課件：藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用(1).ppt

第四章 藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用,一、免疫反應(yīng)生物學(xué) (biology of the immune response),免疫 免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個(gè)重要系統(tǒng)。,基本功能： 1）免疫防御功能； 2）免疫監(jiān)視功能； 3）免疫耐受； 4）免疫調(diào)節(jié)功能 組成：如圖所示,免疫系統(tǒng),免疫器官,免疫組織,免疫細(xì)胞,免疫分子,中樞,外周,粘膜相關(guān) 淋巴組織,T淋巴細(xì)胞,自然殺傷細(xì)胞,單核吞噬細(xì)胞,細(xì)胞因子,抗體,補(bǔ)體,B淋巴細(xì)胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴結(jié),（一）免疫器官 中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥(niǎo)類(lèi)） 胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟 外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾,（二）免疫細(xì)胞 分類(lèi)： 固有免疫的組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞 適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞,T細(xì)胞 胸腺依賴性淋巴細(xì)胞 表面標(biāo)志 T細(xì)胞抗原受體（TCR）； 簇分化抗原（CD）；,T細(xì)胞亞群 輔助性T細(xì)胞（TH）： CD4 /CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）： CD4 /CD8 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 初始T細(xì)胞 效應(yīng)T細(xì)胞 記憶性T細(xì)胞,B細(xì)胞 骨髓依賴性淋巴細(xì)胞 功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫,（三）細(xì)胞因子（cytokines） 概念： 是一大類(lèi)能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。 主要有： 白介素、干擾素、造血生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等,免疫應(yīng)答 概念 抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過(guò)程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過(guò)程。,類(lèi)型 固有免疫 （先天性免疫） 體液免疫 （humoral immunity） 適應(yīng)性免疫 （特異性免疫） 細(xì)胞免疫 （cell-mediated immunity）,適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征 1）特異性：針對(duì)某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。 2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長(zhǎng)期保留對(duì)該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。 3）識(shí)別“自己”和“非己”：個(gè)體發(fā)育過(guò)中產(chǎn)生。,體液免疫 B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng) 細(xì)胞免疫 特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng),二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病 （drug-induced immune-mediated disease）,1.實(shí)質(zhì) 藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性作用 2.三種情況 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反應(yīng)（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）,穩(wěn)態(tài),免疫抑制,免疫增強(qiáng),可以導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性增強(qiáng),可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病 （超敏反應(yīng)、自身免疫）,無(wú)作用,圖4-1 免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果,（一）免疫抑制 1.概念 藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組分損害，引起免疫功能的低下 2.毒性表現(xiàn) 感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生,3.免疫抑制的治療藥物 免疫抑制劑 環(huán)磷酰胺（CYP） 糖皮質(zhì)激素 硫唑嘌呤（AZA） 環(huán)孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 其他治療藥物 齊多夫定（zidovudine） 大麻素類(lèi)（cannabinoids）,環(huán)磷酰胺（CYP） 臨床應(yīng)用： 減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預(yù)處理。 與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制 免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用： 免疫抑制實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照藥 抑制體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,糖皮質(zhì)激素 淋巴細(xì)胞減少 抑制T細(xì)胞功能 硫唑嘌呤 應(yīng)用于同種異體移植排斥反應(yīng) 抑制嘌呤生物合成,環(huán)孢素A 骨髓毒性少見(jiàn)，但肝腎毒性大 選擇性地抑制T細(xì)胞活化 臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；自身免疫性疾病,齊多夫定 AIDS治療藥 骨髓毒性大 體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用 大麻素類(lèi) 臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時(shí)止吐 體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用,4.免疫抑制的毒物 工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等） 農(nóng)藥（有機(jī)磷等） 金屬（鉛、砷、汞、鎘等）,免疫介導(dǎo)疾?。?超敏反應(yīng) 自身免疫 藥物導(dǎo)致免疫介導(dǎo)疾病的過(guò)程： 圖4-1,圖4-1 化學(xué)物（藥物）導(dǎo)致超敏反應(yīng)或自身免疫的示意圖,（二）超敏反應(yīng) 分型：、型（圖4-2） 共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng) 各型特點(diǎn)：見(jiàn)表41,圖4-2 超敏反應(yīng)分型示意圖,I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生是當(dāng)某些過(guò)敏體質(zhì)的機(jī)體，初次接觸過(guò)敏原后，可產(chǎn)生IgE抗體，抗體結(jié)合于肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞表面，而使機(jī)體產(chǎn)生致敏狀態(tài)。當(dāng)致敏的機(jī)體再次接觸過(guò)敏原時(shí)，過(guò)敏原即與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合,使細(xì)胞脫顆粒，并釋放多種活性物質(zhì)(或稱化學(xué)介質(zhì)),引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點(diǎn)的病理變化。如果這種作用發(fā)生在支氣管則產(chǎn)生支氣管哮喘，作用于皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。 引起I型變態(tài)反應(yīng)的過(guò)敏原很多、除常見(jiàn)的花粉、霉菌、動(dòng)物皮片、灰塵和食物外，還有各種化學(xué)物質(zhì)包括吸入間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。吸入煙草、棉塵、谷塵、木塵等植物性有機(jī)粉塵也可引起支氣管哮喘或哮喘性支氣管炎。青霉素過(guò)敏也屬此型反應(yīng)。,圖4-3 型超敏反應(yīng)示意圖,第lI型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。 II型變態(tài)反應(yīng)是抗體(IgG或IgM)引起帶抗原的組織細(xì)胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機(jī)體細(xì)胞(靶細(xì)胞)表面的抗原結(jié)合，通過(guò)活化補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞吞噬或K細(xì)胞的抗體依賴細(xì)胞毒作用引起細(xì)胞的破壞死亡。 常見(jiàn)的靶細(xì)胞有紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些內(nèi)分泌細(xì)胞等。長(zhǎng)期接觸鉛的工人及慢性苯中毒患者和苯接觸工人，可發(fā)生溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥或血小板減少性紫癜。,圖4-4 型超敏反應(yīng)示意圖,第III型免疫復(fù)合物型。 III型變態(tài)反應(yīng)是由于抗原抗體復(fù)合物(免疫復(fù)合物)在組織中沉積而引起的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)涉及補(bǔ)體的活化和中性拉細(xì)胞的浸潤(rùn)，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類(lèi)變態(tài)反應(yīng)較常見(jiàn)于感染、藥物治療等引起的免疫復(fù)合物病。如細(xì)菌感染引起的亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病”，一些毒物如汞、鉛、鈾、金、砷等化學(xué)物質(zhì)可改變腎細(xì)胞或蛋白質(zhì)，引起免疫反應(yīng)，造成過(guò)敏性腎病綜合征。,圖4-5 型超敏反應(yīng)示意圖,第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。 IV型變態(tài)反應(yīng)是由免疫的TD或TK細(xì)胞與特異抗原的反應(yīng)而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細(xì)胞再次與抗原相遇引起細(xì)胞增殖，其中TD細(xì)胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細(xì)胞。由于細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。 許多物質(zhì)可引起遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為接觸性皮炎與濕疹，這類(lèi)職業(yè)性皮膚病約占整個(gè)職業(yè)性皮炎的60。引起這類(lèi)皮膚病的化學(xué)物質(zhì)有鎳、鉻、砷、汞、松節(jié)油、滑潤(rùn)油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環(huán)氧樹(shù)脂、酚醛樹(shù)脂等。,圖4-6 型超敏反應(yīng)示意圖,表41 各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn),（三）自身免疫 自身免疫是指對(duì)自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá) 引起自身免疫反應(yīng)的常見(jiàn)藥物 甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷 典型疾病：藥源性狼瘡綜合征,藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同 相同點(diǎn)：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征 不同點(diǎn)：抗核抗體的類(lèi)型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒(méi)有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動(dòng)消失。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,三、檢測(cè)免疫毒性的臨床試驗(yàn) （clinical tests detecting immunotoxicity）,評(píng)價(jià)藥物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白濃度 （2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度 （3）皮膚無(wú)變態(tài)反應(yīng)性 （4）體外試驗(yàn) （5）免疫抗核抗體分析,四、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)免疫毒性的試驗(yàn),目前分層研究推薦用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)。 第一層，一套評(píng)價(jià)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評(píng)價(jià)； 第二層，不考慮硬性的成套試驗(yàn)，而是根據(jù)第一套實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有選擇地進(jìn)行更特異的試驗(yàn)。（表42）,表4-2 免疫毒性第一層和第二層評(píng)價(jià)內(nèi)容,免疫抑制可疑時(shí)，最直接的測(cè)定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和腫瘤細(xì)胞：表4-3,表4-3 用于宿主抵抗力試驗(yàn)免疫刺激的病原體,一、免疫反應(yīng)生物學(xué) 免疫系統(tǒng) 免疫應(yīng)答 二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病 免疫抑制 超敏反應(yīng)（分型、機(jī)制、生物學(xué)特點(diǎn)） 自身免疫 三、評(píng)價(jià)免疫功能的方法,本章小結(jié),后面內(nèi)容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用 資料僅供參考，實(shí)際情況實(shí)際分析,主要經(jīng)營(yíng)：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)布廣告等 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