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第五章 藥用合成高分子材料 了解已收載到各國藥典的藥用合成高分子材料的生產(chǎn)、性質(zhì)及其在藥劑學中的應用和一些經(jīng)物理化學加工供藥劑領(lǐng)域創(chuàng)新用的合成高分子輔料制成品。,(與藥用天然高分子材料相比) 藥用合成高分子材料: 有明確的化學結(jié)構(gòu)和分子量 來源穩(wěn)定 性能優(yōu)良 品種規(guī)格多 生產(chǎn)條件苛刻,復雜 價格較高 需嚴格控制雜質(zhì)含量,5.1 丙烯酸類均聚物和共聚物,5.1.1 聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉,PAA CH2 CH C=O OH,PAA-Na CH2 CH C=O ONa,n,n,丙烯是石油裂解生產(chǎn)乙烯時的副產(chǎn)品。 單體合成:丙烯酸在工業(yè)上有三種生產(chǎn)方法 1從乙炔、一氧化碳與水,以Ni(CO)4作催化劑。 2從乙烯氧化成環(huán)氧乙烷,再與HCN(5060,pH7)轉(zhuǎn)化為腈乙醇。然后向含有腈乙醇和75%硫酸混合物的柱內(nèi)吹入蒸汽,蒸出含水的丙烯酸,濃縮得到約為5%的水溶液。 3乙烯酮(CH2=CO)加上甲醛生成-丙內(nèi)酯。-丙內(nèi)酯自行聚合,不需要催化劑,或加入SnCl4、H2SO4到聚酯中,后者在150分解而產(chǎn)生丙烯酸。,丙烯酸可溶于水,用K2S2O8進行自由基聚合。聚丙烯酸也是水溶性的,它的溶液粘度很高,可用作粘稠劑。 通過控制反應溫度、單體加入速度(或濃度)、加入鏈轉(zhuǎn)移劑等可控制生成聚丙烯酸的分子量。 聚丙烯酸鈉常用NaOH中和聚丙烯酸水溶液制取。 性質(zhì): 1. 溶解性:可溶于水,形成高分子陰離子,能與堿土金屬生成沉淀。 2. 粘度和流變性:與濃度、pH值成正比,與鹽濃度、溫度成反比,具有假塑性流體性質(zhì),有較強的觸變性。 3化學反應性:可以被堿中和、可以形成交聯(lián)不溶性(乙二醇、甘油)、150以上可脫水成酐。 應用: 外用藥劑及化妝品中(膏劑)作基質(zhì)、增稠劑、分散劑、增粘劑。 無毒、無刺激性。 應控制:單體殘余1%、低聚物量5%、無游離堿。,5.1.2 交聯(lián)聚丙烯酸鈉 (cross-linked sodium polyacrylate),mCH2CHCOONa + CH2=CH-R-CH=CH2 氧化-還原引發(fā)體系 CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH R COONa R COONa CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH COONa COONa,以丙烯酸鈉為單體,在水溶性氧-還引發(fā)體系和交聯(lián)劑存在下,經(jīng)沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。 性質(zhì):高吸水性樹脂材料。在水中不溶,能迅速吸收自重數(shù)百倍的水分而溶脹。并具有很高的凝膠強度和彈性,在一定壓力下水分不會被擠出。 影響其吸水能力的主要因素有:樹脂網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的孔徑、交聯(lián)度、交聯(lián)鏈長、樹脂的粒度、鹽濃度等 應用: 具有保濕、增稠、皮膚浸潤、膠凝等作用。,Microspheres Offer Promise For Oral Drug Delivery ROSSLYN, Va., September 19, 2000 - Biomedical engineers at Purdue University have created a new class of materials that may be suitable for oral delivery of insulin and other medicines that currently must be injected. Some medicines, such as insulin, cannot be administered orally because they are broken down in the acidic environment of the stomach. To get around this obstacle, the engineers created a new class of “microspheres“ about a millionth of a meter in diameter, or roughly one-hundredth the width of a human hair. They found that the microspheres could contain and protect medicines from acid in the stomach until they reach the intestines, where the medicine can be released and absorbed into the bloodstream.,The key ingredient is polyacrylic acid, a compound best known as the super absorbent filling in diapers and similar products. The engineers combined the polyacrylic acid with a plastic polymer to produce microspheres with a mesh-like structure. This structure allows the microspheres to hold and protect their contents. Although other researchers have fabricated microspheres based on similar materials, the group led by Nicholas A. Peppas, Sc.D., is the first to produce them in water, so they are nontoxic and may be useful in pharmaceutical and biomedical applications. Conventionally, polyacrylic acid is produced with organic solvents that leave harmful residues, which can be difficult and expensive to remove.,“So the best thing to do is to use water for the production of materials intended to deliver medicines; and we have been able to do just that,“ says Petr Bures, a doctoral student on the research team. “What we have is all the advantages of a new class of materials that absorb biological fluids rather fast,“ says Peppas, Purdues Showalter Distinguished Professor of Chemical and Biomedical Engineering. “These microspheres may be used to absorb a lot of water, as is the case of a superabsorbent material, or to release drugs, if such drugs are incorporated into the system.“,The microspheres act like tiny sponges that expand and contract in response to changes in acidity. While in an acidic environment, such as that of the stomach, the mesh is tightly woven, and the microspheres contents are protected. When the microspheres reach the small intestine - a chemically nonacidic environment - the polyacrylic acid behaves much like it does in super-absorbent products, forcing the mesh of the microspheres to swell like the expanding bars of a cage and open up to absorb large volumes of liquid. At the same time, whatever is trapped inside the microspheres is allowed to escape .,5.1.3 卡波沫,900系列 CH2-CHCOOH x C3H5-C12H21O12 y 一般羧基團含量約為5668%,交聯(lián)劑(烯丙基蔗糖)含量僅0.752%,產(chǎn)品交聯(lián)度不高。 1300系列:聚合物骨干用烷基甲基丙烯酸鹽長鏈進行疏水性改進。 聚卡波菲鈣鹽:與丁二烯乙二醇相交聯(lián)的丙烯酸聚合物。 卡波沫鈉鹽:部分中和的900系列聚合物制成。,性質(zhì):性狀P140 溶解、溶脹及其凝膠特性 P141 乳化及其穩(wěn)定作用:具有乳化和穩(wěn)定的雙重作用 穩(wěn)定性 pH511 應用:粘合劑與包衣材料; 局部外用制劑基質(zhì); 乳化劑、增稠劑和助懸劑; 緩釋控釋制劑材料。 黏膜黏附材料,5.1.4 丙烯酸樹脂,甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物的統(tǒng)稱。 甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸按不同比例共聚而成。 CH3 R1 CH2 C CH2 C C=O C=O OH OR2 甲基丙烯酸共聚物(P144表5-1) H CH3 CH3 CH2 C CH2 C CH2 C C=O C=O C=O OR1 OCH3 OR2 甲基丙烯酸酯共聚物(P145表5-2),n1,n1,n2,n2,n3,制備:根據(jù)成品的要求可選用乳液聚合、溶液聚合、本體聚合。 性質(zhì):1. 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg 腸溶型 160以上 滲透型 55左右 胃崩型 -8 含丙烯酸酯比例較大。 均有良好的成膜性,Tg較高樹脂表現(xiàn)出顯著剛性,脆性較大。 當用于制作薄膜衣時:胃崩型不加或少加增塑劑 滲透型 加10%以下增塑劑 腸溶型 40%,2. 最低成膜溫度MFT 薄膜包衣材料樹脂的MFT 1525較好,一般通過加入一定量的增塑劑來降低MFT。MFT降低程度與親水性增塑劑的用量成正比。 3. 機械性質(zhì) 拉伸強度及柔性均不好。形成薄膜衣主要依賴分子中酯基與藥片表面分子帶電負性原子形成氫鍵等原因。P148 4. 溶解性 丙烯酸樹脂易溶于極性有機溶劑,水中溶解性與結(jié)構(gòu)和pH值有關(guān),見P149 5. 滲透性 與季銨鹽基團含量成正比。也可添加適量親水性物質(zhì)(糖粉、淀粉)使形成孔隙,利于水分滲入。 應用:單體殘留總量0.1%。主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。,6.生物相容性 丙烯酸樹脂是一類安全、無毒的藥用高分子材料。盡管聚合物制備中使用的各種單體的毒性很低,但容易口服吸收,故樹脂中殘留單體總量仍應控制在0.1%以下,最大不得超過0.3%。 應用: 1.包衣材料 主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。胃溶型樹脂薄膜包衣有利于藥品防潮、避光、掩色和掩味;腸溶型樹脂主要用于易受胃酸破壞或胃刺激性較大的藥物的包衣;單純滲透型樹脂或與其他類型樹脂復合運用可控制藥物釋放速度。 2.用作緩釋、控釋制劑的輔料 作為骨架材料、微囊囊材及包衣膜,用量可達5%-10%,用于直接壓片,用量可高達10%-50% 3. 用作透皮吸收系統(tǒng)骨架、壓敏膠及直腸用凝膠劑等。,丙烯酸樹脂用于緩控釋制劑的應用實例:,丙烯酸乙脂-甲基丙烯酸甲酯共聚物Eudragit E30D作為可樂定緩釋片骨架材料制成藥物的緩釋片。 以Eudragit E30D薄膜包衣硝酸甘油的小顆粒,即得硝酸甘油緩釋顆粒。其釋藥速率不受pH值的影響,制劑在貯藏期間質(zhì)量穩(wěn)定。 二丙酸倍氯米松以羥丙甲基纖維素(Methocel K4M)為骨架材料制成片心后,外包Eudragit L100-55薄膜,制成二丙酸倍氯米松結(jié)腸定位釋藥片,用于治療小腸末端和近結(jié)腸炎癥疾患。 水楊酸、氯苯那敏或鹽酸普萘洛爾分散于Eudragit NE30D中后澆制、干燥成貯藥膜層, Eudragit NE30D與羥丙甲基纖維素混合直接澆制在貯藥膜層上形成控釋膜層或成膜后黏附在其上,制得的由貯藥層和控釋層構(gòu)成的雙層控釋膜劑,可達到零級釋藥。,5.2 乙烯基類均聚物和共聚物 聚乙烯基化合物可通過乙烯基化合物CH2=CHX的聚合,或通過聚乙烯基化合物的大分子反應。,5.2.1 聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA) 由聚醋酸乙烯PVAc醇解而成: CH2-CH n + nC2H5OH CH2-CH n + nCH3COOC2H5 OCOCH3 OH PVAc PVA PVA: 04-88, 0588, 1788, 1799,KOH,用酸催化也可以進行聚醋酸乙烯的醇解,但以堿催化的醇解產(chǎn)物穩(wěn)定、易純化、色澤好。 PVAc是醋酸乙烯在甲醇、苯、丙酮、醋酸乙酯等溶劑中進行自由基聚合的產(chǎn)物,分子量分布較寬,分布指數(shù)在2-2.5范圍。以醇為溶劑時,可以在完成聚合后直接進行醇解,但若醇中有水,醇解中會生成大量的醋酯鹽,需要進行純化。 藥用聚乙烯醇相對分子量在30000-200000范圍,國外市場有高黏度(相對分子質(zhì)量為200000)、中黏度(相對分子質(zhì)量為130000)及低黏度(相對分子質(zhì)量為30000)的不同產(chǎn)品,各國的PVA規(guī)格很多,表示方法也各不相同。,性質(zhì): 溶解性:具有極強的親水性,溶于熱水或冷水中,其在水中的溶解性與分子量、醇解度有關(guān)。 醇解度 8789% 好 醇解度 高 6070 醇解度 7580% 不溶熱水,只溶冷水 醇解度 低于50% 不溶 一方面PVA是結(jié)晶性較強的聚合物,結(jié)晶性隨分子量和醇解度的增大而增強,溶解性下降;另一方面,醇解度增大,羥基增多,使聚合物親水性增強。PVA中的乙酸酯增加,溶解熱變大,相分離的臨界溫度降低,在高溫中的溶解度變低。如醇解度在80%以下時,PVA的水溶液在低溫時是透明的,但升溫即出現(xiàn)乳濁現(xiàn)象,即有曇點。在曇點以上的溫度時,產(chǎn)生液液分離。利用此原理,可將PVA作為微囊的輔料。 2. 水溶液性質(zhì)及其混溶性: 粘度 與濃度成正比,與溫度成反比 有良好的成膜性 表面張力與醇解度成正比,乳化能力則于醇解度成反比。P152 聚乙烯水溶液與硼砂水溶液能發(fā)生不可逆的凝膠化現(xiàn)象。,3. 粘度:可做成膠水(4%) 4. 化學性質(zhì): 結(jié)晶性聚合物:玻璃化溫度85 100開始緩緩脫水 180190熔融 羥基可以發(fā)生:醚化、酯化、縮醛化等。其與環(huán)氧乙烷、丙烯腈、各種飽和醛或不飽和醛反應,大多形成不溶性交聯(lián)聚合物?;瘜W交聯(lián)的PVA凝膠,所用的交聯(lián)劑有戊二醛、乙醛、甲醛等,在硫酸、乙酸、甲醇等存在下進行交聯(lián)反應。化學交聯(lián)的凝膠中易殘留交聯(lián)劑,作為藥用輔料時需除凈。通過電子束或射線引發(fā)可以制備交聯(lián)的PVA凝膠,較化學交聯(lián)凝膠純凈。 5.生物相容性: PVA對眼、皮膚無毒、無刺激,是一種安全的外用輔料。 FDA已允許將其作為口服片劑、局部用制劑、經(jīng)皮給藥制劑及陰道制劑等的輔料。 應用: 助懸劑、增稠劑、增粘劑、增溶、乳化及穩(wěn)定作用 成膜、凝膠材料 片劑粘合劑、緩釋控釋骨架材料 經(jīng)皮吸收劑、口腔用膜劑,1.作為藥物膜片的基材 如外用避孕膜、口腔用膜、口服膜劑及硝酸甘油、地西泮、克化特羅、利福平等PVA藥膜。 2.液體、半固體制劑中的應用 如滴眼液、人工淚液及隱形眼鏡保養(yǎng)液產(chǎn)品中,常用量為0.25%-3.0%。 3.PVA凝膠的藥物控制釋放 如利用攜帶阿霉素和葡聚糖的PVA水凝膠作為藥物釋放體系,不僅降低藥物的黏附,而且通過向腹膜腔釋放活性的阿霉素阻止了腹膜腔的感染。 4.用作透皮吸收制劑輔料 目前已有硝酸甘油、東莨菪堿、可樂定等易于透過皮膚的藥物的透皮系統(tǒng)問世。 5.PVA微球在醫(yī)藥中的應用 如茶多酚的PVA緩釋膠囊,不僅可提高茶多酚的穩(wěn)定性,而且對茶多酚具有緩釋作用。將PVA微球進行動脈栓塞,可治療肝腎惡性腫瘤,若微球中含有抗腫瘤藥物,則能大大提高藥物的療效,降低毒副作用。 6.其他應用 PVA水凝膠還可用作為醫(yī)用導管材料、傷口敷料、傳感器、軟角內(nèi)膜接觸鏡、手術(shù)縫合線等。,聚乙烯醇衍生物 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP),其水分散體國外商品名Sureteric,可用于水性噴霧包衣。 在PVA、羧甲基纖維素、丙烯酰胺和雙丙酰胺的混合水溶液中,用過硫酸銨引發(fā)聚合,制得聚丙烯酰胺交聯(lián)接枝的PVA和羧甲基纖維素混合凝膠,對包埋在凝膠網(wǎng)絡內(nèi)的藥物有較好的控制釋放作用。,5.2.2 聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮) PVP,N-乙烯基-2-吡咯烷酮VP催化聚合 CH2 CH2 CH2 CH2 n CH2 C CH2 C N O N O CH=CH2 CH CH2 n VP PVP 陽離子聚合 BF3 陰離子聚合 KNH2 自由基聚合 過氧化物(目前常用方法) 溶液聚合 水、甲醇、乙醇 3565 104 懸浮聚合 烴類溶劑 6585 N2 105106,性質(zhì): 1、物理性狀: 白色或乳白色粉末,極易引濕,Tg 175 2、溶解性: 易溶于水和極性有機溶劑(ROH、ROOH、R=O、CHCl3),不溶于醚、烷烴、CCl4、乙酸乙酯 3、溶液粘性: 濃度 10%粘度迅速增加 粘度 分子量 K值與分子量的對應關(guān)系 P155 溶劑 不同溶劑有很大差異 pH值和溫度影響較小。 4、化學反應性: 150以下性質(zhì)穩(wěn)定,呈化學惰性,能與大多數(shù)無機鹽以及許多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。能與一些藥物形成可溶性復合物,以延長藥物作用時間。 5、生物特性及安全性:不參與人體的生理代謝,又具有優(yōu)良的生物相容性,對皮膚、黏膜、眼等不會形成任何刺激。在戰(zhàn)爭期間被用作血漿的代用品拯救了許多人的生命。,應用:殘留單體控制在0.2%以下。 1、用作固體制劑的粘合劑 2、用作包衣材料或與其它成膜材料合用,具有許多優(yōu)點 P156 3、用作固體分散體載體,提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度,提高某些藥用的穩(wěn)定性 4、用于緩釋控釋制劑,常用作骨架的致孔劑和粘合劑,調(diào)節(jié)藥物釋放速率。 5、其它:液體藥劑中,10%以上時具有助懸、增稠和膠體保護作用。P157。,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),具有優(yōu)良的溶解性、成膜性、絡合性、表面活性和化學穩(wěn)定性,主要用于醫(yī)藥、食品、日化、涂料、高分子聚合、造紙、紡織印染、感光材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域。按照其平均分子量大小分為若干個等級,一般以K值表示,通常K值越大,分子量越大,其粘接性也越強。國外產(chǎn)品一般可分為工業(yè)級,有K值為15、17、30、60、80、90、120等多種規(guī)格產(chǎn)品,還有K60、K90的水溶液產(chǎn)品;藥用級,有K值為25、30、90等規(guī)格。目前世界PVP總年產(chǎn)能力約為3萬噸,年產(chǎn)量約為2.7萬噸。,我國PVP生產(chǎn)與應用起步較晚,在產(chǎn)品開發(fā)和應用研究方面與國外存在較大差距。國內(nèi)早期生產(chǎn)PVP的廠家是東北制藥總廠,但生產(chǎn)能力極小。河南玉源公司與浙江化工研究院于1987年承擔國家“七五”重點科技攻關(guān)項目,將浙江化工研究院的合成PVP技術(shù)進行工業(yè)化,于當年建設了博愛縣開源精細化工廠,年產(chǎn)能力約200噸,成為我國真正意義上的首套PVP工業(yè)化裝置。1999年上海勝浦新材料有限公司采用浙江化工研究院技術(shù),建設了1套年產(chǎn)1300噸PVP生產(chǎn)裝置,可以生產(chǎn)K值為15、30、60、90等規(guī)格產(chǎn)品。1999年北京清華永昌化工有限公司利用自身生產(chǎn)NVP的優(yōu)勢,也開發(fā)出K值為15、30、60、90等規(guī)格的工業(yè)級PVP產(chǎn)品,年產(chǎn)能力約為100噸。,在醫(yī)藥領(lǐng)域,PVP是目前國際上認為最重要的藥用新輔料之一。采用PVP為輔料的藥物已有上百種,可作為增粘劑、成膜劑、助溶劑、分散劑、穩(wěn)定劑、降解劑、潤滑劑、著色劑和X光造影劑等,用于片劑、顆粒劑、水劑等多種劑型藥物的生產(chǎn)中,具有解毒、止血、防止腹膜粘連等作用。尤其是與碘作用制成的聚乙烯酮碘藥劑,是目前廣泛使用的消毒劑。PVP能與攝入體內(nèi)的毒素絡合成無毒物經(jīng)腎臟排出體外。最近國外開發(fā)出利用其與天然或合成纖維素結(jié)合技術(shù),制備血液透析膜,用于人工腎方面的應用。 采用特殊工藝在普通醫(yī)用導管表面結(jié)合上一層醫(yī)用高分子材料-聚乙烯吡咯烷酮(PVP),使導管遇水后具有極為潤滑的表面,摩擦系數(shù)僅為普通導管的百分之一左右,而且潤滑性持久;生物實驗表明這種經(jīng)PVP表面潤滑處理的導管具有良好的生物相容性,臨床應用也取得滿意效果。,在食品和飲料領(lǐng)域,PVP可以與特定的多酚和多元酸形成配合物,加入啤酒、果酒、果汁、醋、茶等中,可以作為澄清劑和穩(wěn)定劑,以穩(wěn)定色澤,改進風味,保證長期貯存不變質(zhì)。它還可以改善飲料的抗凍性,特別適合濃縮與速溶飲料的制備。另外,PVP還用作各類糖果的包衣材料和加工助劑。 在日化領(lǐng)域,利用PVP無毒,具有洗凈和乳化作用,在護發(fā)用品中,用于頭發(fā)噴霧定型劑、保濕濕潤劑、液體香波泡沫穩(wěn)定劑、頭發(fā)柔軟劑、頭發(fā)染料洗凈效果增進劑等。此外,利用它與香料能形成配位化合物,使香味溫和持久的作用,將其廣泛應用于剃須軟膏、牙膏、各種化妝品等的制造中。,在紡織印染領(lǐng)域,PVP在織物染整過程中可以改善纖維的著色性和親水性,使染出的纖維織物光澤鮮艷持久。此外,還可以作為防塵污沾染劑、剝色劑和染料快速還原劑等。 在涂料和顏料領(lǐng)域,用PVP包覆的油漆、涂料,成膜透明而不影響本色,可有效改善涂料和顏料的光澤和分散性,提高熱穩(wěn)定性能,還能改善油墨和墨水的水分散性等。 除上述用途外,PVP還用在洗滌劑領(lǐng)域,可以用于配制透明液體或重垢洗滌劑;作為三次采油的膠凝劑,提高油田采油率;作為感光材料助劑,有助于降低乳膠粘度和增強顯影圖象的覆蓋能力;在高分子聚合過程中,可用作增稠劑、分散穩(wěn)定劑和粒徑調(diào)節(jié)劑等;在造紙行業(yè)中作分散劑。另外,它在分離膜、光導纖維、激光視盤、減阻涂料等領(lǐng)域也得到廣泛應用。,世界PVP主要消費區(qū)域是美國、西歐和日本等工業(yè)發(fā)達國家與地區(qū)。國外PVP消費領(lǐng)域主要在化妝品和醫(yī)藥行業(yè)。由于其性能優(yōu)異,近年來國外需求增長非常迅速,預計20022005年全球年均消費需求增長率將達810。 目前國內(nèi)PVP年消費量約為2000噸,消費比例為日化工業(yè)占75,醫(yī)藥占10,食品占10,其他5。我國在20世紀90年代初就開發(fā)出含PVP的發(fā)膠產(chǎn)品、洗發(fā)產(chǎn)品和各種美容產(chǎn)品等。近年來化妝品行業(yè)發(fā)展迅速,競爭激烈,國內(nèi)企業(yè)為了生存與發(fā)展的需要,必然會緊跟國際潮流,因此在日化領(lǐng)域的需求將是我國PVP消費增長最快的領(lǐng)域之一。 在食品工業(yè)中,我國一些規(guī)模較大的啤酒生產(chǎn)廠家已經(jīng)開始采用高分子量的PVP或交聯(lián)PVP作為澄清劑使用,用量約為820克100升啤酒。我國是啤酒生產(chǎn)大國,若每個生產(chǎn)企業(yè)均用PVP作為澄清劑,市場潛力巨大。 隨著我國經(jīng)濟穩(wěn)定快速發(fā)展和科技水平提高,以及新的應用領(lǐng)域不斷拓展,PVP在國內(nèi)需求量將持續(xù)增長。預計2005年我國PVP需求量將達到40005000噸。,5.2.3 交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮),是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交聯(lián)物。 高度物理交聯(lián)-大分子鏈極度卷曲,相互間形成極強氫鍵結(jié)合,真正化學交聯(lián)僅0.11.5%。 因分子量高(1106)不溶水、有機溶劑以及強堿、強酸,遇水可溶脹是其最大特點。P158 吸水量大 150%200% 吸水速度快 1min 98.5% 應用:主要用作片劑的崩解劑,并具有良好的再加工性,即回收加工時,不需再加入多量的崩解劑。 還可用作片劑干性黏合劑和填充劑、賦形劑,用作釀酒和釀醋生產(chǎn)的助濾劑。,5.2.4 乙烯/醋酸乙烯(酯)共聚物(EVA), CH2-CH2 x CH2-CH y OCOCH3 根據(jù)共聚物中醋酸乙烯酯(VA)的含量高低,可將聚合物分為低、中、高三類,生產(chǎn)方法見P159 表5-6 性質(zhì)P159: 共聚物分子量及醋酸乙烯比例對性能影響較大 應用P161,緩釋、控釋藥用高分子材料的研究和應用 方曉玲 (復旦大學藥學院藥劑學教研室),在藥物制劑領(lǐng)域中,高分子材料的應用具有久遠的歷史。人類從遠古時代在謀求生存和與疾病斗爭的過程中,廣泛地利用天然的動植物來源的高分子材料,如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。上世紀30年代以后,合成的高分子材料大量涌現(xiàn),在藥物制劑的研究和生產(chǎn)中的應用日益廣泛。可以說任何一種劑型都需要利用高分子材料,而每一種適宜的高分子材料的應用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高。,世紀六十年代開始, 大量新型高分子材料進入藥劑領(lǐng)域, 推動了藥物緩控釋劑型的發(fā)展. 這些高分子材料以不同方式組合到制劑中, 起到控制藥物的釋放速率,釋放時間以及釋放部位的作用。與以往的常規(guī)劑型如片劑、膠囊、注射劑比較,緩釋、控釋制劑的主要優(yōu)點是: 能夠減少給藥次數(shù),改善患者的順應性; 減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象,降低毒副作用,提高療效; 增加藥物治療的穩(wěn)定性; 避免某些藥物對胃腸道的刺激性,避免夜間給藥。 由于這些優(yōu)點,緩控釋制劑被稱為繼常規(guī)制劑后的第二代和第三代藥物制劑。是目前發(fā)展最快,產(chǎn)業(yè)化水平最高的新型藥物制劑。,在緩控釋制劑中,高分子材料幾乎成了藥物在傳遞、滲透過程中的不可分割的組成部分。可以說緩控釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設備的不斷發(fā)展更新有關(guān),但起主要作用的是新輔料的開發(fā)與應用。一種新輔料的應用,可開發(fā)出一大批制劑產(chǎn)品,并促進一大批制劑產(chǎn)品的質(zhì)量提高,取得十分顯著的經(jīng)濟效益和社會效應。,緩控釋制劑作用機理有多種,制備工藝也千差萬別,因此有多種不同的分類方法。粗略說來,有下列幾類: 貯庫型(膜控制型)控釋制劑 該類制劑是在藥庫外周包裹有控制釋藥速度的高分子膜的一類劑型, 根據(jù)需要, 可以制備成多層型,圓筒型,球型或片型的不同形式,并有相應的制備方法。如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂包衣的各種控釋片劑、以乙烯醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器,以微孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫的東莨菪堿透皮貼膏。其中以各種包衣片劑和包衣小丸為常見。,微孔膜控釋系統(tǒng):在藥物片芯或丸芯上包衣,包衣材料為水不溶性的膜材料(如EC、丙烯酸樹脂等)與水溶性致孔劑(如聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮)的混合物。制劑進入胃腸道后,包衣膜中水溶性致孔劑被胃腸液溶解而形成微孔。胃腸液通過這些微孔滲入藥芯使藥物溶解,被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。藥物的釋放速度可以通過改變水溶性致孔劑的用量來調(diào)節(jié)。 致密膜控釋系統(tǒng):這種膜不溶于水和胃腸液,但水能通過。胃腸液滲透進入釋藥系統(tǒng),藥物溶解,通過擴散作用通過控釋膜釋放。藥物的釋放速度由膜材料的滲透性決定,選用不同滲透性能的膜材料及其混合物,可調(diào)節(jié)釋藥速度達到設計要求。常用膜材料有EC,丙烯酸樹脂RL、RS型、醋酸纖維素等。,腸溶性膜控釋系統(tǒng): 這種膜材料不溶于胃液,只溶于腸液,如腸溶性丙烯酸樹脂,羥丙甲纖維素酞酸酯等。為了達到緩控釋目的,這類膜材常常與其它成膜材料混合使用,如不溶性的EC,水溶性的HPMC等。在胃中藥物釋放很少或不釋放,進入小腸后,腸溶材料溶解,形成膜孔,藥物可通過膜孔的擴散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。藥物的釋放速度可通過調(diào)節(jié)腸溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸樹脂腸溶號、HPMC、EC等不同配比,制成的硫酸鋅包衣顆粒,其體外釋放時間可達24小時。,骨架型(基質(zhì)型)控釋制劑 該類制劑制備簡單, 不需控釋膜, 將藥物直接分散在高分子材料形成的骨架中,藥物釋放速度取決于骨架材料的類型和藥物在該材料中的擴散速度。如以PVA和PVP為骨架的硝酸甘油貼膏,以HPMC、Carbopol為骨架材料的各種緩釋片劑、以HPC/Carbopol為粘附材料的黏膜粘附制劑等。 不溶性骨架緩控釋系統(tǒng):采用無毒塑料如無毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作為骨架基質(zhì)材料,加入藥物,再用丙酮等有機溶劑為潤濕劑制成軟材,制粒,壓片。這些材料口服后不被機體吸收,無變化地從糞便排出。應用這類材料制成的釋藥系統(tǒng)一般適合于水溶性藥物。如國外有用聚氯乙烯制成的硝酸異山梨酯、硫酸奎尼丁控釋片上市。,親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng):采用親水性高分子材料為片劑的主要輔料,如甲基纖維素、羥丙甲纖維素(K4M,K15M、K100M)、Carbopol ,海藻酸鈉,甲殼素等,這些材料的特點是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹,在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障,藥物可以通過擴散作用通過凝膠屏障而釋放,釋放速度因凝膠屏障的作用而被延緩。材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。,例如雙氯芬酸鉀為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥,半衰期短,1天需服用34次,且對胃腸道刺激性較強,可引起胃出血和胃潰瘍。有報道研制了一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片,它以羥丙甲纖維素(HPMC K4M)為主要骨架材料,并輔以其它阻滯劑,以調(diào)節(jié)釋藥速度??晒┻x擇的疏水性阻滯劑有乙基纖維素、硬脂酸,腸溶性丙烯酸樹脂等。為達到適宜的釋藥速度,還可加入親水性的材料作填充劑或致孔劑,如乳糖、微晶纖維素、聚維酮(PVP)。上述輔料和藥物混合后,采用粉末直接壓片工藝壓制成片,人體生物等效性試驗表明,該制劑口服后,半小時可達到有效治療濃度,12小時內(nèi)緩慢釋藥,可維持較長時間有效濃度,1天僅需服用12次。 以上材料中若再加入一些蠟類和脂肪酸酯類,制成的片劑比重小于1,服用后可在胃液或食糜中飄浮較長時間,有利于藥物持久釋放。一些主要在胃內(nèi)吸收或主要在胃中發(fā)揮治療作用的藥物制劑(如抗幽門螺旋桿菌的抗生素), 可考慮制成胃內(nèi)飄浮片。,溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng):這類骨架材料多采用脂肪和蠟類物質(zhì)如蜂蠟、硬脂酸丁酯等。口服后,固體脂肪或蠟在體液中逐漸溶蝕,藥物從骨架中釋放。釋放速度取決于骨架材料的用量及其溶蝕性。制備常用方法是將藥物趁熱溶于或混懸于脂肪或蠟類物質(zhì)材料中,冷卻后磨成顆粒裝入膠囊或壓制成片。,微囊和微粒型控釋制劑 可以看成是微型化的貯庫制劑和骨架制劑,大小在1mm以下, 更普遍的僅0.1m或數(shù)十微米. 可選用水溶或水不溶性高分子材料, 隨著高分子材料研究的進展, 生物降解性高分子材料在微囊和微粒制劑中的應用也逐日增多。應用較廣泛的高分子材料有明膠,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羥基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纖維素等。,新型緩控釋制劑 近年來新型高分子材料的研究和應用使緩控釋制劑步入了定時,定向,定位,速效、高效,長效的精密化給藥的新途徑。出現(xiàn)了口服滲透泵控釋系統(tǒng)、脈沖釋放型釋藥系統(tǒng)、pH敏感型定位釋藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等新型緩控釋制劑。,口服脈沖釋放釋藥系統(tǒng) :一般說來,緩釋制劑以一級速度釋放藥物,控釋制劑以零級速度釋放藥物,能夠在較長時間維持穩(wěn)定的血藥濃度,保證了藥物的長效。但在治療期間某些藥物的緩釋制劑可造成療效降低和副作用增加,尤其是首過作用大的藥物如左旋多巴和丙氧芬緩釋制劑會造成降解量增大,繼而降低藥物的生物利用度。此外藥物與受體相互作用長期刺激使之滅活,產(chǎn)生耐藥性,從而降低療效。如應用硝酸甘油控釋貼膏長時間維持一定血藥濃度,易產(chǎn)生耐藥性,不利于心絞痛的治療。 隨著時間生物學、時間藥理學,時間藥物治療學研究的深入,發(fā)現(xiàn)人的機體、組織、細胞對藥物敏感性具有周期節(jié)律差異。如皮質(zhì)激素類、抗哮喘、心血管、抗風濕等藥物作用往往受晝夜波動的影響。80的哮喘在起床時發(fā)生,故希望藥物藥物在就寢時服用而在早晨起效。原發(fā)性高血壓在早晨起床前的血壓最高,午后逐漸下降,就寢時最低,因此抗高血壓藥物不需要維持24小時恒定血藥濃度。這種情況下,一種新型的時間控制型給藥系統(tǒng)-脈沖式藥物釋放系統(tǒng)應運而生。這種制劑能夠根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點,按照生理和治療的需要而定時定量釋放藥物, 近年來受到國內(nèi)外研究者和許多制藥公司的普遍重視。,理想的脈沖式給藥系統(tǒng)是多次脈沖控釋制劑,現(xiàn)階段口服脈沖釋放系統(tǒng)主要是兩次脈沖控釋制劑,其中第1劑量的藥物可由速釋制劑代替,目前研究較多的是第1劑量缺失型的脈沖給藥系統(tǒng),又稱為定時釋藥制劑或擇時釋藥制劑。 按照制備技術(shù)不同,脈沖式控釋系統(tǒng)可分為滲透泵脈沖釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖給藥系統(tǒng)和定時脈沖塞膠囊等。如一種“定時爆破”系統(tǒng),核心是蔗糖顆粒,核心外包裹上模型藥物雙氯芬酸鈉;再利用羥丙甲纖維素作粘結(jié)物將崩解物質(zhì)低取代羥丙基纖維素包于藥物層外;最外層用帶有致孔劑的不溶性包衣材料如乙基纖維素作控釋膜包衣。該系統(tǒng)不是投藥后立即釋藥,而是有一個明顯的時滯,大約間隔2小時開始釋藥,釋放后34小時釋藥完全。這種包衣微丸進入胃腸道后,胃腸液能透過控釋膜進入溶脹崩解層,此時親水性凝膠材料經(jīng)過水合、溶脹,產(chǎn)生一定溶脹壓,高分子材料從溶脹到溶解需要一定時間,當溶脹壓和膨脹體積足夠大時,包衣膜破裂,此時將爆破式釋放藥物,形成脈沖釋藥。如人體胃酸分泌在晚上10點左右有一高峰,法莫替丁脈沖控釋膠囊設計為服藥后1014小時釋放第2劑量藥物,使藥物在體內(nèi)有兩個釋藥峰。在一天口服一次的情況下也能有效控制胃酸分泌。,結(jié)腸定位給藥系統(tǒng):結(jié)腸釋藥系統(tǒng)是近年來研究較多的定位釋藥技術(shù)。結(jié)腸釋藥對于結(jié)腸疾病治療,增加藥物的全胃腸道吸收有很大意義。隨著生物技術(shù)發(fā)展,蛋白質(zhì)多肽類藥物品種逐漸增多,該類藥物易被胃腸道酶系統(tǒng)降解,但在結(jié)腸段,酶系較少,活性較低,是蛋白質(zhì)多肽藥物口服吸收較理想的部位。常用的結(jié)腸定位技術(shù)有利用胃腸道轉(zhuǎn)運時間設計的時間控釋型、利用結(jié)腸部位pH高的特點設計的pH控釋型、以及利用結(jié)腸特殊的酶系統(tǒng)或正常菌叢分解特異性高分子材料(如果膠鈣,淀粉)設計的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等。,5.3 環(huán)氧乙烷類均聚物和共聚物,5.3.1 聚乙二醇(PEG) 聚氧乙烯PEO 離子型聚合 聚環(huán)氧乙烷 性質(zhì): 1、溶解性 與分子量大小密切相關(guān) 200600,1000,2104 與溫度相關(guān)成正比 P162 表5-7 聚乙二醇水溶液發(fā)生混濁或沉淀的溫度稱為濁點或沉淀溫度。與分子量、濃度、電解質(zhì)有關(guān)。 2、吸濕性 見P162表5-7 與分子量有關(guān)。 3、表面活性與粘度 表面活性較小,需端基改性為疏水基團后才能明顯提高,粘度較小。 4、化學反應性:兩端羥基:同脂肪族羥基反應 醚氧原子:不溶性絡合物 應用:P164共5個方面,聚乙二醇系列,遼寧奧克化學集團有限公司,5.3.2 聚氧乙烯蓖麻油衍生物,低分子量聚乙二醇+蓖麻醇酸+甘油非離子型表面活性劑 (包括多種成分)P164 易溶于水和有機溶劑。 應用:增溶劑、乳化劑和潤濕劑,5.3.3 泊洛沙姆 聚氧乙烯/聚氧丙烯 共聚物 商品名為普流羅尼 分子量與下列因素有關(guān):原料用量及配比 催化劑種類和濃度 原料水分含量 溫度 命名規(guī)則:Poloxamer XYZ XY100 為聚氧丙烯鏈段的分子量 Z0.1 聚氧乙烯分子量在總量中所占比例。 表5-9,P167,性質(zhì): 1、溶解性:聚氧乙烯-相對親水性 聚氧丙烯-相對親油性 推離子表面活性劑 2、曇點:變化范圍較大 3、表面活性:P168 4、凝膠作用:多數(shù)在較高濃度時形成水凝膠,分子間氫鍵。 應用: 靜脈乳劑中乳化劑 軟膏基質(zhì)材料 增溶劑 增粘劑、分散劑、助懸劑 用于白蛋白等的分離與精制 藥物控釋、緩釋制劑,泊洛沙姆盡顯五大輔料功效,作為新一代的藥用輔料,泊洛沙姆在國外藥物制劑中已得到廣泛使用,目前國內(nèi)市場對泊洛沙姆的需求也在逐年增加。但由于價格昂貴,國內(nèi)僅有少量進口應用于科研、試驗當中。 泊洛沙姆美國國家處方一覽表(NF)名為Poloxamer是一種由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚而成的新型無毒輔料,其對皮膚黏膜無刺激性和過敏性,能增強難溶性藥物的溶解度,可供肌肉、皮下、靜脈注射應用。此外,泊洛沙姆還具有熱敏溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性,在較低溫度時為液體,在接近人體溫度時呈軟凝膠狀,在肌肉或皮下可形成藥物儲庫,使藥物緩慢釋放吸收。同時,泊洛沙姆對油脂有很強的乳化作用,可將一些油溶液乳化形成O/W型乳劑或復乳劑供靜脈注射,具有一定的靶向作用。通過近年對泊洛沙姆在藥物制劑中的研究發(fā)現(xiàn),這種新型藥用輔料具有以下五個方面的功效:,提高直腸給藥吸收率 以Poloxamer和生物黏附聚合物為基質(zhì)的凝膠直腸給藥系統(tǒng),易于肛門給藥,而且對直腸組織有黏膜黏附性,也不會在用藥后滲漏。通過雙氯芬酸鈉poloxamer凝膠劑與雙氯芬酸鈉固體栓劑比較發(fā)現(xiàn),前者能明顯提高雙氯芬酸鈉的初始血漿濃度,縮短其達峰時間(Tmax),提高吸收速度。 由于雙氯芬酸鈉能提高膠凝溫度、削弱凝膠強度與生物黏附力,并可與生物黏附聚合物產(chǎn)生沉淀,但氯化鈉的作用正好相反,含有1氯化鈉的poloxamer凝膠劑的藥物不會沉淀,易于插入直腸而不會滲漏,可在實驗鼠的直腸保留6小時以上。因此,加有氯化鈉的雙氯芬酸鈉poloxamer凝膠直腸給藥系統(tǒng)是一種物理穩(wěn)定性高、使用方便、藥效高的給藥系統(tǒng)。,增進腫瘤化學藥物療效 研究發(fā)現(xiàn),PoloxamerP85型在細胞表達多重抗藥相關(guān)蛋白1(MRP1)和多重抗藥相關(guān)蛋白2(MRP2)中具有明顯的化學敏化作用,并同時在細胞聚集和長春堿、阿霉素的細胞毒作用方面均起作用。其機制包括三個方面:作用于ATP;降低細胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)水平;降低胞內(nèi)MRPATP酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性。 P85可增加長春堿和阿霉素在過度表達MRP細胞的聚集,因而明顯提高它們的細胞毒作用;P85還可使藥物對過度表達MRP1和MRP2的細胞敏化,從而使其在具有抵抗機制的腫瘤化學治療方面有用武之地。 Poloxamer阻滯共聚物是另一種有多重作用的高效給藥系統(tǒng),藥物包裹在以Poloxamer為基質(zhì)的微囊中,其溶解性及代謝穩(wěn)定性均能得到提高,并可延長藥物的循環(huán)時間;xamer阻滯共聚物的單聚體與具有多重耐藥的癌細胞相互作用可使這些癌細胞對多種抗癌藥物敏感,而且Poloxamer共聚物的單分子鏈、單聚體在BBB和小腸均能抑制藥物的外流轉(zhuǎn)運,因此提高了選擇性作用于腦部的藥物轉(zhuǎn)運率和口服藥物的生物利用度。 在黑色素瘤實驗鼠B16F1的病理模型實驗中,以腫瘤生長率、動物存活率等為指標,將紫杉醇的poloxamer凝膠劑(paclitaxel-poloxamer407)與堿金屬對照組做了比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn):腫瘤生長率降低了67,腫瘤體積的倍增時間延長了72,在給藥15天后,paclitaxel-poloxamer407給藥組的動物存活率超過91,而對照組只有58。由此可見,紫杉醇的poloxamer407型凝膠劑可明顯提高紫杉醇以局部給藥方式治療實體瘤的療效。,調(diào)節(jié)緩控釋制劑釋藥速率 在對由聚氧化乙烯(PEO)或聚環(huán)氧乙烷(PPO)組成的泊洛沙姆共聚物的研究中該共聚物是以聚D,L-丙交脂(PDLA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)為溶劑而制得的控釋藥庫混合物,技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)Poloxamer在濃度和分子量方面的變化對藥庫內(nèi)在形態(tài)并無大的影響,但其濃度的提高可使蛋白類藥物的突釋效應大大減少,雖然釋放類型仍為典型的突釋,但如果Poloxamer的濃度大到超過某個臨界點時,則蛋白類藥物的釋放類型則由突釋型轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)釋藥型(緩釋型)。 一氧化氮(NO)通過化學或光化學機制對靶細胞或器官的局部釋放,在生物醫(yī)學領(lǐng)域有著廣闊的應用前景,特別是當NO供體結(jié)合于非毒性黏性基質(zhì)中時。多項實驗證明:NO供體如S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)和S-亞硝基-N-乙酰半光氨酸(SNAC)可以和PoloxamerF127水凝膠結(jié)合,此時NO以熱學或光化學的方式釋放;對S-NO的鍵裂光譜監(jiān)測也顯示:與水溶液相比,凝膠化基質(zhì)(F127)可減少NO的熱和光化學釋放的初始釋放率245毫米(-1)分鐘(-1),這種穩(wěn)定作用可由“籠狀再結(jié)合機制”解釋,從而為貯存、處理S-亞硝基硫醇提供了有利條件。因此可得出結(jié)論:F127水凝膠可用于S-亞硝基硫醇的NO對靶標部位的熱和光化學釋放,應用前景廣闊。,促進透皮劑的皮膚滲透 水凝膠被認為是一種最適合離子電滲療法的基質(zhì)形式,由于胰島素為大分子肽類物質(zhì)(分子量在37KDa),在以poloxamer407為基質(zhì)時可形成胰島素凝膠,該凝膠具備一定的物理、化學穩(wěn)定性。體外研究已顯示,化學促滲透劑如亞油酸和薄荷酮與離子電滲療法聯(lián)合應用時,對胰島素的皮膚滲透性具有協(xié)同促進作用。其中薄荷酮預處理組的血漿胰島素濃度(PIC)很快可達峰值,但血漿血糖水平(PGL)的下降速度較其他處理組(如亞油酸預處理組)慢,提示在PIC和PGL之間可能無直接的聯(lián)系。該研究最終證實:單獨應用電滲療法或?qū)⑵渑c亞油酸合并應用可使PGL下降3640,而薄荷酮在單獨或與離子電滲療法聯(lián)用時降糖效果均不理想。但電滲療法和化學促滲透劑的聯(lián)合應用比單獨應用任何一種方法都會引起更大的皮膚刺激。,延長眼科用藥作用時間 已有研究表明,原位凝膠技術(shù)可延長眼科用藥的藥物作用時間,進而提高其生物利用度。通過采取以眼科給藥系統(tǒng)為導向的組織工程學方法,研究人員以N-羥基琥玻酰亞胺(NHS)等為交聯(lián)劑,使具有單氨基末端的poloxamer(MATP)與透明質(zhì)酸(HA)耦合交聯(lián)為共聚物(此共聚物的凝膠化溫度取決于HA的含量和poloxamer的濃度),然后再通過體外藥物釋放實驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn):由于共聚物原位凝膠的形成和HA的黏性特性,可使環(huán)丙沙星從poloxamer和HA的水凝膠共聚物中持久釋放。,5.4 其他合成藥用高分子材料及其制品,5.4.1 二甲基硅油(dimethicone, 簡稱硅油) 一系列不同粘度的低分子量聚二甲基硅氧烷的
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