藥物制劑與項目實訓資源 模塊13 緩控釋制劑.docVIP

藥物制劑與項目實訓教案模塊十三緩釋制劑、控釋制劑課時2適用崗位緩釋制劑、控釋制劑生產崗位教學要求1. 熟悉緩釋制劑、控釋制劑的定義、優(yōu)點；2. 了解緩、控釋制劑的制備技術3. 熟悉緩、控釋常用載體教學重點1. 教學重點：緩、控釋制劑的概念、特點2. 教學難點：緩、控釋制劑的制備技術教學難點1.教學難點：緩、控釋制劑的制備技術教學方式課堂理論教學、觀看圖片和視頻；實訓操作教學時間年 月 日適用班級教學內容： 第一節(jié) 概述一、有關緩釋及控釋制劑的概念 1、 中國藥典2000年版的定義 緩釋制劑(sustained release preparations) ：指口服藥物在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每24小時用藥次數與相應的普通制劑比較從3-4次減少至1-2次的制劑。控釋制劑(controlled release preparation) ：指口服藥物在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每24小時用藥次數與相應的普通制劑比較從3-4次減少到1-2次的制劑。 二、緩釋制劑、控釋制劑特點1、不需要頻繁給藥，能在較長時間內維持體內的藥物有效濃度。2、使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現象，有利于降低藥物的毒副作用。3、某些有首過效應的藥物，制成緩釋、控釋制劑，可能使生物利用度降低或升高。三、通常不適合制成緩釋、控釋制劑的藥物1、半衰期很短（24小時）的藥物不適合制成緩釋、控釋制劑。一般半衰期為4-6小時。2、一次劑量很大的藥物。3、溶解度太小，吸收無規(guī)則或吸收差或吸收受藥物和機體生理條件影響的藥物4、能使血藥出現峰谷現象的藥物。四、緩釋、控釋制劑的主要類型1、骨架型緩釋、控釋制劑2、膜控緩釋、控釋制劑3、滲透泵控釋制劑4、多層緩釋、控釋片5、注射緩釋劑6、植入型緩釋、控釋制劑7、經皮給藥系統(tǒng)8、脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調式釋藥系統(tǒng)第二節(jié) 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法一、溶出原理通過減少藥物的溶解度、降低藥物的溶出速度，達到藥物緩慢釋放，起到緩釋作用。方法：1、藥物包在溶蝕性骨架中2、藥物包于水溶性凝膠骨架中3、制成溶解度小的鹽或酯4、與難溶性化合物生成難溶性鹽5、控制粒子大小二、擴散原理（一）釋藥機理（擴散為主）1、水不溶性膜材料包衣的制劑：符合Fick，s方程dM/dT=ADKC/LdM/Dt為釋放度，A面積，D擴散系數，K為藥物在膜與囊芯之間的分配系數，L包衣層厚度， C膜內外藥物的濃度差。2、包衣膜中含有部分水溶性聚合物乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜具有此種性質。原理：微孔膜包衣片與胃腸液接觸，致孔劑遇水部分溶解，形成微孔或彎曲小道，使衣膜具有通透性。3、水不溶性骨架片：骨架呈多孔型或無孔型多孔型：通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴散進行。影響釋放因素：藥物的溶解度、骨架的孔隙率、孔徑和孔的彎曲程度。無孔型：（二）緩釋、控釋制劑作用的方法利用擴散原理達到緩釋、作用的方法包括：包緩釋、控釋衣：將藥物用緩釋、控釋材料包衣制成微囊：微囊膜為半透膜的滲透機理不溶性骨架片；以不溶性的聚合物為骨架材料增加黏度以減少擴散系數；延長藥物作用時間。制成植入劑；固體滅菌制劑制成藥樹脂：陽離子交換樹脂與有機胺類藥物的鹽交換；或陰離子與有機羧酸鹽或磺酸鹽交換，即得。制成乳劑：制成水/油型乳劑。三、溶濁與擴散相結合原理原理：溶出控制型和擴散控制型即藥物既可從骨架中擴散，骨架本身又具有溶解過程。即，外層表面的溶蝕-分散-溶出過程。優(yōu)點：具有生物溶蝕性能，不能形成空骨架。缺點：溶蝕性骨架系統(tǒng)釋藥動力學很難控制。四、滲透泵原理利用片劑膜內外滲透壓力差實現的。五、離子交換作用原理 樹脂+-藥物-+X- 樹脂+-X+藥物-第三節(jié) 緩釋、控釋制劑的設計一、影響口服緩控釋制劑設計的因素（一）理化因素1、劑量大?。?.5-1.0g的單劑量是常規(guī)最大劑量2、pKa、解離度和水溶性3、分配系數：大小影響能否通過滲透膜，分配系數高的藥物脂溶性大，水溶性小。4、穩(wěn)定性：受酸堿的水解和酶解作用。（二）生物因素：1、生物半衰期：適宜的半衰期，過短劑量比較大不利于服用，過長本身具有藥效持久的作用，不宜制成緩釋制劑。2、吸收：釋放速度比吸收速度慢。3、代謝：吸收前有代謝作用的藥物知成緩釋制劑，生物利用度湖一大大降低。二、緩釋、控釋制劑的設計（一）藥物的選擇選擇半衰期較短的藥物（4-6小時）心率失常藥、降壓藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗?jié)兯幍鹊龋ǘ┰O計要求1、生物利用度：要求一般應為普通制劑的80%-120%范圍內。2、峰濃度和谷濃度之比：緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應等于或小于普通制劑。平均滯留時間延長，Tmax應大于普通制劑。3、緩釋、控釋制劑的劑量計算：根據普通制劑進行換算；如普通制劑每日三次每次10mg。則緩控制劑應24小時給藥一次，劑量30mg。4、緩釋、控釋制劑的輔料1）阻滯劑或溶蝕性骨架材料：疏水性的脂肪、蠟或酯類。硬脂酸、蜂蠟等等。2）骨架材料： 親水性骨架材料：羥丙甲纖維素等等 水不溶性骨架材料：無毒聚氯乙烯、氯乙烯等等3）緩釋、控釋包衣材料：疏水性材料：乙基纖維素、醋酸纖維素等等腸溶性材料：腸溶型號丙烯酸樹脂等4）增塑劑：丙二醇等5）致孔劑：聚維酮等第四節(jié) 緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝一、骨架型緩釋、控釋制劑指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術制成片狀、小粒或其他形式的制劑。（一）骨架型制劑的類型按骨架材料分：生物溶蝕性骨架制劑、親水凝膠骨架制劑、不溶性骨架制劑和離子交換樹脂骨架制劑。按給藥途徑分：口服、腔道、植入、口腔骨架型制劑按制劑類型分：骨架片、胃內滯留片等。（二）骨架片處方和工藝1、不溶性骨架片不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或無毒塑料等。制備方法：1）直接粉末壓片2）濕法制粒壓片3）藥物溶于含聚合物的有機溶劑中，蒸發(fā)成固體溶液后，在制粒、壓片2、凝膠骨架片分為天然凝膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸樹脂、非纖維素多糖四類。制備工藝：直接壓片和濕法制粒壓片3、生物溶蝕性凝膠骨架片將藥物與蠟紙質、脂肪酸及其酯等物質混合制備的緩釋片。制備工藝有三種1）溶劑蒸發(fā)技術:將藥物與輔料或分散體加入熔融的蠟質相中，然后將溶劑蒸發(fā)除去，干燥混合制成塊，在制粒裝膠囊或制成片劑。2）熔融技術：將藥物與輔料直接加入熔融的蠟質相中， 溫度控制在90，冷卻物料，在固化、粉碎過篩制成顆粒。3）混合技術：將藥物與十六醇在60混合用玉米朊乙醇溶液制粒。（三）緩釋、控釋顆粒壓制片緩釋、控釋顆粒壓制片在胃中崩解后類似于膠囊劑，具有緩釋膠囊的特點，兼有片劑的優(yōu)點。制備工藝三種：1）制備具有不同釋藥速度的顆粒：將三種不同釋藥速度的顆?；旌虾?，壓片。黏合劑有三種明膠、醋酸乙烯、蟲膠。2）微囊壓制片:采用乙基纖維素為載體進行微囊化，制備微囊，在壓成片劑3）將藥物制備成小丸：將藥物與淀粉、糊精或微纖維素滾成小丸，在用乙基纖維素水分散包衣。（四）胃內滯留片1、胃內滯留片的釋藥原理指由藥物、一種或多種親水膠體及輔料組成，能滯留在胃液中延長藥物釋放時間，改善藥物吸收的骨架片劑。特點：1）片劑接觸胃液后，體溫條件下能水化成凝膠屏障，并膨脹。2）漂浮輔料的比重小于 1，使片劑在胃內滯留時間較長；3）主藥的性質用量、賦形劑的選擇都能符合胃內滯留片要求的體內外釋藥特性。原理：親水膠體的水化作用使片劑在表面形成水不透性膠體屏障膜，控制了漂浮片內藥物與溶劑的擴散速度。2、胃內滯留片藥物的要求藥物劑量范圍小在酸性條件下穩(wěn)定，且易于溶解吸收的藥物；胃酸分泌抑制劑胃部治療藥物在小腸上部特定部位最佳吸收藥物。3、骨架材料和輔料1）親水凝膠：羥丙甲纖維素、羥丙纖維素等2）其他輔料：提高滯留能力添加疏水性密度較小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類等3）聚丙烯酸樹脂等4、制備工藝全粉末直接壓片法和干法制粒。（五）生物黏附片指有生物黏附性的能黏附于黏膜并釋放藥物以達到治療目的的片狀制劑。1、生物黏附片簡介：增強藥物與黏膜接觸的緊密性及持續(xù)性，有利于藥物的吸收；利于控制藥物吸收的速率及吸收量；口腔、鼻腔等局部給藥可避免首過效應。2、黏附材料：聚羧乙烯透明質酸等等3、生物黏附片處方舉例二、膜控型緩釋、控釋制劑主要適用水溶性藥物，通過包衣膜達到緩、控釋目的。 包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分散介質組成，根據膜的性質和需要可加入致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑等。（一）、微孔膜包衣片通常用胃腸道中不溶解的聚合物，如醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為包衣材料，包衣液中加入少量水溶性物質，如十二烷基硫酸鈉、糖和鹽作致孔劑，也可加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅等。 （二）膜控釋小片v將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓成小片(minitablet)，其直徑約 23mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。v流化床包衣法包衣v將20片包衣小片裝入一只硬膠囊內即得。 （三）腸溶膜控釋片膜材料：羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP)、EC等。 （四）膜控釋小丸 由丸芯與控釋薄膜衣兩部分組成。丸芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料，包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。三、滲透泵片（一）滲透泵片類型和控釋原理滲透泵片有單室和雙室滲透泵片。 雙室滲透泵片適用于制備水溶性過大或難溶于水的藥物的滲透泵片。1、單室泵型片劑:由固體片芯、半滲透膜和釋藥小孔構成。2、雙室泵型片劑：由柔性聚合物膜隔成兩室。一室放藥物，一室放膨脹劑或鹽類物質。片外包半透膜，并打一激光小孔。（二）滲透泵片的處方組成滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推動劑組成。 半透膜材料：醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素等。 滲透壓活性物質：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯(分子量3萬5萬) 、PVP (分子量1萬36萬)等。 （三）影響滲透泵片釋藥的因素1）通過半透膜包衣的滲透壓差室內的滲透壓至少要比膜外胃腸液滲透壓大4倍才能保證釋藥的均勻恒定2）包衣膜對水的滲透性 3）調節(jié)釋藥孔的大小或個數四、植入型給藥新劑型（一）概述（特點）優(yōu)點 1）可完全避免肝臟的首過效應，提高生物利用度2）作用時間長，不用頻繁給藥3）應用控釋給藥方式，給藥劑量比較低，血藥水平比較穩(wěn)定4）植入藥物后，刺激性、疼痛較小。缺點：植入時需要一個小的創(chuàng)口，用特殊的注射器將植入劑推入，藥效終結時必須取出。（二）種類及制備 按釋藥機制可分為膜通透控釋型、骨架擴散控釋型、骨架溶蝕控釋型、滲透壓驅動釋放型及蒸汽壓驅動釋放型。 1、管型給藥系統(tǒng) 主要用于避孕、治療關節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。 （二）種類及制備2、生物降解給藥系統(tǒng)：一乳酸和乙醇酸共聚物為載體制成，為小球形，直徑1.55mm。3、骨架給藥系統(tǒng)：藥物與硅橡膠后，加少量催化劑混勻放模子中靜置過夜，制成小丸或小棒狀植入劑。4、靜脈輸注泵型給藥系統(tǒng)：植入輸注泵：一定溫度下密閉容器中的低沸點液體及其蒸汽，平衡后，蒸汽壓隨溫度（體溫較高）的升高而升高。滲透壓微泵：有半透膜和兩室和貯藥室的導藥小孔組成五、脈沖給藥系統(tǒng)（一）口服脈沖給藥系統(tǒng)1、滲透泵定時釋藥系統(tǒng) 滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是利用滲透泵技術制備的定時釋藥制劑。 如美國上市產品Covera-HS，其主藥是鹽酸維拉帕米，片芯藥物層選用聚氧乙烯(分子量30萬)、PVP-K29-32等作促滲劑；滲透物質層則包括聚氧乙烯(分子量700萬)、氯化鈉、HPMC-E5等；外層包衣用酸酸纖維素、HPMC和PEG-3350；用激光在靠近藥物層的半透膜上打釋藥小孔 。2、包衣脈沖系統(tǒng) （1）膜包衣定時爆破系統(tǒng)：定時爆破系統(tǒng)(time-controlled explosion system)是利用外層膜和膜內崩解物質控制水進入膜，使崩解物質崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。 膜包衣技術 ：薄膜包衣片：可采用普通片包衣技術制成，如硫酸沙丁胺醇定時釋藥系統(tǒng)。(2) 壓制包衣技術 壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型。 半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑。 溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙基纖維素，如HPMC E-5、HPMC E-3、HPMC E-50等。膨脹型脈沖壓制包衣片選用的材料是有高粘度的HPMC、羥乙基纖維素 HEC等，但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的壓制片開始釋藥至釋藥完全需要的時間較長，呈零級釋放過程，以HEC作包衣材料的壓制片開始釋藥后能迅速釋放完全。 3、凝膠塞控制給藥的脈沖系統(tǒng) 由水不溶性膠囊身、貯藥器、親水凝膠塞和親水性膜組成。 溶出過程：水溶性膜接觸到胃液后溶解，然后親水凝膠塞吸水膨脹一段時間后脫離膠囊身，此時藥物從膠囊中釋放出來。（二）結腸靶向的脈沖給藥系統(tǒng)結腸定位釋藥系統(tǒng)(簡稱 OCDDS)是指用適當方法，使藥物口服后避免在胃，十二指腸，空腸和回腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結腸釋藥的制劑。 方法：1）在普通脈沖釋放制劑外包腸溶衣 2）以腸溶性包衣材料本身作為脈沖制劑的外層包衣材料。（三）注射劑型的脈沖給藥系統(tǒng)通過外加或埋植的程序泵，連接智能注射器，實現程序化給藥，或按需給藥的一種給藥系統(tǒng)（四）埋植劑型（P259） 1、溶蝕性脈沖給藥系統(tǒng) 2、自調脈沖給藥系統(tǒng)（五）脈沖經皮給藥系統(tǒng)（六）磁性控制的脈沖給藥（七）超聲波控制的脈沖給藥第五節(jié) 緩釋、控釋制劑體內、體外評價在緩釋制劑的評價中，一個基本的問題就是，要保證所實施研究的劑型安全有效。 在提供有關劑型釋放特征的重要信息時，雖然體外研究對于監(jiān)控藥物產品的穩(wěn)定性及生產過程的控制是非常有用的。 但是只有通過觀察藥物體內藥效動力學或藥代動力學，才可以正確評價其安全性和有效性。而且，當藥物或活性代謝物的血漿濃度和臨床反應（治療作用和不良反應）之間的關系已經明確時，就有可能僅利用血藥濃度資料來作為將緩釋制劑代替速釋制劑的基礎。 一、體外釋放度試驗（一）釋放度試驗方法1）轉瓶法：將六只圓筒狀瓶固定在可旋轉的支架上瓶子浸在37的水浴中 ，筒狀瓶內徑25mm，長100mm，瓶口用 聚丙烯塞，適用于小丸類型制劑 2）流室法：由流室、泵、釋放介質貯存器與水浴組成。藥片等供試品放在流室內，由泵輸進介質中 ，使藥物的釋放液流出后測定