藥物化學(xué)之循環(huán)系統(tǒng)第七,八,九節(jié).ppt

1,Captopril,利用酶分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行新藥設(shè)計，并獲得成功的典型例子。,2,氯沙坦Losartan,結(jié)構(gòu)特征 四氮唑環(huán) 聯(lián)苯 咪唑環(huán),1,5,4,3,2,1,5,4,3,2,3,硝酸甘油 Nitroglycerin 化學(xué)名: 1，2，3-丙三醇三硝酸酯,4,地高辛 Digoxin,狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙,甾體母核,-D-洋地黃毒糖,5,第七節(jié) 調(diào) 血 脂 藥 Lipid Regulators,6,血脂(Blood-Lipid) ：血漿或血清中的脂質(zhì)，包括膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂蛋白。 脂蛋白(Liprotein)根據(jù)密度分為： 1、乳糜微粒 (CM) 2、極低密度脂蛋白(VLDL) 3、低密度脂蛋白 (LDL) 4、高密度脂蛋白 (HDL),7,脂代謝失常,高脂血癥 血漿膽固醇230mg/100ml和甘油三酯140mg/100ml。 與動脈粥樣硬化有密切關(guān)系，成為心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。 調(diào)血脂的重要性 預(yù)防和消除動脈粥樣硬化。,8,一、羥甲戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑,（抑制體內(nèi)膽固醇的合成）,9,膽固醇的生物合成,羥甲戊二酰輔酶A,（限速酶）,10,鯊烯,羊毛甾醇,膽固醇,11,羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑類藥物開發(fā)成功，使降血脂藥物研究取得突破性進(jìn)展。 該類藥物可競爭性抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-coA還原酶，而降低體內(nèi)的內(nèi)源性膽固醇水平，選擇性強，療效確切。,12,能顯著降低血液中膽固醇及LDL水平，并能提高HDL水平，使膽固醇結(jié)合形式從有害到無害。這對冠心病的防治非常有益，是目前治療高膽固醇血癥中療效較好的藥物。,13,洛伐他汀(Lovastatin),康帕定（Compactin） 美伐他汀(Mevastatin),羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的發(fā)展,14,普伐他汀(pravastain),辛伐他汀(Simvastatin),開環(huán)活性代謝產(chǎn)物,15,氟伐他汀(Fluvastatin) 瑞士Sandoz公司研制開發(fā)。,16,其中洛伐他汀(Lovsstatin，I)是默克公司于1987年投放市場的第一個他汀類藥物，對原發(fā)性高膽固醇血癥具顯著療效，明顯降低冠心病發(fā)病率和死亡宰。辛伐他汀(Simvastatin，)結(jié)構(gòu)與之相似，但療效強，并有長效特點，一日一次服藥。 兩者均為前體藥物，須在體內(nèi)(主要在肝臟)水解轉(zhuǎn)化為-羥基酸后方顯效。,17,普伐他汀(pravastain),辛伐他汀(Simvastatin),開環(huán)活性代謝產(chǎn)物,18,(一) 結(jié)構(gòu)組成 1、六氫萘環(huán)(母核) 2、四氫吡喃基(六元內(nèi)酯環(huán)) 3、2-甲基丁酸酯基,洛伐他丁 Lovastatin,19,（二）性質(zhì)及作用特點,無活性前藥。 內(nèi)酯環(huán)在體內(nèi)及體外均能水解。 水解后成為開鏈的-羥基酸衍生物（活性物質(zhì)）。 羥基酸衍生物為HMG-CoA還原酶的抑制劑。 競爭性抑制HMG-CoA還原酶。,20,（三）作用機制,為無活性前藥，需在體內(nèi)水解為開鏈的-羥基酸衍生物才有抑制酶活性。 因開鏈的-羥基酸結(jié)構(gòu)部分恰好與HMG-CoA還原酶的底物羥甲戊二酰輔霉A的戊二酰部分具有相似性， HMG-CoA還原酶與其結(jié)合后即失去催化活性，使膽固醇合成受阻，降低其濃度。,21,（四）代謝,內(nèi)酯開環(huán)。 3位羥基化。 代謝物主要隨膽汁排出。,22,（五）Lovastatin的結(jié)構(gòu)改造,他汀類藥物具有肌毒性、肝損害等不良反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)改造工作一直在進(jìn)行，不斷有新藥上市。 六元內(nèi)酯環(huán)或開鏈羥基酸結(jié)構(gòu)是必須的。,23,西立伐他汀 (拜耳2001年停售),24,立普妥（阿托伐他?。?輝瑞公司， 1997年在美國上市。,25,立普妥（阿托伐他?。?1997年在美國上市，已在全球的65個國家上市，在其中在27個國家已經(jīng)成為了第一位的他汀類藥物。 至2000年成為銷售額第一位的他汀類藥物，2000年全球銷售額達(dá)到了50億美金，2004年銷售收入達(dá)109億美元。 有2000萬病人/年的用藥經(jīng)驗。,26,立普妥全面的調(diào)脂作用,27,立普妥對比辛伐他汀,降低LDL-C 療效強23% 降低TC 療效強21% 降低TG 療效強53% 降低Apo B 療效強13%,載脂蛋白B：低密度脂蛋白中的主要結(jié)構(gòu)蛋白。,28,立普妥10mg對比辛伐他汀10mg 一項多中心，雙盲對照研究在177名高膽固醇血癥患者中比較立普妥10mg（n=132）和辛伐他汀10mg（n=45）治療16周后的血脂參數(shù)。,29,立普妥各劑量水平降低LDL-C的療效均顯著優(yōu)于其他他汀類藥物5（P0.01）,（534例高膽固醇血癥患者）,30,立普妥具有良好的安全性，與其他他汀類藥物相當(dāng),31,立普妥的優(yōu)勢,全面調(diào)脂：LDL-C 41-61%；TC30-46%；TG23-45%；HDL-C7-9%。 療效強勁：立普妥降脂療效顯著優(yōu)于相當(dāng)劑量的其他他汀類藥物。 達(dá)標(biāo)率高：10mg起始劑量即可使72%的患者LDL-C達(dá)到NCEP（美國全國血脂教育計劃）血脂治療目標(biāo)。 應(yīng)用廣泛：包括單純性和混合型高脂血癥,伴高血壓和2型糖尿病患者、婦女、老年人等。 簡便安全：每日一次，不受時間和進(jìn)餐限制；耐受性好，副作用輕微。,32,P158,（五）Lovastatin的構(gòu)效關(guān)系,33,二、影響膽固醇和甘油三酯 代謝的藥物 P159,1、苯氧基烷酸類 2、煙酸類 3、膽汁酸結(jié)合樹脂類 4、甲狀腺素類,34,吉非貝齊（Gemfibrozil) 苯氧基烷酸類 降低VLDL，升高HDL顯著。 1982年在美國上市。,35,（一）結(jié)構(gòu)與化學(xué)名,化學(xué)名 : 2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧 基)戊酸,1,2,3,4,5,36,結(jié)構(gòu)特點：,為戊酸衍生物，戊酸2位有兩個甲基取代，5位有一個2，5-二甲基苯氧基取代基。,37,（二）發(fā)現(xiàn),因膽固醇在體內(nèi)生物合成是以乙酸為起始原料，所以合成乙酸衍生物來干擾膽固醇體內(nèi)生物合成，以降低體內(nèi)膽固醇含量。,38,1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（Clofibrate ），被迅速推廣應(yīng)用。,氯貝丁酯不良反應(yīng)嚴(yán)重。 因長期使用因膽結(jié)石造成的死亡率高于改善冠心病的病死率。所以臨床已少用。,39,對氯貝丁酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，又合成了數(shù)以百計結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，用于臨床約30個（P159），本品為典型代表。,40,（三）Gemfibrozil的合成,切斷,合成路線 P162,41,(四)代謝,苯環(huán)：羥化。 苯環(huán)上甲基：羥化、氧化為羧基。,42,（五）構(gòu)效關(guān)系,吉非羅齊為最佳。 P162,43,第八節(jié) 抗 血 栓 藥 Antithrombotic Drugs,在血管形成血栓是產(chǎn)生 冠脈血栓（冠心病）和腦血栓等血管病的主要原因。 防止血栓形成是預(yù)防產(chǎn)生此類疾病的有效措施。,44,抗血栓藥分類 按作用機制分類: 1、抗血小板藥 2、抗凝血藥 3、溶血栓藥（生化藥物）,45,按結(jié)構(gòu)分類: P163,1、水楊酸類化合物: Aspirin 2、咪唑類化合物: 奧扎格雷 3、噻吩并吡啶類: 噻氯匹定、氯吡格雷 4、含磺?；氨奖彼峤Y(jié)構(gòu)片段: 替羅非班 5、香豆素類化合物: 華法林、雙香豆素、醋硝香豆素 6、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基: 阿加曲班,46,1899年作為解熱鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用至今，1954年發(fā)現(xiàn)其可延長出血時間，1971年發(fā)現(xiàn)可抑制血小板花生四烯酸代謝，使血栓素A2合成受阻。(老藥新用),水楊酸類：阿司匹林,47,噻吩并吡啶類 氯吡格雷 Clopidogrel,（一）結(jié)構(gòu)特點 噻吩并四氫吡啶 乙酸甲酯 鄰氯苯基 一個手性碳,48,（二）作用及代謝,臨床用于預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病。 體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生活性，但其活性代謝物至今未明確。,49,（三）合成 反合成分析：,50,合成路線：,氯吡格雷,51,香豆素類 華法令鈉 Warfarin Sodium,52,（一）作用,華法林鈉能阻止VK代謝，導(dǎo)致凝血因子合成減少，起到抗血栓作用。 由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纖顫、人工心臟瓣膜等。,53,（二）合成,反合成分析,54,合成路線,55,第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物 Miscellaneous Agents 一、作用于-腎上腺素受體的藥物 P167,56,二、作用于血管平滑肌藥物和作用于交感神經(jīng)末梢藥物 P169,57,利血平 ( Reserpine ),從蘿芙木樹根中提取的生物堿，為第一個用于臨床的來自植物的抗高血壓藥物。 親脂性很強，極易透過神經(jīng)細(xì)胞膜與囊胞膜結(jié)合，抑制囊胞對遞質(zhì)的再攝取，導(dǎo)致神經(jīng)末梢遞質(zhì)耗竭。,58,利血平 的構(gòu)性關(guān)系,兩個酯鍵：易水解。（酸、堿） C-3: 差向異構(gòu)。 四氫吡