藥理學(xué)第2版19鎮(zhèn)痛藥.ppt

,第十九章 鎮(zhèn) 痛 藥 analgesics,概述,鎮(zhèn)痛藥（analgesics）是一類(lèi)作用于CNS緩解疼痛的藥物。用于各種原因引起的急、慢性疼痛。與解熱鎮(zhèn)痛藥相比，長(zhǎng)期使用后易產(chǎn)生耐受性和依賴性，易導(dǎo)致藥物濫用（drug abuse）及停藥戒斷癥狀（withdrawal signs）。因此，這類(lèi)藥物又被稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcotic analgesics）。,第一節(jié)阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥,一、 構(gòu)效關(guān)系,二、 阿片受體及阿片肽 （一）阿片受體,阿片受體由（包括1和2）、（包括1和2）、(包括1、2和3)三種亞型組成。屬G蛋白偶聯(lián)受體家族。、和受體分別由372、380和400個(gè)氨基酸殘基組成。 3種阿片受體 。,阿片受體分布與藥理作用,阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、藍(lán)斑核和脊髓背角區(qū)，共同參與對(duì)痛覺(jué)感受的調(diào)節(jié)。,Receptor types:比較清楚的阿片受體的亞型有：、 和 型。,鎮(zhèn)痛藥的分類(lèi),阿片生物堿類(lèi)：?jiǎn)岱?、可待?人工合成鎮(zhèn)痛藥：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、鎮(zhèn)痛新等,其他類(lèi)鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵、布桂嗪、羅通定,三、常用阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥,阿片（opium）是罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物，含有嗎啡等20多種生物堿。有“天賜良藥”的美名。,1803年首先從阿片中提取得到嗎啡,1874年英化學(xué)家提煉得純品（二乙酰嗎啡),即海洛因俗稱白粉. 其它:可卡因/冰毒/搖頭丸/麻煙,嗎啡 (morphine),構(gòu)效關(guān)系 體內(nèi)過(guò)程 吸收：胃腸粘膜、鼻粘膜、肺 po:F低、sc,im吸收好，30分生效 分布：1/3與血漿蛋白結(jié)合；可通過(guò)胎盤(pán) 代謝：肝，與葡萄糖醛酸結(jié)合 排泄：大部分自腎排，小量乳汁、膽汁排,【藥理作用】,鎮(zhèn)痛： 強(qiáng)大，對(duì)各種疼痛有效 鎮(zhèn)靜： 消除緊張/恐懼/焦慮/欣快 鎮(zhèn)咳： 呼吸抑制,（1）抑制作用 三鎮(zhèn)一抑制,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng),嗎啡 (morphine),抑制呼吸 小劑量：呼吸變慢而深 大劑量：呼吸慢而淺，致死主因,機(jī)理：作用于腦干臂旁核的阿片受體， 降低中樞對(duì)CO2的敏感性， 抑制延髓腦橋呼吸調(diào)整中樞,搶 救：人工呼吸、給氧；給納洛酮,(2)興奮,催吐：(+)CTZ 縮瞳：中腦蓋前核 中毒指標(biāo)：針尖樣瞳孔,【藥理作用】 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng),嗎啡,抑制GnRH釋放 FSH LH 抑制CRF 釋放 ACTH,2、平滑?。ㄅd奮）,興奮胃腸道平滑肌和括約肌 腸管張力 ，胃腸蠕動(dòng) 便秘、止瀉 興奮膽囊括約肌 膽囊壓力 膽絞痛,嗎啡,興奮膀胱括約肌 尿潴留,2、平滑肌（興奮）,大劑量興奮支氣管平滑肌 誘發(fā)/加重哮喘,降低子宮對(duì)催產(chǎn)素敏感性 產(chǎn)程延長(zhǎng),嗎啡,擴(kuò)張血管 體位性低血壓,3、心血管系統(tǒng),嗎啡 藥理作用,機(jī) 理： 促組胺釋放 降低中樞交感張力 抑制呼吸升高體內(nèi)CO2,顱內(nèi)血管擴(kuò)張 顱內(nèi)壓,4、其他,（1）抑制免疫 (-)淋巴C增殖 (-)HIV蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng),（2）促組胺釋放擴(kuò)張皮膚血管 臉、頸、胸前皮膚發(fā)紅,【作用機(jī)制】,1962年，鄒剛發(fā)現(xiàn)作用部位在中樞 1973年，提出并證實(shí)阿片受體 1974年，受體分離，找到其拮抗藥 腦內(nèi)存在相應(yīng)的內(nèi)源性配體,發(fā)現(xiàn)腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等,內(nèi)源性抗痛系統(tǒng) 腦啡肽N元 阿片肽 阿片受體,【作用機(jī)制】,機(jī) 制：?jiǎn)岱扰c不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽，阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用,釋放,（）,沖動(dòng),含腦啡肽的神經(jīng)元,P物質(zhì),痛覺(jué)感受 神經(jīng)元,鎮(zhèn)痛藥,作用機(jī)制示意圖,P物質(zhì)受體,向中樞傳入,接受神經(jīng)元,(+)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)阿片R,（+）邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核阿片R,鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜、欣快,(+)中腦蓋前核阿片R,縮瞳,(+)延腦孤束核阿片R,鎮(zhèn)咳、呼吸抑制,表19-2 阿片肽及藥物對(duì)各型阿片受體的影響,藥物,阿 片 受 體 亞 型, ,阿片肽 -內(nèi)啡肽 激動(dòng)藥 嗎啡 部分激動(dòng)藥 噴他佐辛 拮抗藥 納洛酮, , ,P + + +, ,【臨床應(yīng)用】,1 .鎮(zhèn)痛:各種劇痛,2.心源性哮喘,3.止瀉：用阿片酊或復(fù)方樟腦酊,膽絞痛、腎絞痛等需與解痙藥合用;心梗引起的疼痛，血壓不低可使用,急慢性消耗性腹瀉,細(xì)菌感染者同時(shí)應(yīng)用抗生素,機(jī)制：擴(kuò)血管，降低外周阻力 鎮(zhèn)靜，消除患者緊張情緒，降低氧耗 抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解急促的淺表呼吸 注意：休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用,*不良反應(yīng),惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制、嗜睡等,精神依賴性 身體依賴性戒斷綜合征,1.副反應(yīng),2.耐受性及依賴性,機(jī)制： 1、與神經(jīng)組織對(duì)嗎啡產(chǎn)生的適應(yīng)有關(guān),2、阿片受體去敏感 3、受體內(nèi)陷、受體下調(diào)有關(guān),與u受體有關(guān),成癮的治療,脫癮 替代療法：美沙酮或二氫埃托啡 抑制籃斑核放電：可樂(lè)定 對(duì)癥治療：止痛、止瀉 康復(fù)治療 納曲酮,3 .急性中毒,表現(xiàn)：昏迷、呼吸抑制 瞳孔極度縮小，Bp,致死原因,救治：,人工呼吸，吸氧 藥物：尼可剎米，納洛酮,不良反應(yīng),禁忌證,4.顱腦損傷及顱內(nèi)壓升高患者,1.診斷未明確的急腹痛,2.分娩止痛、哺乳期婦女止痛,3.支氣管哮喘、肺源性心臟病,5.肝功能?chē)?yán)重減退,作 用： 鎮(zhèn)痛=1/12嗎啡，鎮(zhèn)咳 =嗎啡1/4， 鎮(zhèn)靜弱，抑制呼吸輕 用 途：中樞性鎮(zhèn)咳、中等程度疼痛 注意：可致依賴性,可待因（ codeine 甲基嗎啡）,第二節(jié) 人工合成的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 哌替啶（pethidine)又稱：度冷?。╠olantin),【藥理作用】,1.CNS 鎮(zhèn)痛嗎啡的1/71/10; 持24h 鎮(zhèn)靜、欣快、抑呼吸、擴(kuò)血管、 嘔吐嗎啡 不縮瞳、不止咳,2.平滑肌興奮（弱、短） 少尿潴留、便泌； 無(wú)止瀉，無(wú)產(chǎn)程延長(zhǎng),哌替啶（pethidine),【藥理作用】,【臨床應(yīng)用】 1、鎮(zhèn)痛 替代嗎啡 2、心源性哮喘 3、麻醉前給藥和人工冬眠,哌替啶（pethidine),【不良反應(yīng)】,治療量:似嗎啡 大量：呼吸抑制、,久用：耐受性，成癮性,小量 安定,偶震顫、肌痙攣、 反射亢進(jìn)驚厥,美沙酮（methadone） 口服與注射同樣有效； 作用與嗎啡相似，主要是受體激動(dòng)藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛； 其耐受性、依賴性產(chǎn)生較慢且易于治療，故臨床常用于脫毒,阿片受體激動(dòng)藥比較,第三節(jié) 其它鎮(zhèn)痛藥 延胡索乙素及羅通定,鎮(zhèn)痛作用與阿片受體、PG合成無(wú)關(guān)。 主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體 鎮(zhèn)痛力介于鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥之間 ，適于胃腸及肝膽性鈍痛、一般性頭痛、痛經(jīng)及分娩止痛。 有明顯鎮(zhèn)靜、安定作用，適于疼痛性失眠。 毒性小，不抑制呼吸、無(wú)明顯成癮性。,第四節(jié) 阿片受體拮抗劑,納洛酮（ naloxone） 納曲酮 （ naltrexone ） 本身無(wú)明顯藥理效應(yīng)及毒性 拮抗阿片受體， (-) ,用于： 1解救阿片類(lèi)急性中毒0.40.8mg 2阿片類(lèi)成癮的鑒別診斷 3試用于急性酒精中毒、休克、腦 外傷 4 藥理工具藥,納洛酮 （naloxone）,藥物依賴性的治療：戒毒 脫毒治療 康復(fù)治療 回歸社會(huì),小 結(jié) 鎮(zhèn)痛藥是一類(lèi)作用于CNS，能選擇性緩解或消除痛覺(jué)的藥物。其主要特點(diǎn)為： 1、不影響患者意識(shí)，故不同于麻醉藥。 2、除延胡索乙素及羅痛定外，均有成癮性，