十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定.ppt

,第十五章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,第一節(jié) 概述,制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi) 藥品質(zhì)量標(biāo)制訂的基礎(chǔ) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂與起草說(shuō)明的原則 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的長(zhǎng)期性,一、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義,藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的健康與生命安危。為了加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的控制及行政管理，必須有個(gè)統(tǒng)一的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 制定并貫徹統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將對(duì)我國(guó)的醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)生產(chǎn)管理、經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益產(chǎn)生良好的影響與促進(jìn)作用,二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi),1、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 2、臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3、暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn) 4、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ),根據(jù)藥品管理法的規(guī)定，未經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的新藥不得投入生產(chǎn)，批準(zhǔn)新藥的同時(shí)即頒布其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常，研究及制訂新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)工作可以從以下幾個(gè)方面著手： 文獻(xiàn)資料的查閱及整理 有關(guān)研究資料的了解,四 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂與起草說(shuō)明的原則,（一） 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修定的原則 1.安全有效 藥品質(zhì)量的優(yōu)劣，主要表現(xiàn)為安全（即毒副反應(yīng)?。?、有效（即療效肯定）。藥物的毒副反應(yīng)，一方面是由藥物本身造成的；另一方面可能是有引人的雜質(zhì)所造成的。因此，對(duì)那些毒性較大的雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格控制。 2.先進(jìn)性 在制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程中，所采用的方法與技術(shù)，在我國(guó)國(guó)情允許的情況下，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。如果研制的藥物國(guó)外已有標(biāo)準(zhǔn)，那么國(guó)內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡可能達(dá)到或超過(guò)國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)。 3.針對(duì)性 要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對(duì)性地規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目。要充分考慮使用的要求，針對(duì)不同劑型規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目及確定合理的限度。 4.規(guī)范性 制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，尤其是新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，要按照SFDA制定的基本原則、基本要求和一般的研究規(guī)則進(jìn)行。,綜上所述，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)”安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到提高藥品質(zhì)量、保證擇優(yōu)發(fā)展和促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易的作用。 （二）起草說(shuō)明的原則 1. 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明應(yīng)包括下列內(nèi)容 （1）概況：說(shuō)明本品的臨床用途; 我國(guó)投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成績(jī)； 國(guó)外要點(diǎn)收載情況； 目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。 （2）生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線或用簡(jiǎn)明的工藝流程表示；要說(shuō)明成品的精致方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。,（3）標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)和或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)）。對(duì)檢查、鑒別和含量測(cè)定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻(xiàn)）說(shuō)明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說(shuō)明。 （4）與國(guó)外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。 （5）列出起草單位和復(fù)核單位對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的意見(jiàn)（包括本標(biāo)準(zhǔn)中尚存在的問(wèn)題，以及今后的改進(jìn)意見(jiàn)）。 （6）列出主要的參考文獻(xiàn)。 2. 新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明還應(yīng)包括 （1）處方 ：列出附加劑的品名和用量，如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時(shí)，應(yīng)盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進(jìn)行比較。 （2）制法：列出簡(jiǎn)要的制備方法。 （3）標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)和理由: 除了與新增原料藥要求相同外，還應(yīng)有對(duì)制劑的穩(wěn)定 性考察材料并提出有效期建議的說(shuō)明。,上版藥典已收載品種的修訂說(shuō)明 對(duì)修訂部分，根據(jù)下列情況分別說(shuō)明： （1）對(duì)附錄方法有實(shí)質(zhì)性修改的項(xiàng)目（如崩解時(shí)限檢查法、栓劑、氣霧劑等）， 應(yīng)說(shuō)明照新附錄對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行考核的結(jié)果，并列出具體數(shù)據(jù)； （2）對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行過(guò)修改的項(xiàng)目，或新增的檢驗(yàn)項(xiàng)目，要說(shuō)明增修訂的理由、方法的來(lái)源，并寫(xiě)出產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，含量測(cè)定方法的修改要附有專(zhuān)題研究材料；對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)限度的修改，要說(shuō)明理由并列表說(shuō)明當(dāng)時(shí)產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及與國(guó)外藥典相應(yīng)項(xiàng)目的比較。對(duì)于不修訂部分，要寫(xiě)出綜合材料說(shuō)明不修訂的理由。 4. 其他 起草說(shuō)明中應(yīng)闡明曾經(jīng)做過(guò)的有關(guān)實(shí)驗(yàn)，包括不成熟的、尚未完善的或失敗的，暫未或不能收載于正文的檢定方法的理由，并提供相關(guān)的實(shí)驗(yàn)資料，以便有關(guān)部門(mén)審查其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理，已確定為主觀或客觀原因，從而判定是否需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。 起草說(shuō)明的書(shū)寫(xiě)格式應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目依次予以說(shuō)明，與其研究報(bào)告不同，不能以綜述性討論代替。,五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長(zhǎng)期性,一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)水平的不斷發(fā)展與提高，也將相應(yīng)地提高。如果原有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不足以控制藥品質(zhì)量時(shí)，可以修訂某項(xiàng)指標(biāo)、補(bǔ)充新的內(nèi)容、增刪某些項(xiàng)目，甚至可以改進(jìn)一些檢驗(yàn)技術(shù)。 一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變。總之，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定是一項(xiàng)長(zhǎng)期的不斷完善的研究工作，它在新藥的研制和對(duì)老藥的再評(píng)價(jià)中均具有相當(dāng)重要的意義。,第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,一、 名稱(chēng),我國(guó)藥典委員會(huì)和新藥審批辦法 對(duì)新藥命名原則規(guī)定：,藥品的名稱(chēng)應(yīng)明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)，不用代號(hào)、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱(chēng)。 避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱(chēng)。如：風(fēng)濕靈、抗癌靈如：風(fēng)濕靈、抗癌靈 外文名（拉丁名或英文名）應(yīng)盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國(guó)際非專(zhuān)利名稱(chēng)（INN）以便國(guó)際交流。,中文名應(yīng)盡量與外文名相對(duì)應(yīng)，即音對(duì)應(yīng)、意對(duì)應(yīng)或音意對(duì)應(yīng)，一般以音對(duì)應(yīng)為主。 化學(xué)名應(yīng)根據(jù)科學(xué)出版社1984年出版的中國(guó)化學(xué)會(huì)編的化學(xué)命名原則，并參考國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)IUPAC）。 無(wú)機(jī)化學(xué)藥品，如化學(xué)名常用且較簡(jiǎn)單，應(yīng)采用化學(xué)名；如化學(xué)名不常用，可采用通俗名。 如碳酸氫鈉，不用“重”字。,有機(jī)化學(xué)藥品，其化學(xué)名叫簡(jiǎn)單者，可采用化學(xué)名，如：苯甲酸，以習(xí)用的通俗名，如符合要用情況可盡量采用，如：甘油等；化學(xué)名較冗長(zhǎng)者，一般以音譯法為主。 音譯 如：Morphine 嗎啡 意譯 如：chloroquinum 氯喹,天然藥物提取物，其外文明根據(jù)其植物來(lái)源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemisininum 青蒿素 鹽類(lèi)藥品，酸名列前，鹽基列后。 酯類(lèi)藥品，可直接命名為XX酯 季銨類(lèi)藥品，一般將氯、溴置于銨前 如：苯扎溴銨,放射性藥品在藥品名稱(chēng)中的核素后，加直角方括號(hào)注明核素符號(hào)及其質(zhì)量數(shù)。 對(duì)沿用已久的藥名，一般不輕易變動(dòng)，如必須變動(dòng)，應(yīng)將原有名作為副名過(guò)渡，以免造成混亂。 藥品可有專(zhuān)用的商品名。 藥名中的集團(tuán)關(guān)系，盡可能采用通用的詞干加以體現(xiàn),二、性 狀,（一）外觀與臭味 外觀是對(duì)藥品的色澤和外表的感官規(guī)定。由于要點(diǎn)對(duì)本項(xiàng)目沒(méi)有有嚴(yán)格判斷標(biāo)準(zhǔn)，因此禁用文字對(duì)正常的外觀性狀做一般性的描述。 嗅味 嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，就說(shuō)明其質(zhì)量存在問(wèn)題,（二）理化常數(shù) 理化常數(shù)是指溶解度、熔點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度和吸收系數(shù)等。應(yīng)用精制品測(cè)出，而不是臨床藥品來(lái)測(cè)定。 （1）熔點(diǎn) 定義：ChP(2000)規(guī)定：熔點(diǎn)系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時(shí)分解的溫度，或在熔化時(shí)自初熔至全熔的一段溫度。,（2）比旋度 比旋度 具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物有相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但它們的旋光性能是不同的，一般分為左旋體、右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。 (3)溶解度 溶解度的藥品的一種物理性質(zhì)。個(gè)藥品項(xiàng)下選用的部分溶劑及其在該溶劑中的溶解性能，可提供凈值過(guò)制備溶液時(shí)參考，遇到又對(duì)在特定溶劑中的溶劑性能續(xù)作質(zhì)量控制是，應(yīng)在該藥品檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。,（4）折光率 對(duì)于液體藥品，特別是植物油，是一種具有定性、純度檢查作用的物理常數(shù)。 （5）吸收系數(shù) 吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時(shí)的吸收度 摩爾吸收系數(shù)(a): 溶液濃度 1 mol/l 液層厚度 1cm 百分吸收系數(shù)(E ): 溶液濃度 1%(g/ml) 液層厚度 1cm,1%,1cm,（6）餾程（液體藥品） 在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，由第5滴剩34ml溫度范圍 純度高的藥品餾程短 純度低的藥品餾程長(zhǎng),（7）凝點(diǎn) 液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度 （8）相對(duì)密度 20 液體藥物密度/水密度,三、鑒 別,1、常用的鑒別方法的特點(diǎn) 化學(xué)法操作簡(jiǎn)便、快速、實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣，但專(zhuān)屬性比儀器分析法差。紅外光譜具有特征性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便、實(shí)驗(yàn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。在鑒別實(shí)驗(yàn)中，TLC法是色譜法中應(yīng)用最廣的一種方法。,2、鑒別法選用的基本原則 方法要有一定的專(zhuān)屬性、靈敏性、且便于推廣 化學(xué)法與儀器法相結(jié)合 盡可能采用藥典中收載的方法 示例 見(jiàn)藥物分析第六版 P453,四 檢 查,中國(guó)藥典（2005年版）凡例中規(guī)定：“檢查項(xiàng)下包括安全性、有效性、均一性和純度要求四個(gè)方面”。 （一）雜質(zhì)檢查的內(nèi)容 1、一般雜質(zhì)：是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)。 如：酸、堿、 水分、氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等。 2、特殊雜質(zhì)；是指在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)。 如：阿斯匹林中的游離水楊酸，腎上腺素中的腎上腺酮。,（二）雜質(zhì)檢查方法的基本要求 對(duì)雜質(zhì)檢查的基本要求是：要研究方法的基本原理、專(zhuān)屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化。 （三）確定雜質(zhì)檢查及限量的基本原則 1、 針對(duì)性 2、 合理性,五 含量測(cè)定,含量測(cè)定通常是指對(duì)藥品中有效成分的含量測(cè)定。藥品的含量是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量、保證藥品療效的重要手段。含量測(cè)定必須在鑒別無(wú)誤、雜質(zhì)檢查合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行。 （一）含量測(cè)定常用的法定方法及其特點(diǎn) 1、容量分析方法 簡(jiǎn)便、快速、較準(zhǔn)確、儀器設(shè)備易得、在藥品檢驗(yàn)中具有很大的使用價(jià)值 專(zhuān)屬性不高，適于高、中含量的測(cè)定 2、重量分析法 它是根據(jù)生成物的重量來(lái)確定被測(cè)物質(zhì)組分含量的方法。在重量分析中一般是先使被測(cè)組分從試樣中分離出來(lái)，轉(zhuǎn)化為一定的稱(chēng)量形式,然后用稱(chēng)量的方法測(cè)定該成分的含量。,準(zhǔn)確度高，精密度好。 操作繁瑣，需時(shí)較長(zhǎng)，樣品重量較多 3、分光光度法 （1）紫外分光光度法 準(zhǔn)確度高，精密度較好，操作簡(jiǎn)便，快速 （2）熒光分析法 專(zhuān)屬性高于紫外 （3）原子吸收分光光度法 專(zhuān)屬性，靈敏度均較高 4、色譜法 （1）氣相色譜法（GC） (2) 高效液相色譜法(HPLC) (3) 薄層色譜法(TLC),5、其他方法 （1）抗生素微生物鑒定方法 （2）酶分析法 （3）放射性藥品鑒定法 （4）氮測(cè)定法 （5）旋光度測(cè)定法 （6）電泳法 （二）選擇含量測(cè)定方法的基本原則 1、原料藥（西藥）的含量測(cè)定應(yīng)首選容量分析法 2、制劑的含量測(cè)定應(yīng)首選色譜法 3、對(duì)于酶類(lèi)藥品應(yīng)首選酶分析法 4、在上述方法均不適合時(shí)，可考慮使用計(jì)算分光光度法 5、對(duì)于新藥的研制，其含量測(cè)定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照性測(cè)定。,（三）含量測(cè)定方法的驗(yàn)證 1、對(duì)實(shí)驗(yàn)室等內(nèi)容的要求 2、分析方法的驗(yàn)證 （1）容量分析法的驗(yàn)證：1）精密度 ：RSD一般不大于0.2%。2）準(zhǔn)確度：以回收率表示?；厥章试?9.7%100.3%之間。（n=5） (2) UV法的驗(yàn)證：1）精密度：RSD一般不大于0.2%。2）測(cè)定制劑需考察輔料干擾，回收率一般在98%102%之間3）線性關(guān)系：吸光度A一般在0.20.7,濃度點(diǎn)n=5。用濃度C對(duì)A作線性回精密度歸處理，得一直線，r應(yīng)達(dá)到0.9999（n=5）4)靈敏度：以本法實(shí)際的最低檢測(cè)濃度表示。 （3）HPLC法的驗(yàn)證：1）RSD2%。2)準(zhǔn)確度：回收率在98%102%。3）線性范圍：濃度C對(duì)峰高h(yuǎn)或峰面積A或被側(cè)物的響應(yīng)值之比進(jìn)行回歸處理，建立回歸方程，r應(yīng)大于0.999。4）專(zhuān)屬性：如輔料有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物對(duì)主藥的色譜峰有干擾，應(yīng)排除。5）靈敏度：以S/N=3時(shí)最低檢測(cè)濃度或最小檢出量表示。,（四）含量限度的確定 1、根據(jù)不同的劑型 2、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平 3、根據(jù)主要含量的多少 總之，藥品含量限度應(yīng)根據(jù)具體情況而定。標(biāo)準(zhǔn)太高，生產(chǎn)上難以達(dá)到；藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)太低，藥品質(zhì)量無(wú)法保證。應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量，又能實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)的原則而合理地確定。 六 貯 藏 （一）藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類(lèi)及目的 1、影響因素試驗(yàn) 2、加速試驗(yàn) 3、長(zhǎng)期試驗(yàn) （二）藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件與要求 1、影響因素試驗(yàn) （1）高溫試驗(yàn),供試品開(kāi)口置于適宜的密封潔凈容器中于60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。 （2）高濕度試驗(yàn) 供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱(chēng)量試驗(yàn)前后供試品