藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機制

第七章 藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能三部分（ 圖 7-1）：鼻咽部氣管 -支氣管部分呼吸部分（包括呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）圖 7-1 呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)肺泡結(jié)構(gòu)電鏡下分為： 型細(xì)胞（扁平細(xì)胞） 型細(xì)胞（分泌細(xì)胞）肺泡巨噬細(xì)胞肺泡孔Lamber側(cè)管呼吸膜（ 圖 7-2）血氣屏障；分為六層：表面活性物質(zhì)、液體分子層、肺泡上皮細(xì)胞、間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮圖 7-2 呼吸膜示意圖二、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的基本原理藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用與機體對它的處置過程密切相關(guān)。（一）吸收1.氣態(tài)化學(xué)物氣體毒性作用的形式，取決于它在呼吸道沉積的部位。如 SO2； O3和NO2； CO和 H2S沉積部位，取決于它的水溶性（水溶性差的，沉積部位深）吸收速度，取決于它的脂溶性（脂溶性強的，吸收快）2.氣溶膠微粒大小藥物微?；蛐〉危馊苣z）在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。微粒大小的描述：中位數(shù)、幾何平均數(shù)和幾何標(biāo)準(zhǔn)差（ g ）g ：多分散氣溶膠的一種度量；計算方法： g = 84.1%微粒大小 / 50%微粒大小注意：沉積到呼吸道之前，微粒大小是可以變化的。如 NaCl沉積機制：攔截：如纖維，取決于纖維長度碰撞沉降擴散：微粒直徑 0.5m微粒大小與沉積部位沒有十分明確的關(guān)系，大致如圖所示 (圖 7-3)鼻咽區(qū)（ 5-30m ）慣性沖擊 肺泡區(qū) 1m擴散擴散方向改變 氣流速度很突然較突然較輕+0氣管支氣管細(xì)支氣管（ 1-5m ）沉降+圖 7-3 影響顆粒沉積的參數(shù)影響因素：呼吸方式（安靜呼吸時；運動時；屏氣時）氣道直徑（慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)）（二）代謝轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物的酶系，如細(xì)胞色素 P450、 NADPH-細(xì)胞色素 P450還原酶、細(xì)胞色素 b5、 NADPH-細(xì)胞色素b5還原酶。（三）清除清除機制：1）從呼吸道清除微粒被清除到胃及胃腸道；淋巴管及淋巴結(jié)；肺的血管系統(tǒng)。2）從機體清除咳嗽；擤鼻涕清除系統(tǒng)1）鼻咽和支氣管纖毛運輸系統(tǒng)粘液纖毛清除機制2）肺泡運輸系統(tǒng)肺泡巨噬細(xì)胞（四）蓄積在肺臟富集某些外源性化學(xué)物，即為肺的蓄積作用，如百草枯。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機制l 藥物對呼吸系統(tǒng)損害的類型：急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水腫慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、肺腫瘤等（ 一）氣道反應(yīng)部位：氣管和大支氣管應(yīng)用：支氣管激發(fā)試驗參與介質(zhì)： cGMP（ 鳥甘酸環(huán)化酶）、 cAMP（ 腺甘酸環(huán)化酶）、 NO、組胺、前列腺素、白介素和 P物質(zhì)（ 二）肺水腫部位：呼吸膜機制：肺泡 -毛細(xì)血管屏障通透性增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷；水腫消退后遺留的異常。評價指標(biāo)：肺含水量的測定（ 三）肺纖維化病理學(xué)標(biāo)志：肺泡間質(zhì)中膠原纖維的病灶染色增多部位：肺泡間質(zhì)；小氣道（四）肺癌可能機制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起 DNA損害研究手段：1）腫瘤組織的檢測；2）人支氣管細(xì)胞培養(yǎng)呼吸道損傷的機制1）沉積，直接作用l 沉積部位是評估吸入物對人體危險性的一個重要指標(biāo)。代謝解毒活化2）代謝活化解毒代謝正常肺損傷3） 肺氧化性毒性機制產(chǎn)生有害的活性氧自由基，導(dǎo)致一系列失調(diào)且有破壞性的氧化作用。如 O3、 博來霉素、百草枯對肺的毒性作用，以及石棉纖維致癌、致纖維化作用。肺毒性的介質(zhì)1）轉(zhuǎn)化生長因子 （ TGH - ）、 腫瘤壞死因子 （ TNF- ） 肺纖維化2）白介素 -1（ IL-1）、 白介素 -2（ IL-2） 、白介素 -5（ IL-5） 、白介素 -8（ IL-8） 肺上皮細(xì)胞的損害3） 前列腺素 E2、白三烯 肺細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)4）細(xì)胞表面粘附因子（ 1） 博來霉素l 腫瘤化療藥；可引起 急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化 ，甚至呼吸衰竭l 損害結(jié)果：毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和 型肺泡細(xì)胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性 型肺泡上皮細(xì)胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚代表性肺毒性藥物l 可能機制：肺缺少使博來霉素滅活的酶l 對策：應(yīng)用期間定期檢查肺部情況，停藥后注意隨訪；一旦發(fā)生肺部毒性