上腹脹。小腸：吸收障礙，腹瀉。發(fā)生率低。結(jié)腸：便秘，發(fā)生率高。胰腺：慢性胰腺炎，纖維化，吸收障礙。膽囊：膽汁分泌減少。肝臟損害，部分患者合并自身免疫性肝炎或原發(fā)性膽汁性肝硬化。生殖系統(tǒng)腺體受累：陰道干澀。汗腺受累,27,臨床表現(xiàn)-其他器官表現(xiàn),乏力，。發(fā)熱，低熱或高熱雷諾現(xiàn)象，發(fā)生率低。關(guān)節(jié)炎神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)：累及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率約為5%。以周圍神經(jīng)損害為多見，不論是中樞或周圍神經(jīng)損害均與血管炎有關(guān)。抑郁癥較其他風(fēng)濕病多見（省協(xié)和醫(yī)院） 。血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少。血小板減少。淋巴腫瘤：血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病(伴巨球蛋白血癥)、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等報道。,28,臨床表現(xiàn)-其他器官表現(xiàn),皮膚：過敏性紫癜樣皮疹，多為高球蛋白血癥所致，。甲狀腺功能異常，或甲狀腺抗體陽性。腎：約30-50患者有腎損害。主要累及腎間質(zhì)，常影響遠(yuǎn)端腎小管，近端腎小管損害較少見。發(fā)生I型腎小管酸中毒，臨床表現(xiàn)為多飲、多尿并出現(xiàn)低血鉀性肌肉麻痹，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎鈣化、腎結(jié)石及軟骨病。氯化銨負(fù)荷試驗：約50患者有亞臨床型腎小管酸中毒。小部分患者出現(xiàn)較明顯的腎小球損害，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥甚至腎功能不全。,29,實驗室檢查,血常規(guī)：可見白細(xì)胞減少，血小板減少。血沉：多升高。生化：肝功能異常、血淀粉酶升高、低鉀血癥、酸中毒（RTA).尿常規(guī)：可有堿性尿，pH6.0（RTA)，有時輕度蛋白尿.免疫學(xué)指標(biāo)：免疫球蛋白升高。C反應(yīng)蛋白升高。抗核抗體，SSA/SSB抗體陽性。 Ds-DNA抗體升高（13%），但結(jié)合率5 mm5 min)；角膜染色(+)：雙眼各自的染點10個；淚膜破碎時間(+)：即10 s(健康人10 s)?？谇唬和僖毫髀?+)：即15 min內(nèi)收集到自然流出涎液15 ml(健康人1.5 m1)；腮腺造影(+)：可見末端腺體造影劑外溢，呈點狀、球狀的陰影；涎腺核素檢查(+)：即涎腺吸收、濃聚、排出核素功能差；唇腺活檢組織學(xué)檢查(+)：即在4mm2組織內(nèi)有50個淋巴細(xì)胞聚集則稱為1個灶，凡示有淋巴細(xì)胞灶l者為(+)。,31,其他,肺部影像學(xué)檢查：CT或HRCT肝臟、胰腺等檢查。胃鏡,32,診斷,33,沒有猖獗齒,2002年干燥綜合征國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn),34,治療,尚無可以根治疾病的方法。目前對pSS的治療目的主要是緩解患者癥狀。阻止疾病的發(fā)展和延長患者的生存期。,35,pSS的治療包括3個層次,涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；增強(qiáng)pSS外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和淚液分泌；系統(tǒng)用藥改變pSS的免疫病理過程，最終保護(hù)患者的外分泌腺體和臟器功能。,36,口干燥癥,減輕口干較為困難，人工涎液的效果很不理想；實用的措施是保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能.停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品、抗高血壓藥物、利尿劑、精神類藥物等。某些中成藥：六味地黃丸,玉泉顆粒等。,37,干燥性角結(jié)膜炎：,人工淚液滴眼可以減輕眼干癥狀，預(yù)防角膜損傷，減少眼部并發(fā)癥。人工淚液，有多種非處方制劑。黏度不同，有的含有透明質(zhì)酸。有些含有聚乙二醇滴眼液（思然）、玻璃酸鈉。應(yīng)鼓勵患者根據(jù)自己的情況使用，最大限度地緩解癥狀。在夜間患者還可以使用含甲基纖維素的潤滑眼膏，以保護(hù)角、結(jié)膜。國外有人以自體的血清經(jīng)處理后滴眼。含有皮質(zhì)激素的眼藥水對眼干療效不佳且能引起角結(jié)膜上皮細(xì)胞的變性和穿孔，故不宜應(yīng)用。某些藥物如利尿劑、抗高血壓藥、雷公藤可以加重口、眼干燥，應(yīng)盡量避免使用。,38,鉀鹽的代替療法,用于腎小管酸中毒合并有低鉀血癥者；有低血鉀性癱瘓者宜靜脈補(bǔ)充氯化鉀；緩解期可口服枸櫞酸鉀或緩釋鉀片，大部分患者需終身服用。頑固低鉀血癥：加用橙子、香蕉，效果明顯。,39,肌肉、關(guān)節(jié)痛,非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。羥氯喹：每天最大劑量。400 mg，可用于緩解患者的疲勞、關(guān)節(jié)痛和肌痛等癥狀。短程小劑量糖皮質(zhì)激素(例如潑尼松5-10 mg)。,40,免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療,對于有重要臟器受累的患者，如間質(zhì)性肺炎，應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素治療。對于病情進(jìn)展迅速者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。出現(xiàn)惡性淋巴瘤者宜積極、及時地進(jìn)行聯(lián)合化療。,41,糖皮質(zhì)激素,對合并有神經(jīng)系統(tǒng)、腎小球腎炎、肺間質(zhì)性病變、肝臟損害、血細(xì)胞減少尤其是血小板減低、肌炎等要給予糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)根據(jù)病情輕重決定,劑量與其他結(jié)締組織病治療用法相同。腎小管酸中毒的患者主要是替代療法，但如果是新發(fā)病例，或者腎臟病理顯示為小管及其周圍以炎性病變?yōu)橹鞯?，也可以考慮激素療法或加免疫抑制劑的治療，潑尼松0.5-1 mg/kg/d。,42,羥氯喹,羥氯喹200-400 mg可以降低ss患者免疫球蛋白水平。在一些研究中也可以改善涎腺功能。對關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力以及低熱等全身癥狀時，是一個合理的治療選擇。,43,免疫抑制劑,甲氨蝶呤，10-20mg/周硫唑嘌呤 l2 mg/kg/d，環(huán)孢素 2.5-5mg/kg/d環(huán)磷酰胺,44,大劑量免疫球蛋白,對于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累或血小板減少的患者可靜脈用大劑量免疫球蛋白0.4g/kg/d，連用3-5 d，需要時可以重復(fù)使用。如果出現(xiàn)由pSS導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，應(yīng)該采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，同時應(yīng)用環(huán)磷酰胺。對于合并原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者應(yīng)使用熊去氧膽酸治療。,45,生物制劑,有報道利妥昔單抗(rituximab，美羅華，抗CD20單克隆抗體) 它對pSS常規(guī)治療效果不佳的患者，且有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重的血細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變以及相關(guān)的淋巴瘤均有較好的療效。利妥昔單抗375 mgmz，每周1次治療SS患者，12周后患者主觀癥狀顯著緩解，涎腺有殘余功能的患者涎液流率也有明顯增加。SS患者使用