銀屑病關(guān)節(jié)炎診治指南.ppt

銀屑病關(guān)節(jié)炎診治指南 （Psoriatic arthritis，PsA）,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 張繆佳,概述,銀屑病關(guān)節(jié)炎 (Psoriatic arthritis，PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病 臨床表現(xiàn)有銀屑病皮疹；關(guān)節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫、壓痛、僵硬和運(yùn)動(dòng)障礙，部分患者可有骶髂關(guān)節(jié)炎和(或)脊柱炎 病程遷延、易復(fù)發(fā) 晚期可關(guān)節(jié)強(qiáng)直，導(dǎo)致殘疾,流行病學(xué),美國(guó) 發(fā)病率3-23/十萬，患病率：1-420 /十萬 中國(guó) PsA：患病率10-100/十萬,發(fā)病年齡：30-50歲；男女相差不大 75%先有銀屑病，后有關(guān)節(jié)炎 10%先有關(guān)節(jié)炎，后有銀屑病 15%同時(shí)發(fā)生（1年內(nèi)）,PsA的致病機(jī)制,臨床表現(xiàn),關(guān)節(jié)表現(xiàn) 皮膚損害 指甲表現(xiàn) 全身表現(xiàn) 一般全身癥狀： 發(fā)熱、乏力 系統(tǒng)損害： 眼、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、肺纖維化 附著點(diǎn)炎,關(guān)節(jié)表現(xiàn),受最初分類標(biāo)準(zhǔn)的影響（Moll & Wright,1973) 骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)分五型 單關(guān)節(jié)或寡關(guān)節(jié)炎型 70% 遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)型 510% 殘毀性關(guān)節(jié)炎型 5% 對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎型 15% 脊柱關(guān)節(jié)病型 5% 不夠全面和科學(xué)：遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)和殘毀性關(guān)節(jié)炎在其它型中可并存，殘毀性關(guān)節(jié)炎主要出現(xiàn)在病程中晚期，沒有包括附著點(diǎn)炎 建議新的分型（GRAPPA）,GRAPPA: The Group for Reserch and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,Dactylitis,Enthesitis,DIP Disease,Mutilans,殘毀性關(guān)節(jié)炎主要出現(xiàn)在病程中晚期 - 戲劇手（望遠(yuǎn)鏡手）,Arthritis mutilans. Marked osteolysis and pencilling,DIP關(guān)節(jié)炎常并指趾炎和甲病變,中軸型PsA：脊柱病變不規(guī)則、跳躍性、不對(duì)稱、骨贅粗大 可首先累及頸椎， 一般認(rèn)為較AS病情輕,13,銀屑病的皮膚損害,尋常型占90%，其他是膿皰型和紅皮病型,頭皮 指趾甲病變 臀間、肛周 其它間擦部位皮損,皮損和關(guān)節(jié)病變不一定平行,Plaque Psoriasis and Nail Disease,間擦部位皮疹 又稱反向銀屑病、曲側(cè)銀屑病 分布在皮膚皺褶部位、紅斑為主，鱗屑少,PsA 銀屑病的嚴(yán)重程度,國(guó)際銀屑病基金會(huì)電話調(diào)查National Psoriasis Foundation 601例 銀屑病, 71 例PsA 輕度 (1-2 palms): 14% (95% CI: 9-21) 重度 (3-10 palms): 18% (95% CI: 10-28) 重度 (10 palms): 56% (95% CI: 34-76) Need for population-based studies,Gelfand et al. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 573-7,Alexis Ogdie1,2 1Division of Rheumatology, 2Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Pennsylvania 2011 ACR,PsA 銀屑病的嚴(yán)重程度, 4,539 surveys returned (95% response rate) 4,064 had a confirmed diagnosis of psoriasis (90%) 340 (8.4% ) have codes for PsA (95% CI: 7.5-9.3%),銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)外表現(xiàn)和伴發(fā)癥,虹膜炎：中軸型PsA和HLA-B27陽性者多見 腸炎 SAPHO：10%的SAPHO有銀屑病 動(dòng)脈硬化 肥胖 高血壓 高血脂 胰島素抵抗,SAPHO 滑膜炎、痤瘡、膿皰瘡、甲減、骨炎,診斷標(biāo)準(zhǔn),Moll和Wright的PsA分類標(biāo)準(zhǔn)： 至少有1個(gè)關(guān)節(jié)炎并持續(xù)3個(gè)月以上； 至少有銀屑病皮損和(或)1個(gè)指(趾)甲上有20個(gè)以上頂針樣凹陷的小坑或甲剝離； 血清IgM型RF陰性(滴度1:80)。,幾種銀屑病關(guān)節(jié)炎國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比較,銀屑病關(guān)節(jié)炎（目前定義）,包括銀屑病關(guān)節(jié)炎的特征改變：附著點(diǎn)炎 RF可以陽性 包括了銀屑病的家族史，提高了敏感度,鑒別診斷,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 強(qiáng)直性脊柱炎 骨關(guān)節(jié)炎,GRAPPA:疾病評(píng)估 Group of Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,外周關(guān)節(jié) (66/68 關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)) 疼痛VAS 病人總體評(píng)估 功能評(píng)估(HAQ) 生活質(zhì)量評(píng)估 DLQI 皮膚科生活質(zhì)量評(píng)估 PsAQOL 銀屑病關(guān)節(jié)炎生活質(zhì)量評(píng)估 疲勞 FACIT- Functional assessment of chronic illness （慢性病功能評(píng)估） 治療 急性反應(yīng)蛋白 (CRP or ESR) 放射線評(píng)估,(Ann Rheum Dis 2009;68:1387-1394),PsARC （銀屑病治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)） 包括PaG、PhG、TJC、SJC 治療前后比較,PsA治療目的在于緩解疼痛和延緩關(guān)節(jié)破壞，兼顧治療關(guān)節(jié)炎和銀屑病皮損，制定的治療方案應(yīng)因人而異。,銀屑病關(guān)節(jié)炎治療目的,EULAR PsA治療原則,PsA引起關(guān)節(jié)毀損的炎性關(guān)節(jié)炎,需要多學(xué)科共同治療. PsA的治療決策需要患者和風(fēng)濕病醫(yī)生共同決定 風(fēng)濕病醫(yī)生更多關(guān)注PsA骨骼肌肉表現(xiàn);有顯著皮膚受累 時(shí)需要風(fēng)濕科和皮膚科專家共同診斷和治療。 PsA治療目的是最大程度改善患者的生活質(zhì)量；緩解癥狀、預(yù)防結(jié)構(gòu)損傷、保護(hù)患者生活功能和社會(huì)角色；最終達(dá)到消除炎癥、疾病緩解的目標(biāo) 對(duì)患者進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)和評(píng)估，適當(dāng)?shù)恼{(diào)整患者的治療,銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療,GRAPPA Treatment Guidelines For PsA Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,Ritchlin et al, Ann Rheum Dis 2009;68:1397-94,NSAIDs 關(guān)節(jié)腔激素注射 DMARDs MTX、SASP、CsA、LEF 、AZA 生物制劑 TNFa抑制劑,銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療,銀屑病皮疹,局部用藥 紫外線 口服依曲替酯（維甲酸） 始0751 mgkgd，病情緩解后逐漸減量，療程4-8周 DMARDs 生物制劑,為數(shù)不多PsA隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明 傳統(tǒng)DMARDs: MTX Azulfidine Cyclosporine Leflunomide 沒有證據(jù)顯示傳統(tǒng)DMARDs可以減緩放射學(xué)進(jìn)展. 沒有證據(jù)顯示傳統(tǒng)DMARDs 可以對(duì)中軸疾病、指趾炎、或肌腱端炎有效,PsA治療的挑戰(zhàn),Methotrexate in Patients with Psoriatic Arthritis,Kingsley GH, et al. MIPA (MTX in PsA) trial. BHPR 2010 (20) 雙盲 RCT, 221例患急性寡關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)炎, 6 個(gè)月 MTX 15 mg/w vs 安慰劑 PsARC, ACR, SJC, TJC, PGA, PhGA, HAQ, VAS, pain, CRP, ESR PsARC 39% in MTX vs 27% in placebo group (p= 0.063; p=0.049 for completer analysis); PGA and PhGA in favor of MTX; no difference in other outcome measures 結(jié)論: MTX對(duì)急性 PsA的治療價(jià)值值得懷疑,Ceponis A, Kavanaugh A. Clin Exp Rheumatol 2010 (Suppl),Sulfasalazine For PsA,221 patients, 2gm Sulfasalazine, 36 weeks treatment,Clegg et al, Arthritis Rheum, 1996,Leflunomide For PsA,190 patients, 20mg Leflunomide, 24 weeks treatment,Kaltwasser et al, Arthritis Rheum, 2004,治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的生物制劑,TNF抑制劑； 依那西普Etanercept 英夫利昔單抗Infliximab 阿達(dá)木單抗Adalimumab 戈利木單抗Golimumab 培化舍珠單抗 Certolizumab Pegol 細(xì)胞調(diào)節(jié)劑； 阿來西普Alefacept 阿巴西普Abatacept 依法珠單抗Efalizumab 利妥昔單抗Rituximab,其他生物制劑； 烏司奴單抗 Ustekinumab 阿那白滯素 Anakinra(IL-1Ri) IL-11 口服MMP抑制劑 Oral MMP inhibitors 口服呋喃葡萄糖 Oral Glucofuranose analogue 反義引物ICAM-1 Antisense ICAM-1 抗-CD4 MoAb Anti-CD4 MoAb IL-1Ra 基因治療 IL-1Ra gene therapy Anti-IL-18 PPAR agonist,生物制劑治療銀屑病的歷史,Etanercept 2002 for PsA, 2004 for PsO Alefacept-2003 Efalizumab 2003（2009撤市） Adalimumab 2005 for PsA, 2008 for PsO Infliximab 2005 for PaS, 2006 for PsO Ustekinumab 2009,PsA TNF抑制劑治療,依那西普Etanercept 英夫利昔單抗Infliximab 阿達(dá)木單抗Adalimumab 戈利木單抗Golimumab 培化舍珠單抗 Certolizumab Pegol,依那西普、 阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗治療銀屑病關(guān)節(jié)炎 皮損改善 24周的PASI評(píng)分,Source: Mease P.J et al. Arthritis Rheum., Mease P.J presented at ACR, Antoni C. et al. Ann Rheum Dis,依那西普、阿達(dá)木單抗治療銀屑病關(guān)節(jié)炎: 24周的ACR評(píng)分改善,ACR scores for 40mg eow adalimumab n= 140, Data source: Abbott Immunology,ACR scores for 25mg biw etanercept n= 145, Data source: Lebwohl M, Et al. at annual meeting of AAD,TNFi Therapy in PsA: Phase III Trials,依那西普: 阻止影像學(xué)進(jìn)展較安慰劑組顯著 (1年延展期研究)， 采用復(fù)合放射學(xué)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估 (關(guān)節(jié)周圍侵蝕和關(guān)節(jié)腔狹窄,如 sharp評(píng)分) 英夫利昔單抗: 治療組的影像學(xué)進(jìn)展較基線期改善 (2年延展期研究) 阿達(dá)木單抗： 持續(xù)抑制銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的影像學(xué)進(jìn)展達(dá) 2.75 年,TNF拮抗劑治療的影像學(xué)進(jìn)展,TNF抑制劑的不良反應(yīng),TB 英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗比依那西普大 根據(jù) BSRBR的數(shù)據(jù): 39/ 100 000 患者-年 依那西普 103/ 100 000 患者-年 英夫利昔單抗 171/ 100 000 患者-年 阿達(dá)木單抗 輸液反應(yīng) 11% 英夫利昔單抗 12% 依法珠單抗 0.5% 阿達(dá)木單抗 0.6% 依那西普 50 mg 每周2次劑量,C.H. Smith, British Journal of Dermatology 2009 161, pp9871019 Dixon WG et al. Rheumatology 2008; 47:171 Dharamsi JW et al. Br J Dermatol 2009; 161:60516,Brimhall et al. Br J Dermatol 2008; 159:27485,TNF抑制劑誘發(fā)銀屑病,TNF拮抗劑治療的所有疾病均有報(bào)道 Psoriasis, RA, AS, PsA, Behcets, IBD, JIA . Infliximab 53%、 Etanercept 29%、 Adalimumab 18% Collamer et al. 報(bào)道110例接受TNFi治療的患者出現(xiàn)新發(fā)或異常惡化的銀屑病皮疹 可以發(fā)生在治療后的任何時(shí)間(Days to Years) 83%患者無銀屑病病史 斑塊型或膿皰型較常見 出現(xiàn)在不常見的部位 腹股溝, 外陰, 手掌, 足底,Collamer et al. A&R, vol 59, No 7, July 2008, pp 996-1001,治療建議： 明確診斷（排除病毒或細(xì)菌感染；排除其他促發(fā)因素；請(qǐng)皮膚科醫(yī)生評(píng)估和活檢） 如病變范圍廣、不能忍受、每次用藥皮疹加重，停止原有TNFi，如果BSA 5%或可忍受，TNFi轉(zhuǎn)換。 局部治療 （Aggressive topicals with occlusion） 光療 MTX及其他用于銀屑病的全身用藥 CsA、LEF、他克莫司、硫唑嘌呤 其他生物制劑：Ustekinumab？,TNF抑制劑誘發(fā)銀屑病,UCSF-SICCA,49,小分子靶向治療,Jak Syk Tyk,治療銀屑病,PsA各種臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度的判斷,具有中重度臨床表現(xiàn)的患者是生物制劑應(yīng)用的適應(yīng)證,新舊指南的區(qū)別,DMARDs的藥物 去除 金諾芬、青霉胺、抗瘧藥、雷公藤多甙 增加生物制劑 依那西普、英夫利昔、阿達(dá)木,復(fù)發(fā)性多軟骨炎診治指南 (Relapsing polychondritis，RP),南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 張繆佳,概述,復(fù)發(fā)性多軟骨炎是一少見軟骨組織的進(jìn)行性炎性疾病。 1923首次被Jaksch-Wartenhorst描述 累及全身多系統(tǒng)的疾病。 反復(fù)發(fā)作和緩解交替 累及軟骨和其他全身結(jié)締組織，包括耳、鼻、眼、關(guān)節(jié)、呼吸道和心血管系統(tǒng)等。,臨床表現(xiàn),臨床特點(diǎn)-耳廓軟骨炎,最常見的臨床表現(xiàn) 以外耳輪突發(fā)的紅、腫、熱、痛為特征，炎癥可以自行消退或經(jīng)治療消退。 反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致軟骨的破壞、外耳廓松弛、塌陷、畸形和局部色素沉著稱為菜花耳。,臨床特征,聽覺及(或)前庭功能受累 病變侵犯外聽道或咽鼓管導(dǎo)致狹窄或閉塞，侵犯中耳和內(nèi)耳及血管，表現(xiàn)為聽力損傷，并常伴有旋轉(zhuǎn)性頭暈、共濟(jì)失調(diào)、惡心及嘔吐。 鼻軟骨炎 表現(xiàn)為疼痛和紅腫。軟骨局限性塌陷鞍鼻畸形。,臨床特點(diǎn)-眼炎性病變,主要表現(xiàn)為眼的附件炎癥 單側(cè)性，或?qū)ΨQ性 最常見為鞏膜炎、其次周邊潰瘍性角膜炎，結(jié)膜炎、虹膜炎、和色素膜炎。,周邊潰瘍性角膜炎（PUK）,常見疾病 RA WG 復(fù)發(fā)性多軟骨炎 系統(tǒng)性血管炎 臨床表現(xiàn) PUK 病人可能是致命性系統(tǒng)血管炎的潛在表現(xiàn) 已知的系統(tǒng)性疾病已經(jīng)穩(wěn)定患者，或是非眼科、潛在致命性血管炎復(fù)發(fā)的前驅(qū)表現(xiàn) 早期診斷、及時(shí)治療將改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量,喉、氣管及支氣管樹軟骨病變,慢性咳嗽、咯痰、氣短，誤診為慢性支氣管炎 早期：炎性水腫，氣管前和甲狀腺軟骨壓痛、聲嘶啞或失聲癥 后期：軟骨環(huán)破壞、塌陷、氣道的彈性狹窄 晚期：纖維化和疤痕收縮 固定性狹窄,X-ray所見 支道普遍性狹窄,喉、氣管及支氣管樹軟骨病變,纖維支氣管鏡 發(fā)現(xiàn)氣管、支氣管普遍狹窄、軟骨環(huán)消失、黏膜增厚、充血水腫及壞死，內(nèi)有肉芽腫樣改變或黏膜蒼白萎縮。 肺功能 由于氣道狹窄或塌陷等改變,肺功能測(cè)定顯示阻塞性通氣障礙。,A:聲門下狹窄 B:中度狹窄 C:嚴(yán)重狹窄 D:氣道炎癥,典型表現(xiàn)為游走性、非對(duì)稱性、非變形性多關(guān)節(jié)炎 周圍或中軸的大小關(guān)節(jié)。 也可伴有破壞性關(guān)節(jié)病變疾病， 成人銀屑病關(guān)節(jié)炎、 幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、 賴特綜合征、 干燥綜合征、 強(qiáng)直性脊柱炎,臨床表現(xiàn)-關(guān)節(jié)病變,心血管病變 主動(dòng)脈瘤，主動(dòng)脈瓣大血管栓塞、小血管或大血管炎癥和心臟瓣膜損害，心包炎及心肌缺血等。 皮膚 皮膚黏膜病變，皮損為非特異性的，如結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、網(wǎng)狀青斑、蕁麻疹、皮膚多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)及阿夫他潰瘍等。 神經(jīng)系統(tǒng) 少數(shù)患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損傷和周圍神經(jīng)受損的癥狀，如頭痛、外展神經(jīng)、面神經(jīng)麻痹、癲癇、器質(zhì)性腦病和癡呆，也可發(fā)生多發(fā)性單神經(jīng)炎。,臨床表現(xiàn),腎臟受累 腎臟受累的表現(xiàn)有顯微鏡下血尿、蛋白尿或管型尿，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致嚴(yán)重腎炎和腎功能不全， 腎動(dòng)脈受累可發(fā)生高血壓。 其他： 貧血和體重下降是最常見的全身癥狀，在急性發(fā)作期常伴有發(fā)熱。也可出現(xiàn)肌肉疼痛及肝功能損傷等。,臨床表現(xiàn),復(fù)發(fā)性多軟骨炎30伴發(fā)其他疾病,實(shí)驗(yàn)室檢查,實(shí)驗(yàn)室檢查：無特異性表現(xiàn) 血常規(guī)：輕度正細(xì)胞正色素性貧血，及白細(xì)胞中度增高， 血沉：血沉增速。 尿常規(guī)：少數(shù)患者有蛋白尿、血尿或管型尿。 血清學(xué)：ANA、RF、RPR、抗軟骨細(xì)胞抗體陽性及抗II型膠原抗體陽性。 X-ray 胸片顯示有肺不張及肺炎。 氣管支氣管體層攝影可見氣管、支氣管普遍性狹窄 。 周圍關(guān)節(jié)的X線顯示關(guān)節(jié)旁的骨密度降低，偶有關(guān)節(jié)腔逐漸狹窄，但沒有侵蝕性破壞 。,診斷 -1976年McAdam關(guān)于RP的診斷標(biāo)準(zhǔn),雙耳復(fù)發(fā)性多軟骨炎 非侵蝕性多關(guān)節(jié)炎。 鼻軟骨炎。 眼炎癥：結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎，外鞏膜炎及葡萄膜炎等。 喉和(或)氣管軟骨炎。 耳蝸和(或)前庭受損。 符合下述6條中的3條，或3條以上不須組織學(xué)證實(shí)，可確診為RP，如果臨床上的診斷十分明顯，也可無需軟骨的組織學(xué)證實(shí)。 必須除外其他原因引致的軟骨炎，尤須除外感染性疾病。須做活檢和培養(yǎng)或其他必要的試驗(yàn)以除外梅毒、麻風(fēng)、真菌或其他細(xì)菌感染,Damiani和Levine 1979年提出擴(kuò)大McAdam的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 只要有下述中的1條即可診斷： 滿足3條McAdam征或更多者； 1條McAdam征加上病理證實(shí)，如作耳、鼻呼吸道軟骨活檢； 病變累及2個(gè)或2個(gè)以上的解剖部位，對(duì)激素或氨苯砜治療有效。,診斷,凡有下列情況之一者應(yīng)疑有本病：,一側(cè)或兩側(cè)外耳軟骨炎，并伴外耳畸形； 鼻軟骨炎或有原因不明的鞍鼻畸形； 反復(fù)發(fā)作性鞏膜炎； 不明原因氣管及支氣管廣泛狹窄，軟骨環(huán)顯示不清，或有局限性管壁塌陷。 結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，如尿酸性黏多糖含量增加及抗膠原型抗體存在，將有助于診斷。,治療-一般治療,急性發(fā)作期應(yīng)臥床休息， 視病情給予流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，以免引起會(huì)厭和喉部疼痛。 注意保持呼吸道通暢，預(yù)防窒息。 煩躁不安者可適當(dāng)用鎮(zhèn)靜劑，以保持充足的睡眠。,藥物治療,輕癥患者 非甾體抗炎藥：阿司匹林、美洛昔康 氨苯砜：抑制補(bǔ)體的激活和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，也能抑制溶菌酶參與的軟骨退化性變。 用法用量：平均劑量為75mg/d，劑量范圍25200mg/d，開始從小劑量試用，逐漸加量，因有蓄積作用，服藥6天需停藥1天，療程6個(gè)月。,藥物治療,中重度的患者 糖皮質(zhì)激素：可抑制病變的急性發(fā)作 開始劑量為0.5-1mg/kgd 對(duì)有喉、氣管及支氣管、眼、內(nèi)耳等累及的急性重癥患者，糖皮質(zhì)激素的劑量可酌情增加，甚至行甲潑尼龍沖擊治療。 最小維持劑量維持1-2 年或更長(zhǎng)時(shí)間。 免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A,生物制劑,抗CD4單克隆抗體 腫瘤壞死因子拮抗劑 英夫利西和依那西普 阿那白滯素 Anakinra(IL-1Ri),英夫利昔治療RP的個(gè)案,42歲女性，關(guān)節(jié)癥狀、耳軟骨炎。使用激素、MTX、AZA無效病情惡化 3 mg/kg of infliximab 用藥間隔同RA. 結(jié)果：3次輸注后癥狀明顯改善，炎性指標(biāo)下降，強(qiáng)的松10mg/d、MTX7.5mg/w,美羅華治療RP,9例患者的回顧性研究 給藥方法： 4例：1,000 mg 2w (patients 2, 6, 7, 8, and 9), 375 mg 2 weeks apart (patient 3) 375 mg/m2 每周一次，4 w (patients 1 and 4） 375 mg/m2 per week for 6 weeks combined with a CHOP（Patient 5） 結(jié)果: 6個(gè)月：2 例部分改善, 4例穩(wěn)定, and 3例惡化 12個(gè)月：2例穩(wěn)定，4例惡化。（去除3例已惡化的） 結(jié)論：雖然個(gè)別有效，總體來說沒有顯著療效,IL-6治療RP的個(gè)案報(bào)道：,例1：29歲女性，耳軟骨炎、鼻軟骨炎、肋骨疼痛、氣道增厚確診RP，使用糖皮質(zhì)激素、MTX治療無效復(fù)發(fā)tocilizumab at 8 mg/kg m ，June 2007. 9個(gè)月后癥狀顯著改善 例2：52歲男性，鞏膜炎、呼吸困難、多關(guān)節(jié)炎、CT提示氣道狹窄，使用甲強(qiáng)龍沖擊、MTX治療后癥狀改善，但幾個(gè)月后病情復(fù)發(fā)，使用tocilizumab at 8 mg/kg m ，5個(gè)月后病情好轉(zhuǎn),Rheumatology 2009;48:318319,治療后,治療前,治療-對(duì)癥治療,對(duì)氣管塌陷引起呼吸困難 手術(shù)治療：氣管切開術(shù)、氣管支氣管外固定術(shù)、氣管及心肺移植。 機(jī)械通氣治療：持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣（CPAP）可以防止軟化的氣道塌陷，減輕氣體陷閉。 金屬支架：對(duì)多處或較廣泛的氣管或支氣管狹窄，可以在纖支鏡下或X線引導(dǎo)下置入金屬支架 ：鎳鈦記憶合金支架 心瓣膜病變 抗心衰及瓣膜手術(shù) 眼部癥狀 局部治療,預(yù)后,5年病死率接近1/3 通常死于喉和氣管軟骨支持結(jié)構(gòu)塌陷或心血管病變(大動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜功能不全）或系統(tǒng)性血管炎。,新版和老版指南,增加了生物制劑治療 余無任何區(qū)別,風(fēng)濕熱診治指南 Rheumatic Fever,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 張繆佳,概述,風(fēng)濕熱 是由A組溶血性鏈球菌感染后引起的全身結(jié)締組織病。 主要累及關(guān)節(jié)、心臟、皮膚，可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血管及漿膜等膠原組織。 臨床特征： 反復(fù)發(fā)作性、關(guān)節(jié)炎的自限性。 發(fā)熱、游走性多關(guān)節(jié)炎、心臟炎、皮膚損害和舞蹈癥 急性期關(guān)節(jié)炎多發(fā)，急性期后遺留輕重不一慢性心臟損害,流行病學(xué),兒童青少年多見 冬春季發(fā)病 陰冷潮濕環(huán)境 經(jīng)濟(jì)狀況差,病因和發(fā)病機(jī)制,本病的發(fā)病機(jī)理尚未完全明了 主要與A組溶血性鏈球菌感染、自身免疫機(jī)制、遺傳易感性有關(guān)。,病理,心血管損害： 心內(nèi)膜、心肌、心外膜各層都可能被侵害。 心外損害： 關(guān)節(jié)以滲出性為特征，愈合后無明顯疤痕或畸形。,臨床表現(xiàn),癥狀 前驅(qū)期癥狀 多數(shù)病人發(fā)病前15周先有咽炎或扁桃體炎等上呼吸道感染史，或發(fā)熱，周身疲乏，食欲減退，周身煩躁等。,2典型癥狀,發(fā)熱 關(guān)節(jié)炎 很痛、游走性、大關(guān)節(jié)炎，不留畸形。 對(duì)阿司匹林有反應(yīng) 近來不典型患者多 心臟炎 心臟雜音 二尖瓣最常見、其次二尖瓣+主動(dòng)脈瓣 心臟擴(kuò)大 心包炎 充血性心力衰竭 舞蹈癥 皮膚表現(xiàn) 常出現(xiàn)環(huán)形紅斑和皮下小結(jié)。,二、體征,累及心臟時(shí)可聞及二尖瓣及主動(dòng)脈瓣雜音； 累及心包時(shí)，可聞及心包摩擦音； 舞蹈癥者可見肌張力減低，四肢腱反射減弱或消失。,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,血象 有輕中度貧血。 ESR 、CRP 、表明本病的活動(dòng)性。 鏈球菌感染證據(jù) 咽拭子培養(yǎng) 2050%可培養(yǎng)出溶血性鏈球菌。 血清溶血性鏈球菌抗體測(cè)定 抗“O”（ASO）增高，500單位。 免疫指標(biāo)檢測(cè) 在急性期和活動(dòng)期 血清補(bǔ)體均有升高，少數(shù)合并血管炎者低補(bǔ)體血癥。 IgM、IgG、CIC 增高 特異抗體：抗心肌抗體（AHRA）、抗A組鏈球菌菌壁多糖抗體（ASP）、外周血淋巴細(xì)胞促凝血活性試驗(yàn)（PCA） 血清細(xì)胞因子：TNFa、IL-2R,心電圖檢查 竇速、P-R間期延長(zhǎng)最為常見。 心臟超聲：發(fā)現(xiàn)早期、亞臨床、輕癥心臟炎、心包炎 心臟核素檢查 X線檢查 有心包炎時(shí)心臟外緣平直，心影下部增大，如燒瓶樣；平臥時(shí)心底明顯增寬，心腰消失。 手指及腕關(guān)節(jié)x線片中可見到關(guān)節(jié)周軟組織的腫脹陰影。關(guān)節(jié)炎無骨侵蝕和畸形,診斷與鑒別診斷： 修訂 Jones診斷標(biāo)準(zhǔn),主要表現(xiàn) 心臟炎 雜音、心影增大、心包炎 充血性心衰 多關(guān)節(jié)炎 舞蹈癥 環(huán)形結(jié)節(jié) 皮下結(jié)節(jié),次要表現(xiàn) 發(fā)熱 關(guān)節(jié)痛 先前的風(fēng)濕熱或風(fēng)濕性心臟病 ESR升高或CRP陽性、白細(xì)胞增多、貧血 P-R或Q-T間期延長(zhǎng),以上兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或一項(xiàng)主要和兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，加上先前的鏈球菌感染的證據(jù)（新近猩紅熱史、咽拭子培養(yǎng)A族鏈球菌陽性、抗O或其它鏈球菌抗體效價(jià)升高）提示風(fēng)濕熱可能性大。,1992修訂 Jones診斷標(biāo)準(zhǔn)的說明,確認(rèn)關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)痛不能作為次要標(biāo)準(zhǔn)；確認(rèn)心臟炎，心電圖異常不能作為次要標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)以下3種，找不到病因者可以診斷 以舞蹈病為唯一臨床表現(xiàn)者； 隱匿發(fā)病或緩慢發(fā)生的心臟炎； 有風(fēng)濕熱史或現(xiàn)患風(fēng)濕性心臟病，當(dāng)再感染A組鏈球菌時(shí)。有風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)高度危險(xiǎn)者。,可能風(fēng)濕熱,發(fā)現(xiàn)癥狀及體征 輕癥的心臟炎：原因不明逐漸加重心悸、氣短。 不易察覺的低熱 特異性免疫指標(biāo)檢查異常。 抗心肌抗體（AHRA）、抗A組鏈球菌菌壁多糖抗體（ASP）、外周血淋巴細(xì)胞促凝血活性試驗(yàn)（PCA）高度提示風(fēng)濕性心臟炎存在。 超聲心動(dòng)圖、心電圖和心肌核素檢查可發(fā)現(xiàn)輕癥及亞臨床型心臟炎 排除其他可能的疾病,2002-2003年WHO 風(fēng)濕熱和風(fēng)濕性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn),二、鑒別診斷,鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 急性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 亞急性感染性心內(nèi)膜炎 病毒性心臟炎,鏈球菌感染后狀態(tài)的建議標(biāo)準(zhǔn) Stanford T. Shulman 2007ACR,關(guān)節(jié)炎特征 急性發(fā)作, 對(duì)稱性 or 非對(duì)稱性 不游走 任何關(guān)節(jié) 病程遷延 or 復(fù)發(fā) 對(duì)NSAIDs/水楊酸反應(yīng)不佳 新近