AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性的診治PPT課件

AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性的診治,梅奧診所腎臟病理學(xué)會關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識,2,定義,由于淀粉樣纖維（一種細胞外異常折疊蛋白）的聚集引起器官和組織損傷所導(dǎo)致的一類疾病，可以侵犯任何器官根據(jù)淀粉樣纖維前體的不同，共有20余種亞型，其中14種可引起系統(tǒng)性病變,3,淀粉樣變性的分型,4,AL型淀粉樣變性是臨床最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性：Mayo Clinic報道：經(jīng)年齡和性別校正后的發(fā)病率為8.9/百萬人/年；1999年英國國家衛(wèi)生服務(wù)（NHS）部門委托國家淀粉樣變性中心（NAC）進行淀粉樣變性流行病學(xué)調(diào)查，研究結(jié)果于2013年發(fā)表于British Journal of Haematology,背景,British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.,Haematologica, 2014;99(2),209-221.,背景,指南的發(fā)表情況,7,診治思路,1）懷疑淀粉樣變性的可能2）明確淀粉樣物質(zhì)的存在3）進行淀粉樣蛋白的分型4）評估受累范圍和程度5）危險分層6）選擇治療方案7）評估血液學(xué)和器官反應(yīng),8,懷疑淀粉樣變性的可能臨床表現(xiàn),心功能不全及心律失常，心電圖廣泛低電壓，超聲提示心室壁增厚蛋白尿及腎功能不全，嚴重腎功能衰竭時仍存在蛋白尿，慢性腎衰終末期腎臟體積也無縮小低血壓，尤其是直立性低血壓手足麻木等肝功能異常，AKP升高，肝大,9,明確淀粉樣物質(zhì)的存在,10,進行淀粉樣蛋白的分型,11,免疫組化/熒光,以抗原、抗體反應(yīng)為基礎(chǔ)操作簡便、快捷成功率為65-87,Picken MMNew insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis of specific typeCurr Opin Nephrol Hypertens，2007，16(3)：196-203,12,免疫組化/熒光,13,基因檢測,有助于降低不典型患者的漏診及誤診率,14,質(zhì)譜（Mass Spectrometry，MS）,15,Laser capture microdissection（LMD）,沈愷妮.利用激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)方法進行系統(tǒng)性淀粉樣變性分型,16,研究背景,評估受累范圍和程度,由于出血的風(fēng)險，不推薦進行多器官的活檢。而應(yīng)該通過一個部位的活檢明確診斷，再通過非侵襲性的方法全面評估受累的范圍和程度。,Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.,18,評估受累范圍和程度,19,評估受累范圍和程度,20,評估受累范圍和程度,Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.,21,評估受累范圍和程度,圖a：AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，淀粉樣物質(zhì)沉積于骨骼、肝臟和脾臟圖b：AA型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，淀粉樣物質(zhì)沉積于脾臟、腎臟和腎上腺,血清淀粉樣P成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)存在于所有類型的淀粉樣沉積物中，SAP掃描可以評估受累的范圍和程度,Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655,22,危險分層,對AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者而言，心臟受累的程度對預(yù)后的影響是最大的與超聲心動圖相比，心肌標志物的可重復(fù)性更佳，同時便于檢查、費用較低，因此更適合用來對患者的預(yù)后進行評估有時候必須考慮到腎功能情況對心肌標志物的影響,23,危險分層,24,危險分層（Dispenzieri et al. 2004）,Stage ：N端前腦鈉肽39pmol/L且肌鈣蛋白T0.035ug/L。中位生存期為26.4個月Stage ：N端前腦鈉肽39pmol/L或肌鈣蛋白T0.035ug/L。中位生存期為10.5個月Stage ：N端前腦鈉肽39pmol/L且肌鈣蛋白T0.035ug/L。中位生存期為3.5個月,25,危險分層（ Kumar et al. 2012）,NT-proBNP 1,800pg/mL計為1分，反之為0分肌鈣蛋白T 0.025ng/mL計為1分，反之為0分差值輕鏈（疾病相關(guān)和無關(guān)的血輕鏈水平的差值，dFLC）180mg/L計為1分，反之為0分3個得分相加，總分0-3分對應(yīng)分期為I-IV期，中位OS分別為94.1、40.3、14和5.8個月,26,危險分層（李婷等，尚未發(fā)表）,細胞遺傳學(xué)與預(yù)后（MM）,28,Suzanne R,blood,2001,細胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,29,Tilmann B,blood,2008,細胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,30,Alan H.B,Haematologic,2009,細胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,31,Bochtler T,Amyloid,2014,細胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,32,細胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,Warsame R,Blood Cancer J, 2015,33,細胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,13號染色體的缺失預(yù)示更好的OR，但與OS無關(guān)，t(11,14)與OR和OS均無關(guān)，F(xiàn)ISH異常的預(yù)后價值不明確,34,治療目標,總體上講，血液學(xué)緩解越好，就越可能達到器官緩解，總體生存期也越長。但是很多患者身體虛弱，而器官緩解可能很晚才能達到，部分患者在達到器官緩解前便已經(jīng)死亡，因此治療的收益可能會被部分抵消最新達成共識的治療目標是：在無嚴重的治療相關(guān)毒性的前提下，至少達到VGPR（dFLC40mg/L）或dFLC至少降低90%,Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.,35,臨床試驗,只要條件允許，患者應(yīng)于有條件的單位加入臨床試驗！,36,治療步驟,37,ASCT的療效和安全性,在一項對患者的年齡、性別、病程、心臟功能、血肌酐、室間隔厚度、神經(jīng)受累情況和尿蛋白定量進行了配對的病例對照研究中，移植組與非移植組的1年、2年和4年的OS率分別為89% vs.71%，81% vs.55%和77% vs.41%。梅奧醫(yī)療中心進行了兩項隊列研究，第一項納入1996-2009年間接受ASCT的患者（n=410），第二項納入2009-2011年間接受ASCT的患者（n=89）。在第一項研究中，100天內(nèi)的TRM為10.5%（43/410），而第二項研究中僅為1.1%（1/89）。,Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.,38,適應(yīng)征,對年齡70歲，體能狀態(tài)評分（ECOG）2，肌鈣蛋白T200mg時，出現(xiàn)一過性輸液反應(yīng)，12小時后出現(xiàn)輕度頭痛、潮紅、血壓波動、惡心、腹瀉等通過改變體位、延長給藥時間、分次給藥等方式即可緩解,68,全身反應(yīng),69,療效,70,療效,在3例通過123I-SAP閃爍掃描等其他方法證實肝臟淀粉樣沉積物顯著減少的患者中（8、9、13），可以觀察到ECV大大減少沒有觀察到心臟、脾臟ECV的變化,71,療效,一例通過宮頸淋巴結(jié)活檢確診淀粉樣變性的患者（13） ，淋巴結(jié)直徑從治療前約5cm下降到了約1cm1例肝臟無受累的患者（12），治療前后尿蛋白和腎功能無變化，但123I-SAP閃爍掃描發(fā)現(xiàn)腎臟淀粉樣沉積物減少,72,療效,部分患者基線狀態(tài)下肝酶升高，這樣的患者中有5例在用藥后發(fā)生C3的下降和CRP、SAA的上升，他們的肝酶在治療后全部發(fā)生下降,73,局限,1期臨床試驗最大劑量僅為13.1mg/kg,74,機制,AA型淀粉樣變性動物模型中，相對于野生型的大鼠，抗SAP抗體在C3缺陷和C1q缺陷的大鼠中清除淀粉樣沉積物的效果較差補體缺陷的大鼠接受治療后殘存的淀粉樣沉積物較未接受治療的大鼠更加“碎片化”抗體在C3缺陷的大鼠中所起的效果比在C1q缺陷的大鼠中要差在使用氯膦酸二鈉脂質(zhì)體使巨噬細胞失去活性后，抗體無法發(fā)揮作用,Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.,75,機制,Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.,76,NCT01707264,Phase 1/2, Open Label, Dose Escalation Study of NEOD001 in Subjects With Light Chain (AL) Amyloidosis,77,2015美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO2015）,NEOD001：靶向錯誤折疊蛋白的單克隆抗體推薦用法：24mg/kg/28d效果：14名可用于評估心臟標志物的患者中，50%達到心臟緩解標準；14名用于腎評估的患者中，43%達到腎緩解標準不良反應(yīng)：27名患者接受209次輸注，未發(fā)生死亡和藥物相關(guān)嚴重不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為疲勞、咳嗽和呼吸困難,78,NCT02312206,The VITAL Amyloidosis Study, a Global Phase 3, Efficacy and Safety S