非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥.doc

非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥.txt單身很痛苦，單身久了更痛苦，前幾天我看見一頭母豬，都覺得它眉清目秀的什么叫殘忍？ 是男人，我就打斷他三條腿；是公狗，我就打斷它五條腿！ 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一類具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數(shù)兼具消炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集作用，主要用于炎癥、發(fā)熱和疼痛的對(duì)癥治療。在我國，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物。第1節(jié) 概 述炎癥是機(jī)體對(duì)各種炎性刺激引起組織損害而產(chǎn)生的一種基本病理過程。對(duì)于炎癥的治療，早期人們多使用糖皮質(zhì)激素類抗炎藥物，這類藥物能有效控制感染性炎癥和非感染性炎癥，有效消除炎癥造成的功能性障礙。但長期使用該類藥物易引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退等并發(fā)癥。水楊酸的臨床應(yīng)用始于19世紀(jì)末，阿斯匹林（1899）、保泰松（1949）、吲哚美辛（1963）等相繼介紹到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。自1952年保泰松用于臨床后，國際上首次提出非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)這一概念，在其后的二三十年間涌現(xiàn)出一大批具有優(yōu)良抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用的NSAIDs，如目前仍在臨床廣泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。長期以來，人們對(duì)NSAIDs作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，1964年Vane. J.R等人發(fā)現(xiàn)阿斯匹林具有阻斷內(nèi)源性前列腺素合成酶（prostaglandins synthetase，PGs）的作用，并于1971年證實(shí), NSAIDs的共同作用機(jī)制,主要是通過抑制前列腺素合成環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）而減少或阻斷前列腺素（PGs）的合成實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。PGs前身是結(jié)合在細(xì)胞膜磷脂中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），因此，為便于理解NSAIDS的藥理作用，首先應(yīng)了解AA代謝。一、 花生四烯酸代謝與非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥花生四烯酸是20個(gè)碳的不飽和脂肪酸，絕大多數(shù)結(jié)合在細(xì)胞膜磷脂中，細(xì)胞內(nèi)外游離的AA濃度很低。當(dāng)細(xì)胞膜受到某種刺激（如炎性刺激）時(shí)，膜磷脂由磷脂酶A?2和磷脂酶C系統(tǒng)催化水解而釋放出AA，AA經(jīng)環(huán)氧酶（COX）和脂氧酶（lipoxygenase LOX）兩條途徑氧化成不同的代謝產(chǎn)物。（一） 脂肪酸環(huán)氧（化）酶途徑環(huán)氧化酶（COX）存在于哺乳動(dòng)物各種細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性。AA經(jīng)COX催化后轉(zhuǎn)化為PGG2，再經(jīng)前列腺素過氧化氫酶降解為PGH2，同時(shí)釋放氧自由基。PGG2、PGH2不穩(wěn)定，在不同細(xì)胞分別代謝為各種前列腺素和血栓素兩大系統(tǒng)。在巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，PGH2經(jīng)11-酮異構(gòu)酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)镻GD2，或經(jīng)9-酮異構(gòu)酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)镻GE2，后者經(jīng)9-酮還原酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)镻GF2。PGH2還可經(jīng)前列腺素合成酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)镻GI2即前列環(huán)素（prostacyclin），PGI2迅速自發(fā)水解為6-keto-PGF1。PGH2在血小板中經(jīng)血栓素合成酶作用生成為血栓素A?2（TXA2）。NSAIDs通過抑制COX影響AA代謝，減少了PGs合成，這是其抗炎、鎮(zhèn)痛解熱作用的主要機(jī)制。由于其同時(shí)抑制了正常生理需要的PGs，導(dǎo)致其特有的副效應(yīng)。作為重要的炎性介質(zhì)，PGs在炎癥過程中起諸多方面的作用，如擴(kuò)張血管、增加毛細(xì)血管壁的通透性、增強(qiáng)組胺及緩激肽類的致痛和組織腫脹作用等。因此，抑制PGs生成及其作用的發(fā)揮，可有效地抑制炎癥。PGs的正常分泌對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及細(xì)胞正常生理功能又是必需的。若PGs分泌減少，可引起胃腸道內(nèi)碳酸鹽水平降低，上皮細(xì)胞表面磷脂顆粒減少及粘膜缺血，從而降低粘膜的防御能力。在腎臟，如腎單位PG減少可引起血管收縮、腎血流量及腎小球?yàn)V過率下降，致排鈉減少而水鈉潴留，并導(dǎo)致腎損傷或加重原有的腎臟病變。由于上述副效應(yīng)的存在，而影響到 NSAIDs的臨床應(yīng)用。由此可見，欲達(dá)到治療目的的 NSAIDs藥理作用，不應(yīng)是抑制PG的產(chǎn)生而應(yīng)是阻斷PG的致炎作用。多年來，臨床藥理學(xué)家通過改變藥物結(jié)構(gòu)、給藥途徑及劑型等減少藥物副作用，并已獲一定效果。1990年Needleman實(shí)驗(yàn)研究人員發(fā)現(xiàn)，體外人體單核細(xì)胞和體內(nèi)鼠腹膜巨噬細(xì)胞在細(xì)菌內(nèi)毒素激活下，合成一種不同于以往的新的COX，即把原來的COX命名為COX-1，新的COX命名為COX-2。1、COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)與功能 Vane .J.R關(guān)于炎癥與PGs關(guān)系理論的提出，有力地推動(dòng)了 NSAIDs的發(fā)展進(jìn)程，也促進(jìn)了對(duì)COX的深入研究。1976年首次分離出具有催化活性的COX，現(xiàn)已清楚COX-1是一種結(jié)構(gòu)同型酶，膜結(jié)合分子量為71KD的糖蛋白，并經(jīng)X-射線衍射測(cè)出其三維結(jié)構(gòu)。COX結(jié)構(gòu)由三個(gè)彼此獨(dú)立的折疊單位構(gòu)成，N端類似于生長因子的表面區(qū)域、膜結(jié)合區(qū)和C端酶活性區(qū)。COX在細(xì)胞膜內(nèi)分布為單向性，其空間結(jié)構(gòu)呈一長通道，一端插入細(xì)胞膜，另一端為活性部位。由于COX活性位點(diǎn)是一狹長的疏水通道，某些NSAIDs如（苯氟布洛芬）可能是通過將AA從通道上端排出而抑制COX活性的。COX-1廣泛分布于PG合成細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，為正常細(xì)胞的組分蛋白。COX-1催化生成的PGs對(duì)維持維持胃腸道及其他組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要作用。COX-1在正常情況下保持穩(wěn)定水平，但當(dāng)受到某些激素或生長因子激發(fā)時(shí)，水平可提高24倍。COX-2是通過酶誘導(dǎo)方式表達(dá)的，故在靜息細(xì)胞中很少甚至不出現(xiàn)。它主要表達(dá)在炎癥細(xì)胞如組織損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑液纖維細(xì)胞、樹狀細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞中。在炎癥組織中COX-2可被多種因子誘發(fā)表達(dá)，其水平急劇增長達(dá)810倍之多，促使炎癥部位PGE?2、PGI2、PGE1的合成增加，增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)和組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位與AA或NSAIDs結(jié)合， COX-2的活性部位較COX-1廣，因此可接受更多的物質(zhì)作為底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只對(duì)20碳四烯酸呈特異性，兩種酶對(duì)AA代謝有類似的Km（酶結(jié)合常數(shù)）和max（酶的最大反應(yīng)速度）值。2、NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選擇性 COX-1和COX-2有相似的生物化學(xué)特點(diǎn)，但因不同的結(jié)構(gòu)引起兩種同功酶重要的藥理學(xué)差異，NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2作用的選擇性，可能是其發(fā)揮不同藥理作用和引起不良反應(yīng)的主要原因之一。NSAIDs對(duì)炎癥的有效治療作用系源于對(duì)COX-2的選擇性抑制，而對(duì)COX-1的抑制可導(dǎo)致胃腸道、呼吸道、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的不良反應(yīng)。研究表明，藥物對(duì)COX-2抑制的選擇性越強(qiáng)，誘發(fā)胃腸道副作用越小，呈良好的線性關(guān)系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起較嚴(yán)重的胃潰瘍，其原因是對(duì)COX-2抑制作用較弱，而對(duì)COX-1抑制作用較強(qiáng)。故而探尋COX-2選擇性抑制劑已成為近年來NSAIDs研究的熱點(diǎn)和前沿。NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選擇性抑制作用的大小，可用反映它們活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示，即抑制50%酶活性所需的藥物濃度。IC50越高的藥物其抑制酶活性的能力也就越低，兩者比值越小，說明該藥對(duì)COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)較少。表24-1列舉了部分NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1比值。表24-1 NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1的比值藥物 IC50COX-2/IC50COX-1的比值 吡羅昔康 250阿斯匹林 173舒林酸 100吲哚美辛 60布洛芬 15.16撲熱息痛 7.5氟布洛芬 1.24 美洛昔康 0.80雙氯芬酸 0.70萘普生 0.58尼美舒利 尼氟滅酸(Niflumic acid) 吲哚美辛(消炎痛Indomethacin) 甲芬那酸(甲滅酸Mefenamic acid)氟芬那酸(氟滅酸Flufenamic acid)保泰松(Phenylbutazone)萘普生(Naproxan) 布洛芬(Ibuprofen) 阿斯匹林(aspirin)（表24-2）。表24-2 各藥對(duì)人皮微粒體抑制PGs合成強(qiáng)度 抑制50PG合成的強(qiáng)度(mm)NSAIDs PGE2 PGF2 PGD2吲哚美辛 0.53 0.52 0.53 甲芬那酸 0.87 0.87 0.89氟芬那酸 1.05 1.00 1.07保泰松 4.70 4.73 4.20甲氧奈普生 6.62 6.75 6.70布洛芬 11.41 11.52 11.50 阿斯匹林 11.85 11.65 11.80二、 鎮(zhèn)痛作用WHO于1979年對(duì)“疼痛”定義為：由造成或有可能造成組織損傷的各種刺激引起的一種不愉快的感覺，常伴有痛苦的心理、情緒的感受。由此可見疼痛是涉及主觀的、不愉快的，伴有復(fù)雜的生理、心理活動(dòng)。臨床上有以下特點(diǎn)；?疼痛是由于機(jī)體內(nèi)外較強(qiáng)刺激所產(chǎn)生的一種臨床癥狀；?疼痛是機(jī)體的主觀感覺和體征，包含有生理和精神、情緒、體驗(yàn)等心理方面的因素；?疼痛的生理反應(yīng)包括疼痛感覺和疼痛反應(yīng)，疼痛反應(yīng)可以是局部的或全身性反應(yīng)；?疼痛的生理學(xué)意義在于機(jī)體對(duì)一定程度的痛覺迅速作出適應(yīng)性防御反應(yīng)，以發(fā)揮保護(hù)作用。主要的痛覺學(xué)說有：特異說(specificity)通過對(duì)感受器與外周神經(jīng)的研究，認(rèn)為痛覺與聽、視覺一樣具有類似的特異性感覺通路。神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)傷害性刺激具有特異的感受器，通過特異的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，傳送到特異的中樞細(xì)胞，并作出相應(yīng)的傳出反應(yīng)。此學(xué)說以科學(xué)實(shí)驗(yàn)的方法來確定疼痛的感受器和通路。但對(duì)刺激的累積、任何超強(qiáng)度刺激也能引起痛覺，以及切斷特異通路并不能完全消除痛覺等，尚不能作出適當(dāng)?shù)慕忉?。模式說(pattern)在向特異學(xué)說挑戰(zhàn)過程中形成了模式學(xué)說，提出任何神經(jīng)末梢過度活動(dòng)均可引起痛覺，并進(jìn)一步延伸，認(rèn)為神經(jīng)興奮在時(shí)間和空間內(nèi)構(gòu)成某種模式的一系列神經(jīng)沖動(dòng)。不同構(gòu)型的脈沖到達(dá)腦內(nèi)可以形成不同的感覺。閘門控制學(xué)說(gate control theory)吸收以上學(xué)說精華解釋痛學(xué)說存在的問題，Melzack和Wall（1965）提出設(shè)想：外周接受的信息不是原封不動(dòng)地轉(zhuǎn)達(dá)到最高感覺中樞，在經(jīng)過脊髓背角中膠質(zhì)區(qū)細(xì)胞（SG）到達(dá)第一級(jí)中樞傳遞細(xì)胞（T細(xì)胞）時(shí)信息已受到調(diào)控（被減弱或被加強(qiáng)），再經(jīng)過轉(zhuǎn)換神經(jīng)元，最后到達(dá)感覺中樞。即軀體傳入在誘發(fā)痛知覺和痛反應(yīng)之前，就已受到閘門所調(diào)控。他們把對(duì)外周傳入信號(hào)進(jìn)行調(diào)控作用的部位稱為閘門。根據(jù)行為學(xué)和生理學(xué)的研究，Melzack和Casey（1968）對(duì)最初的閘門控制學(xué)說作了修正，主要是進(jìn)一步發(fā)展了情感、動(dòng)機(jī)、認(rèn)知及高級(jí)中樞對(duì)痛覺的影響。他們把傷害性刺激信息的輸入、閘門控制系統(tǒng)、感覺分辨系統(tǒng)、動(dòng)機(jī)情感系統(tǒng)、中樞控制過程的相互作用及最后引起的行為運(yùn)動(dòng)反應(yīng)視為一個(gè)整體的過程。此學(xué)說有突破性的建樹，廣為人們接受，但仍缺少有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)、體液以及社會(huì)心理等方面的具體內(nèi)容，仍有待進(jìn)一步完善。由于對(duì)疼痛的感受和反應(yīng)個(gè)體差異很大，因此增加了臨床治療的復(fù)雜性。NSAIDs有中等程度的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，可用于一般性疼痛、炎癥性疼痛、術(shù)后疼痛和癌性疼痛的治療。（一）、一般性止痛NSAIDs 可用于治療頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及月經(jīng)痛，其鎮(zhèn)痛部位既有外周性，也有中樞性鎮(zhèn)痛作用。（二）、炎癥性疼痛的治療炎癥過程中的疼痛是由損傷組織釋出的炎性介質(zhì)和K刺激感覺神經(jīng)末梢，也可由PGs對(duì)痛感受器的增敏，以及對(duì)炎性疼痛的放大效應(yīng)。阿斯匹林等NSAIDs對(duì)炎癥引起的輕、中度疼痛有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)理除中樞性因素參與外。主要是抑制外周及炎性組織的PGs合成，并削弱引起痛感受器的增敏和緩激肽、5-HT的致痛效應(yīng)。鎮(zhèn)痛劑量的阿斯匹林不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、情緒變化或其它感覺功能障礙，亦不影響疼痛刺激引起網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的覺醒反應(yīng)。（三）、術(shù)后鎮(zhèn)痛術(shù)后疼痛是人體受到手術(shù)傷害刺激后的一種反應(yīng)。疼痛本身還可產(chǎn)生一系列的病理生理改變，如引起自主神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)，使心率加快、呼吸急促、血壓上升。精神方面的改變主要是煩燥不安、憂郁、繼之影響到消化系統(tǒng)的功能和體力恢復(fù)；甚至出現(xiàn)心血管、肺及泌尿系統(tǒng)的并發(fā)癥，影響到手術(shù)的后果。因此對(duì)于手術(shù)后鎮(zhèn)痛越來越引起人們重視。引起術(shù)后疼痛的主要原因有：?由于組織的切割使傷害感受器受到激動(dòng)；?肌肉的損傷除本身可引起疼痛外，常導(dǎo)致肌肉痙攣，提高肌梭的張力所致；?腹腔手術(shù)常累及內(nèi)臟功能，腸痙攣、腸脹氣可使腸壁牽張感受器受到刺激；?其他因素，如病人改變體位時(shí)牽涉到切口部位造成的疼痛。術(shù)后疼痛的程度常因人而異，多受年齡、性別、精神狀態(tài)、對(duì)術(shù)后疼痛的認(rèn)識(shí)、個(gè)人的文化修養(yǎng)及切口大小、部位等諸因素所影響。術(shù)后疼痛在某種程度上不能進(jìn)行病因處理，疼痛往往隨著傷口的愈合而減輕、消失。因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛只能是對(duì)癥治療，需處理的時(shí)間主要是術(shù)后2448小時(shí)，尤其是最初的幾小時(shí)。術(shù)后鎮(zhèn)痛以藥物治療為主。NSAIDs可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，其作用遠(yuǎn)較麻醉性鎮(zhèn)痛藥為弱。過去認(rèn)為其作用部位主要在丘腦，近年的研究表明主要在外周，但亦伴有中樞性鎮(zhèn)痛。其鎮(zhèn)痛作用可能是通過抑制前列腺素而削弱組胺或緩激肽的致痛效應(yīng)。這類藥物對(duì)術(shù)后疼痛的緩解效果常不理想，可作為聯(lián)合用藥中的選用藥。聯(lián)合用藥希望能達(dá)到協(xié)同或相加的鎮(zhèn)痛效果，減少副效應(yīng)，以及降低阿片類藥物劑量升級(jí)率。（四）、癌痛治療據(jù)統(tǒng)計(jì)，癌痛約占所有疼痛病人總數(shù)的3，80晚期癌癥病人都伴有輕度到重度疼痛。世界上每天有400萬以上的人口遭受癌痛的折磨，甚至每年有25萬人口由于疼痛未能適當(dāng)控制而死亡。疼痛嚴(yán)重?fù)p害病人的生活質(zhì)量，對(duì)患者及其家屬和社會(huì)都有很大的影響。造成癌性疼痛的原因是多方面的，見表24-3。表24-3 癌痛的原因直接由癌腫引起得疼痛綜合征腫瘤骨浸潤腫瘤的神經(jīng)浸潤傷害感受器的末梢刺激神經(jīng)病、神經(jīng)痛腫瘤治療引起的疼痛綜合征術(shù)后綜合征乳房切除綜合征幻肢綜合征術(shù)后化療綜合征末梢神經(jīng)病關(guān)節(jié)的無菌性壞死放療后綜合征放射纖維化放射性骨髓病放射引起的腫瘤放射性骨壞死與癌腫及腫瘤治療無直接相關(guān)的疼痛綜合征骨關(guān)節(jié)炎糖尿病性神經(jīng)病癌痛的治療可分為抗癌治療止痛和疼痛對(duì)癥治療兩大類方法，藥物治療是癌痛治療的重要方法。1992年WHO推薦了癌痛治療的三階梯治療方案。第一步是對(duì)輕、中度癌痛選用NSAIDs；第二步是對(duì)中、重度癌痛需增加可待因或同類藥物，這些藥物也可用于不耐受或禁用NSAIDs的病人；第三步是嚴(yán)重疼痛的治療，此時(shí)需更有效的阿片制劑。NSAIDs是癌痛治療的首選藥物，尤其對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌病人中度至重度疼痛有較好的效應(yīng)。NSAIDs癌痛治療的主要機(jī)制是抑制PG的合成。當(dāng)組織受損時(shí)促使前列腺素合成和釋放，造成血管擴(kuò)張、液體滲出和神經(jīng)末梢過敏，從而產(chǎn)生和加重疼痛。NSAIDs阻斷PG的合成，因此產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗炎作用。NSAIDs雖沒有耐藥性和依賴性，但當(dāng)劑量達(dá)到一定水平后再增加劑量鎮(zhèn)痛效果并無明顯增加，需加用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，方能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛的療效。三、 消炎抗風(fēng)濕作用本類藥物除了非那西丁、撲熱息痛之外，均具有較強(qiáng)的消炎抗風(fēng)濕作用，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。其消炎抗風(fēng)濕的機(jī)理有：抑制緩激肽的生物合成。緩激肽既是致炎又是致痛物質(zhì)，緩激肽生成受阻斷，則炎癥當(dāng)可緩解或消退。穩(wěn)定溶酶體的作用。乙酰水楊酸等對(duì)溶酶體有穩(wěn)定作用，使溶酶體內(nèi)的酸性水解酶不能釋放，減少致炎性介質(zhì)所引起的不良效應(yīng)。抑制前列腺素的合成。目前認(rèn)為炎癥早期溶酶體釋放出磷酸脂酶，此酶能使細(xì)胞膜上的花生四烯酸代謝生成各種前列腺素，出現(xiàn)局部毛細(xì)血管通透性增加、腫脹、細(xì)胞浸潤、疼痛等炎性反應(yīng)。NSAIDs抑制前列腺素的合成，從而發(fā)揮抗炎作用。四、 血小板凝集效應(yīng)在血小板凝集誘發(fā)劑作用下，血小板可釋放出花生四烯酸（AA）。AA在COX等作用下的代謝物之一是TXA2，TXA2極不穩(wěn)定，很快轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的TXB2。血管壁內(nèi)皮細(xì)胞釋放的花生四烯酸也經(jīng)COX作用轉(zhuǎn)化為PGI2。不穩(wěn)定的TXA2 和PGI2具有強(qiáng)烈的生物學(xué)活性。TXA2能誘發(fā)血小板釋放反應(yīng)，加速血小板凝集，而PGI2則相反，具有抑制血小板凝集的作用，兩者在體內(nèi)形成一種分子調(diào)節(jié)機(jī)制。阿斯匹林通過抑制COX，使血小板內(nèi)的COX分子活性中心的絲氨酸乙酰化，阻止TXA2的合成，同時(shí)還使血小板膜蛋白乙?；?，并抑制血小板膜酶，從而抑制血小板凝集。阿斯匹林對(duì)血小板有著強(qiáng)大的抑制作用，是不可逆的?？诜⑺蛊チ?.30.6g后對(duì)COX的抑制作用可持續(xù)24小時(shí)，出血時(shí)間延長2倍。即使血內(nèi)未測(cè)出微量的阿斯匹林，但其作用仍可持續(xù)27天，這種長效抑制作用是來自阿斯匹林不可逆性乙?；饔?。但這并不意味著只需23日服用一次阿斯匹林，即可維持其抗血小板作用。因?yàn)檠h(huán)中的血小板每日約更新10%，且不受前一天服用的阿斯匹林所影響，故仍需每日服用。阿斯匹林可對(duì)TXA2和PGI2的合成均有抑制作用，這種矛盾的作用不影響阿斯匹林的抗血小板凝集作用：阿斯匹林對(duì)TXA2合成的抑制作用大于對(duì)PGI2的抑制，低濃度的阿斯匹林主要是阻斷TXA2的產(chǎn)生，如每日口服阿斯匹林0.18g就能使血小板合成的COX99%被抑制，可見只有大劑量的阿斯匹林才對(duì)PGI2的生成產(chǎn)生作用。服用阿斯匹林后，PGI2的濃度恢復(fù)快，TXA2恢復(fù)慢。此因血管內(nèi)皮細(xì)胞能迅速重新合成COX，而血小板缺乏細(xì)胞核而無再合成能力，只有等未經(jīng)阿斯匹林作用的新血小板產(chǎn)生才能合成COX。嚴(yán)重硬化的冠狀動(dòng)脈幾乎沒有能產(chǎn)生PGI2的細(xì)胞，故阿斯匹林只能抑制TXA2的生成。這一作用在防止血栓形成中可能有重大的意義，因此被廣泛用于防治冠狀動(dòng)脈梗塞和血管栓塞性疾病。第3節(jié) 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)一、 胃腸道損傷（一）、NSAIDs引起的胃腸道損傷胃腸道損傷是應(yīng)用NSAIDs最常見的不良反應(yīng)，包括腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉和消化道潰瘍，嚴(yán)重者可致穿孔或出血，甚至死亡。因癥狀嚴(yán)重而中斷用藥者約占210。英國藥物安全委員會(huì)和美國食品與藥物管理局曾公布常見的NSAIDs嚴(yán)重不良反應(yīng)見表24-4。這些資料是根據(jù)上報(bào)數(shù)字按每106次處方發(fā)生次數(shù)統(tǒng)計(jì)的，因漏報(bào)很多，實(shí)際發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過此數(shù)。研究表明，通過志愿者服用阿斯匹林24小時(shí)內(nèi)，經(jīng)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)早期呈上皮下出血，以后2周內(nèi)發(fā)生糜爛和潰瘍。對(duì)于長期服用阿斯匹林的病人，1周至3個(gè)月后開始適應(yīng)，約有半數(shù)病人胃十二指腸粘膜的糜爛和潰瘍消失。粘膜損傷程度決定于阿斯匹林劑量的大小，劑量越大，損傷愈重；除阿斯匹林外，其他NSAIDs同樣對(duì)胃腸道粘膜產(chǎn)生損傷。胃鏡研究發(fā)現(xiàn)，不同的NSAIDs服藥后病變自輕至重的序列如下：布洛芬舒林酸吲哚美辛奈普生阿斯匹林。表24-4 NSAIDs嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率(%)（每106次處方）藥品名稱 不良反應(yīng)(英國) 并發(fā)癥(美國) 阿扎丙宗(Azapropazone) 67.0 - 吡羅昔康(Piroxicam) 58.7 6.52 芬布芬(Fenbufen) 35.7 - 二氟尼柳(Diflunisal) 33.5 2.87 酮洛芬(Ketoprofen) 33.2 - 奈普生(Naproxen) 32.8 3.11 非諾洛芬(Fenoprofen) 32.2 3.01 氟比洛芬(Flurbiprofen) 27.4 - 舒林酸(Sulindac) 23.9 3.56 雙氯芬酸(Diclofenac) 20.9 - 布洛芬(Ibuprofen) 6.6 1.79 托美丁(tolmetin) - 5.92甲氯芬那酸(meclofenamicacid) - 1.2 （二） 、NSAIDs引起胃腸道損傷的機(jī)制1、 與弱酸有關(guān)：主要是破壞胃粘膜屏障。絕大多數(shù)NSAIDs是弱有機(jī)酸，故能直接損傷胃粘膜。此外，一些藥物如阿斯匹林和吲哚美辛還刺激胃酸分泌而損傷胃粘膜屏障。在正常胃液（pH2.5）的酸性環(huán)境中，NSAIDs多成非離子狀態(tài)。由于胃粘膜表面呈親脂性，故非離子化的NSAIDs易于進(jìn)入胃粘膜細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境（pH7.0）又離解成離子狀態(tài)，這種現(xiàn)象稱為“離子捕集（Ion trapping）”，使這些藥物濃聚于胃粘膜細(xì)胞中。當(dāng)NSAIDs迅速擴(kuò)散入胃粘膜細(xì)胞，細(xì)胞膜通透性的改變，使K+、 Na+離子進(jìn)入胃液內(nèi)，而H則逆向擴(kuò)散入粘膜內(nèi)，造成粘膜細(xì)胞損傷。2、 抑制前列腺素：60年代中期發(fā)現(xiàn)胃腸道內(nèi)有PGs，70年代證實(shí)前列腺素具有胃粘膜保護(hù)作用。它刺激碳酸氫鹽分泌，抑制胃酸生成，增加粘膜層厚度，擴(kuò)大胃腸和胃上皮細(xì)胞間的pH梯度，同時(shí)能促進(jìn)胃粘膜血流，增加細(xì)胞表面磷脂而加強(qiáng)表面疏水性，促進(jìn)上皮細(xì)胞的修復(fù)再生。由于NSAIDs能抑制環(huán)氧合酶和前列腺素合成酶，使PGs減少，削弱胃粘膜保護(hù)作用，引起胃粘膜損傷。3、 白介素介導(dǎo)的胃粘膜損傷：在花生四烯酸代謝中，由于NSAIDs抑制了環(huán)氧化酶代謝途徑，使脂氧酶代謝途徑增強(qiáng)，白介素(IL)合成增加。IL可介導(dǎo)血管收縮。同時(shí)，在脂氧酶代謝過程中產(chǎn)生大量氧自由基，直接損傷血管，造成胃粘膜缺血性損傷。至于白介素介導(dǎo)胃粘膜損傷的重要意義尚不清楚。（三） 、NSAIDs引起胃腸道損傷的危險(xiǎn)因素1、 劑量：NSAIDs劑量增大，上消化道出血和潰瘍的發(fā)生率增加。2、 潰瘍病史：有潰瘍病史者將增加NSAIDs胃腸粘膜損傷的危險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)告，對(duì)有潰瘍病史的11例病人應(yīng)用NSAIDs2個(gè)月，其中有6例出現(xiàn)復(fù)發(fā)性潰瘍；相比之下，115例無潰瘍病史的患者應(yīng)用NSAIDs后，僅11例出現(xiàn)潰瘍。3、 年齡：老年人應(yīng)用NSAIDs易引起消化性潰瘍，尤其女性，且明顯增加因潰瘍引起的死亡率。4、 吸煙：吸煙可降低人胃粘膜的PG濃度，相應(yīng)削弱胃粘膜的自身保護(hù)。若再應(yīng)用NSAIDs勢(shì)必進(jìn)一步降低胃粘膜的PG，更易引起胃粘膜的損傷。（四） 、NSAIDs致胃腸道損傷的防治胃腸道損傷是NSAIDs最常見的并發(fā)癥，故應(yīng)重視其防治。在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：高危病人不用或慎用；消化道潰瘍未愈或用潑尼松者不宜應(yīng)用；有潰瘍病史或老年患者慎用；選用反應(yīng)較輕的藥物，或包有腸溶衣的藥片；短期使用；應(yīng)用H2受體拮抗劑（如雷米替丁等）對(duì)防治NSAIDs的急慢性胃粘膜損傷可能是有益的或能促進(jìn)其愈合；前列腺素E1、E2均能有效的預(yù)防或減少NSAIDs引起的胃腸道損傷，起保護(hù)作用。二、 對(duì)血液系統(tǒng)的影響NSAIDs 可引起多種血液系統(tǒng)損害，包括各種血細(xì)胞減少和缺乏，其中以粒細(xì)胞減少和再生障礙性貧血較為常見，一般發(fā)生率不高。吲哚美辛引起粒細(xì)胞減少發(fā)生率在1%以下，再生障礙性貧血約10%；甲氯芬酸鈉服用者有1/6發(fā)生血紅蛋白和細(xì)胞比積降低；服用阿斯匹林后出現(xiàn)血紅蛋白下降者為1.6%。在文獻(xiàn)中，有萘普生可引起溶血性貧血，雙氯芬酸鈉引起血小板減少以及吡羅昔康發(fā)生過敏性血小板減少性紫癜的報(bào)告。幾乎所有NSAIDs藥物都可抑制血小板凝集，降低血小板粘附力，使出血時(shí)間延長。但除阿斯匹林外，其他NSAIDs對(duì)血小板的影響是可逆的，應(yīng)用阿斯匹林0.3g即可出現(xiàn)出血時(shí)間延長，0.6g時(shí)出血時(shí)間顯著延長，可持續(xù)4-7天，系因抑制血小板凝集所致，再大劑量時(shí)（6g/日）尚可引起低凝血酶原血癥。治療劑量的阿斯匹林或其他水楊酸制劑一般只引起輕微出血，少見嚴(yán)重出血，但如并存出血病灶（如腦出血）可引起致死性出血。肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素缺乏和手術(shù)前的病人應(yīng)慎用阿斯匹林等水楊酸類藥，尤當(dāng)與抗凝藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)減少后者的劑量。過去認(rèn)為，阿斯匹林和吲哚美辛等抗血小板藥物可使病人的出血時(shí)間延長，對(duì)術(shù)前長期服用此類藥物者應(yīng)慎用或禁用椎管內(nèi)麻醉。盡管近年來曾有臨床大樣本病例研究報(bào)告表明，術(shù)前接受抗血小板藥物治療的病人，除穿刺時(shí)出血的發(fā)生率明顯增高外，并未見伴發(fā)椎管內(nèi)血腫者。但作者認(rèn)為在臨床上仍應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，尚需積累更多經(jīng)驗(yàn)方可結(jié)論。三、 對(duì)肝、腎的損害多數(shù)NSAIDs可致肝損害，從輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死。服用NSAIDs致肝病的危險(xiǎn)是未用NSAIDs者的2.3倍。大劑量長期使用對(duì)乙酰氨基酚可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害，尤以肝壞死常見。這是由于對(duì)已酰氨基酚經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化酶代謝產(chǎn)生過量活性代謝產(chǎn)物N-已酰對(duì)苯醌亞胺所致。NSAIDs導(dǎo)致的腎損害表現(xiàn)為急性腎衰、腎病綜合癥、腎乳頭壞死、水腫、高血鉀和/或低血鈉等。由于NSAIDs抑制腎臟合成前列腺素，使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率降低而導(dǎo)致腎功能異常。四、 對(duì)血壓及降壓藥作用的影響多數(shù)NSAIDs對(duì)血壓正常者有輕度升壓作用，可能與其阻斷花生四烯酸代謝的環(huán)氧合酶途徑，導(dǎo)致前列腺素（PG）生成減少有關(guān)。NSAIDs對(duì)多數(shù)抗高血壓藥物的藥效也有部分或完全的拮抗?？垢哐獕核幣cNSAIDs伍用，約1病人發(fā)生明顯的藥物相互作用，對(duì)老年人或腎素活性低的高血壓病人危險(xiǎn)性更大。NSAIDs可減弱噻嗪類、襻性利尿劑、-和-腎上腺素能阻滯劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑的抗高血壓作用。五、 過敏反應(yīng)NSAIDs的過敏反應(yīng)可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、瘙癢及光敏，也有中毒性表皮壞死松解及多型紅斑。阿斯匹林較易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，此反應(yīng)又以哮喘急性發(fā)作為常見，嚴(yán)重者可致死。多數(shù)情況下，超敏反應(yīng)在用藥后2小時(shí)內(nèi)發(fā)生，且多有既往過敏史，發(fā)生的原因與其抑制前列腺素的合成有關(guān)。六、 神經(jīng)系統(tǒng)NSAIDs引起神經(jīng)系統(tǒng)副效應(yīng)的常見癥狀有頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、嗜睡、失眠、感覺異常、麻木等，可發(fā)生視神經(jīng)炎和球后神經(jīng)炎。還有些不常見癥狀如：多動(dòng)、興奮、肌陣攣、震顫、共濟(jì)失調(diào)、幻覺等。NSAIDs引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率5%。但吲哚美辛所致高達(dá)1015%的發(fā)生率。大劑量阿斯匹林可引起水楊酸綜合征（salicylism syndrome），表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、嘔吐、精神錯(cuò)亂及呼吸中樞興奮，引起通氣過度甚至呼吸性堿中毒。第四節(jié) 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間藥理學(xué)長期以來，藥理學(xué)在研究和論述藥物的治療作用、毒副反應(yīng)以及藥動(dòng)學(xué)的同時(shí)，常假設(shè)給藥時(shí)間對(duì)其沒有影響。如以時(shí)間生物學(xué)的觀點(diǎn)和方法來考察藥物作用時(shí)，就可發(fā)現(xiàn)藥物的治療作用、毒副反應(yīng)以及藥動(dòng)學(xué)都具有時(shí)間節(jié)律性或隨時(shí)間而異，某些藥物作用的節(jié)律，其振幅十分明顯，以致在實(shí)驗(yàn)研究或臨床使用中都不能對(duì)其忽視。因此，應(yīng)根據(jù)時(shí)間生物學(xué)和時(shí)間藥理學(xué)的原理選擇最適時(shí)間進(jìn)行治療，以達(dá)到最佳療效和最小毒副作用的目的。炎癥反應(yīng)節(jié)律性變化的詳盡機(jī)制迄今尚未闡明，可能與下列因素有關(guān)。首先，炎癥反應(yīng)的高低與機(jī)體內(nèi)源糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律有關(guān)。已證實(shí)，當(dāng)血中糖皮質(zhì)激素濃度低時(shí)，炎癥反應(yīng)性低，水腫較輕。其次，機(jī)體對(duì)各類致炎物質(zhì)（如組織胺、緩激肽、前列腺素等）的敏感性呈晝夜乃至季節(jié)性差異。白細(xì)胞的數(shù)目與功能也與炎癥反應(yīng)的節(jié)律性有密切關(guān)系。痛覺以及人體對(duì)疼痛的耐受性也存在著晝夜節(jié)律性差異。健康人的痛覺峰值時(shí)間約在00000300左右，谷值在1500左右。如牙痛病人持續(xù)疼痛的峰值時(shí)間是03000700，谷值是15001600。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要癥狀是疼痛、晨僵及炎癥，一般病人癥狀在清晨加重，以致晨僵成為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要特征性癥狀之一，其疼痛也是早上加重。時(shí)間藥理學(xué)主要研究晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用或體內(nèi)過程的影響，因此，根據(jù)這些節(jié)律設(shè)計(jì)用藥方案，應(yīng)會(huì)提高藥物的療效。多數(shù)NSAIDs如消炎痛和阿斯匹林等早晨7時(shí)服藥比晚上7時(shí)服藥吸收迅速而安全，血藥濃度峰值高，代謝和排泄均較慢，半衰期長，療效好。故合理的給藥方案應(yīng)該是略減少早晨用量，晚間宜加服1次。用雙盲法將氟聯(lián)苯丙酸200mg/日用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，表明分兩次用藥療效比四次用藥高，若兩次劑量之一用于夜間可以更有效的控制患者疼痛及晨僵。以75mg消炎痛緩釋劑用于骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行自身對(duì)照，用藥三周，第一周800服藥，第二周1200服藥，第三周2000服藥，結(jié)果表明早上用藥副效應(yīng)發(fā)生率為32%，而夜間用藥為7%。鎮(zhèn)痛效果也與用藥時(shí)間明顯相關(guān)，0800及1200用藥鎮(zhèn)痛效果均為28%，夜間用藥為35%。進(jìn)一步深入研究抗炎藥物作用、藥代動(dòng)力學(xué)的晝夜規(guī)律及時(shí)間藥理學(xué)機(jī)制，將有助于提高NSAIDs的療效和減少其毒副作用。第5節(jié) 臨床常用的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥臨床常用的非甾體類抗炎藥有六類，其藥理作用的比較見表24-5。表24-5 常用 NSAIDs的藥理作用藥物 半衰期 抗炎 鎮(zhèn)痛 解熱 總劑量 用法 備注 （h） （mg/日） mg 次/日 水楊酸類阿斯匹林 35 + + + 2500 500 3 價(jià)廉有效可作為輕度疼痛的首選藥物。 可引起胃腸道不適、耳鳴、出血和過 敏等不良反應(yīng) 氟苯水楊酸 813 + + 5001500 500 2 抗炎鎮(zhèn)痛作用為乙酰水楊酸的10倍， 解熱作用為后者的1.5倍，胃腸道刺 激反應(yīng)少見 丙酸類奈普生 13 + + + 2501500375500 2 為炎癥性關(guān)節(jié)炎疾病首選藥，不良反 布洛芬 2 + + + 12003200 600 4 應(yīng)少見；以奈普生最佳。苯酮酸為一 前體藥，在肝中轉(zhuǎn)化為活性型，較少 引起胃腸道出血 氟苯布洛芬 4 + + + 400 100 4 苯酮酸 10 + + 酮基布洛芬 2 + + + 200 50 4 口丙秦 50 + + 對(duì)環(huán)氧酶和脂氧酶有雙重抑制作用， 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎較好，不良反應(yīng)輕乙酸類吲哚美辛 2 + + + 150 50 3 抑制環(huán)氧酶作用最強(qiáng)，臨床效果良 好，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，最常見是 頭痛舒林酸 7 + + + 為一前體藥，可與其活性型硫化代謝 物互變，作用時(shí)間長，效力僅為消炎 痛的一半 滅酸類 甲氯芬那酸 2 + + + 1600 400 4 中度抗炎作用；可致胃腸道反應(yīng)，可 甲芬那酸 4 + + 1000 250 4 能引起腹瀉，可引起溶血性貧血 喜康類吡羅昔康 45 + + + 20 20 1 是廣泛應(yīng)用于慢性炎癥性疾病治療的 一種藥物；胃腸道刺激反應(yīng)發(fā)生率達(dá) 20，可致耳鳴、發(fā)疹，在肝中代謝， 每日服1次，有多次血漿峰值出現(xiàn)， 提示有肝腸循環(huán)，老年人或伴腎功能 不全者可無蓄積現(xiàn)象 美洛昔康 25 + + 選擇性抑制COX-2，不良反應(yīng)很小，多用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療吡唑酮類 保泰松 5100 + + 400 20 1 作用強(qiáng)，作用時(shí)間長，毒性也大，可 致肝腎損害和骨髓發(fā)育不良；限用于 關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎 對(duì)乙酰氨基酚 24 + + + 治療劑量對(duì)輕度疼痛安全有效，過量 可致嚴(yán)重中毒 磺酰丙胺類尼美舒利 25 + + + 具有很強(qiáng)的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用， 對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、 呼吸道感染、痛經(jīng)、牙科手術(shù)后疼痛 具有明顯的治療作用，且不良反應(yīng)發(fā) 生率低一、阿斯匹林阿斯匹林(aspirin)又名乙酰水楊酸（acetylsalicylic Acid），醋柳酸，醋酸基水楊酸?！纠砘再|(zhì)】阿斯匹林為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸，遇濕氣即緩慢水解成水楊酸與醋酸，難溶于水，水溶液呈酸性反應(yīng)，易溶于乙醇、乙醚和氯仿。熔點(diǎn)135140。分子式C9H8O4,分子量180.16。【藥理作用】本品為水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥中最常用的藥物，其作用和用途主要有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕和抗血小板凝集。1解熱作用 阿斯匹林具有較好的解熱作用，可使發(fā)熱病人的體溫降到正常，但對(duì)正常體溫卻無影響，常用于感冒的解熱。其解熱機(jī)制可能是多方面的：直接興奮下丘腦前區(qū)的體溫散熱中樞，加強(qiáng)散熱過程；抑制白細(xì)胞釋放內(nèi)致熱原和阻斷致熱原進(jìn)入腦組織；抑制下丘腦合成和釋放前列腺素。前列腺素是極強(qiáng)的致熱物質(zhì)，人體在內(nèi)致熱原的作用下，下丘腦前列腺素E的合成與釋放增加，因而引起發(fā)熱。阿斯匹林通過抑制COX使PGs合成減少，呈現(xiàn)散熱過程。 2鎮(zhèn)痛作用 通過抑制PGs合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但只具中度鎮(zhèn)痛效應(yīng)，無成癮性和依賴性，臨床廣泛用于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、月經(jīng)痛等中度鈍痛，對(duì)外傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效。其鎮(zhèn)痛的作用部位主要在外周，但也有中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制參與其中。3抗炎抗風(fēng)濕效應(yīng) 阿斯匹林具有較強(qiáng)的抗炎作用。其抗炎作用也是由于抑制PGs合成，從而消除了PGs對(duì)緩激肽、組胺、5-羥色胺等致炎介質(zhì)的致敏作用。其抗風(fēng)濕作用除解熱、鎮(zhèn)痛等因素外，主要在于抗炎，臨床上作為急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要用藥。4抗血小板凝集作用 阿斯匹林對(duì)血小板聚集有特異性抑制作用，臨床上廣泛用于防止術(shù)后血栓形成，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、短時(shí)腦缺血及心肌梗塞等。5其他用途 抑制腸道PGs合成，可用于治療腹瀉；干擾PGs類物質(zhì)的形成而緩解偏頭痛發(fā)作；緩解癌癥的疼痛；對(duì)糖尿病所致的血栓性動(dòng)脈硬化病、壞疽、冠脈硬化有某些療效。臨床上已用于冠心病的二級(jí)預(yù)防。還可用于治療大骨節(jié)病、早期老年性白內(nèi)障等?！倔w內(nèi)過程】阿斯匹林口服后可迅速自胃及小腸上部吸收，口服生物利用度為683，約2小時(shí)達(dá)血藥的高峰。阿斯匹林吸收后易被血漿和細(xì)胞中的脂酶水解成乙酸和仍有活性的水楊酸鹽，后者與血漿蛋白結(jié)合率為8090。分布容積為0.170.03L/Kg，可分布到各組織和體液中。在肝臟藥酶的催化下大部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸的結(jié)合物和水楊尿酸，經(jīng)腎臟排泄，其腎清除率為9.31.1ml?min-1?Kg-1，老年人腎清除率降低。阿斯匹林血漿半衰期為20分種，其水解產(chǎn)物水楊酸鹽在一般劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝，血漿半衰期為35小時(shí)；大劑量時(shí)，部分按零級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝，血漿半衰期可延長1530小時(shí)。阿斯匹林一次口服0.6g，其Cmax可達(dá)40g/ml，足以達(dá)到解熱和鎮(zhèn)痛作用；阿斯匹林血漿有效抗炎濃度為150300g/ml，中毒濃度200g/ml，因此要防止蓄積中毒?！舅幬锵嗷プ饔谩?與麻醉性鎮(zhèn)痛藥 阿斯匹林與哌替啶、可待因等麻醉性鎮(zhèn)痛藥合用于內(nèi)臟絞痛時(shí)，可減少麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用量和不良反應(yīng)。2與巴比妥類 阿斯匹林能競(jìng)爭硫噴妥鈉的血漿蛋白結(jié)合部位，使硫噴妥鈉的血濃度升高，麻醉作用增強(qiáng)；可置換與血漿蛋白結(jié)合的苯巴比妥，使苯巴比妥的血濃度升高，效應(yīng)增強(qiáng)。3與抗凝血藥 阿斯匹林能阻滯肝臟利用維生素K，抑制凝血酶原的合成；并能從血漿蛋白結(jié)合部位置換雙香豆素類抗凝血藥，增強(qiáng)其血液濃度，使其抗凝作用顯著增強(qiáng)。同時(shí)還可降低血小板的粘附性，易致出血，故兩藥不宜同時(shí)應(yīng)用。腹蛇抗栓酶系通過促進(jìn)纖維蛋白溶解而發(fā)揮療效，不宜與阿斯匹林等NSAIDs同時(shí)應(yīng)用，以防潰瘍加重和出血。4與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 卡托普利、依那普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能降低緩激肽水平，增加PGs水平，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，阿斯匹林抑制PGs合成，從而減弱卡托普利的降壓作用。5與受體阻滯劑 阿斯匹林抑制PGs合成，而受體阻滯劑可刺激PGs合成，兩藥合用時(shí)可減弱普奈洛爾等受體阻滯劑的降壓效果。6與糖皮質(zhì)激素合用，使?jié)儼l(fā)生率增加。干擾襻利尿劑如呋塞米的利尿效果，這可能與抑制PG的合成有關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】用于解熱時(shí)僅對(duì)胃腸道有輕微刺激，偶有皮疹、哮喘、血管神經(jīng)性水腫或粘膜充血等過敏反應(yīng)。大劑量口服對(duì)胃粘膜有直接刺激作用，引起上腹部不適、惡心、胃出血或胃潰瘍。用于抗風(fēng)濕時(shí)可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴及視、聽力減退等。小兒用量過大可出現(xiàn)精神紊亂、呼吸加快、酸血癥、皮疹及出血等，此時(shí)應(yīng)立即停藥并對(duì)癥治療?！九R床應(yīng)用】阿斯匹林對(duì)緩解輕、中度疼痛如牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及痛經(jīng)效果較好。 用于感冒等發(fā)熱疾病的退熱?？捎糜陲L(fēng)濕熱，起解熱、減輕疼痛的作用。本品抑制血小板凝集，能阻止血栓形成，可用于預(yù)防短時(shí)腦缺血、心肌梗塞及瓣膜術(shù)后的血栓形成。用法與用量：中等劑量0.30.6g，3次/日，用于解熱，作用迅速，療效確實(shí)，鎮(zhèn)痛也有效。大劑量35g/日，分次口服，其消炎、抗風(fēng)濕作用顯著。小劑量30mg/日以下，抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成。小兒用于解熱時(shí)，每日3060mg/Kg，分46次，