原料藥質(zhì)量研究(上海藥檢所_謝沐風(fēng)).pptVIP

謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗所 ,原料藥注冊與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查培訓(xùn)班,請大家將手機調(diào)至“振動”檔！ 謝謝您的配合！,工 作 簡 歷, 1998年至今 在本所化學(xué)室工作。經(jīng)歷了 “1998年2002年的強仿期”和“20032006仿制藥瘋狂期” 2003年8月 2004年2月 赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當于我國中檢所化藥室）進修。 發(fā)表了多篇方法類、思路類文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 (1) 如何建立HPLC(TLC)法測定有關(guān)物質(zhì)方法； (2) 如何建立HPLC法測定含量方法；, 與企業(yè)和研發(fā)公司交流經(jīng)歷 走訪/核查過全國上百家制藥企業(yè)； 時常與同仁們相互交流、切磋； 深諳目前國內(nèi)制藥企業(yè)技術(shù)現(xiàn)狀與薄弱環(huán)節(jié)。 2009年伊始、在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 丁香園“藥物制劑版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版，引起業(yè)內(nèi)矚目。,我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 黎巴嫩著名詩人紀伯倫（18831931）,工 作 感 悟,本 人 體 會, 工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成。 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。 一定要不斷思考，注意查詢文獻，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇到問題、將其解決，就越能不斷提高與進步。,注重培養(yǎng)個人的專業(yè)素養(yǎng)與敏感度,/ 國家新藥審評中心網(wǎng)站 / 國家局網(wǎng)站 / 國家藥典委員會網(wǎng)站 /index.htm 中國知網(wǎng) 維普數(shù)據(jù)庫 丁香園專業(yè)網(wǎng)站,切忌：閉門造車、悶頭蠻干！,很榮幸此次來到京城與各位同仁相互交流、學(xué)習(xí)！ 感謝國家藥監(jiān)局培訓(xùn)中心搭建平臺！, 寄望大家多思考、多提問！ 寄望能學(xué)以致用，為大家工作獻計獻策、呈上綿薄之力！,【溶解度】 會因結(jié)晶溶劑的不同導(dǎo)致結(jié)果的差異性，一般不做硬性規(guī)定，酌情處理。只是操作時樣品一定要研細后進行。 【晶型】 如研究表明：各晶型具有相同表觀溶解度，或者各晶型皆易溶于水，此時各晶型一般不會影響藥物的體內(nèi)生物利用度，便無需擬定。 如各晶型具有不同表觀溶解度，即有屬于低溶解性的晶型，此時則應(yīng)在質(zhì)量標準中擬定晶型檢測。一般采用X-射線衍射法。有時亦能采用紅外予以明辨。 列舉質(zhì)量標準中已有擬訂的“阿德福韋酯”和“那格列奈”實例。（儀器校正）,【紅外鑒別】 觀測2500cm-1 - 400cm-1波數(shù)段間8大主峰波數(shù)。峰間高低可以不一。 個別小峰允許存在，是雜質(zhì)存在的體現(xiàn)。 【熒光分析法】 響應(yīng)值不穩(wěn)定，有時會波動較大，不建議使用。,【熔點測定法】 試驗結(jié)束后切勿立即切斷電源，設(shè)置為室溫，使其自然降溫，之后再關(guān)閉電源。 熔距越短或終熔點越接近高限、純度越高。 【紫外-可見分光光度法】 比色法測定時、一定要平行操作，測定時迅即完成，切忌等待吸收度值穩(wěn)定后再行記錄！,【旋光度測定法】 溫控尤為重要！先將溶劑置于該溫度水浴中，隨后采用該溶劑快速配制溶液，定容后立即測定。 【氧瓶燃燒法】 樣品一定要燃燒完全。若氧氣充滿、尚無法燃盡，可將樣品量減半，在其后的測定中再將濃度增加一倍，即可。,【溶液的澄清度與顏色、氯化物、硫酸鹽、重金屬檢查等】 建議配制梯度對照液，這樣可對樣品進行一個全面、綜合分析。 【熾灼殘渣檢查法】 熾灼后放置于干燥器內(nèi)的時間不得少于1小時，否則稱重不穩(wěn)。 【崩解時限】 膠囊劑有時會出現(xiàn)膠囊殼存留于網(wǎng)底的情況，可將囊殼取出，若其中無內(nèi)容物，亦可判斷為合格。,【干燥失重和水分】,(1) 一些緩慢降解的物質(zhì)、不易采用恒重，規(guī)定時間。一般105、3小時肯定已可以！ 典型案例鹽酸西布曲明，見下。 (2) 帶有結(jié)晶水的藥物，盡量采用卡氏法測定。,其中的環(huán)丁基較為“脆弱”，不斷緩慢分解。應(yīng)采用卡氏法測定。,殘留溶劑研究思路, 研究原則：合成過程中使用到的有機溶劑均需建立測定方法、并予以研究測定。 觀測樣品測定結(jié)果：申報3批樣品測定結(jié)果說明工藝穩(wěn)定性。 質(zhì)量標準擬定原則：除第一類溶劑外、“未檢出的溶劑”可以不擬定，僅擬定最后一步重結(jié)晶溶劑。 測定方法：根據(jù)研究檢測結(jié)果，質(zhì)量標準方法完全可以與研究時方法不同。,殘留溶劑研究思路, 質(zhì)量標準擬定原則：如僅殘留有重結(jié)晶溶劑、且為低沸點（如乙醇、丙酮等），完全可采用105干燥失重方法予以替代。從而省略掉氣相測定，且干燥失重限度可酌情放寬。 質(zhì)量標準是一個不斷完善的過程： 列舉“自套枷鎖”、“事倍功半”實例！ 列舉阿法骨化醇無需研究測定實例！,氣相色譜法測定時應(yīng)注意事項(1) 強烈建議男同志從事此項工作。 將對照品溶液濃度配制為限度點。 對于二氯甲烷、三氯甲烷采用氫火焰檢測器(FID)勉為其難、應(yīng)采用電子捕獲檢測器(ECD)。如要強行檢測，可采用的辦法有：直接進樣、加大流速，使峰形便尖銳、從而提高峰面積積分精密度。 供試品溶液一定要全部溶解。 對于一些高沸點和低沸點的殘留溶劑，不推薦采用頂空法進樣！ 盡可能建立內(nèi)標法、而非外標法。,氣相色譜法測定時應(yīng)注意事項(2) 對照品溶液配制法（引申至對照品為油狀時）。 直接進樣法與頂空法的優(yōu)缺點比較。 定性時、多根色譜柱使用的意義。 色譜柱選擇的一定要遵循“極性相似”原理。 直接法進樣樣品溶液后，進樣針極易堵塞。自動進樣器時設(shè)定幾針溶劑，沖洗時多洗幾次。試驗結(jié)束后用乙醇浸泡進樣針。,容量分析法測定含量,(1) 滴定液的標化與貯藏 氫氧化鈉滴定液標化后一定要分成小塑料瓶、密閉包裝。使用時，酌情（針對放置時間和樣品之類）再標化一份即可。因其極易吸收空氣中的二氧化碳，使校正因子降低，消耗過多滴定液，從而使結(jié)果偏高，有時會出現(xiàn)高于101.0%情況。 高氯酸滴定液應(yīng)臨用現(xiàn)標。使用當天標化三份，取均值即可。 不常用滴定液建議購買，如甲醇鈉滴定液等。,容量分析法測定含量,(2) 滴定液的消耗體積 針對不同消耗體積采用不同規(guī)格滴定管(10/26/50ml) 對于消耗量小于誤差要求的最小體積時，可采用稀釋滴定液、增加消耗體積的辦法；或采用電位滴定儀。 (3) 指示劑使用注意點 部分指示液配制后，如放置時間過久，其變色會遲鈍，導(dǎo)致消耗體積過大，結(jié)果偏高；故配制后酌情放入冰箱中。,容量分析法測定含量,(4) 操作中的注意事項 對于采用指示劑法測定的操作，只要有空白試驗，樣品變色后的色澤一定要與空白色澤一致，以消除系統(tǒng)誤差。 (5) 容量分析法與HPLC法介紹（引申至對照品質(zhì)量標準） 容量分析法：專屬性差、人為因素較強；但省時省力。 HPLC法：專屬性強；但定量結(jié)果會因波長不同存在較大偏差，因雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子不同,電位滴定法測定含量, 對于指示劑變色難以辨明時 樣品溶液變色存在干擾（有輔料或沉淀存在等） 消耗體積很少、無法采用滴定管定量。 雜質(zhì)和主成分對照品的標化方法。 設(shè)定的滴定參數(shù)應(yīng)使滴定曲線呈現(xiàn)平滑，以避免滴 定終點的誤判。即如何確定合適的“閾值”：先全程滴 定，根據(jù)突躍變化情況，確定閾值后再次滴定，尤其 是進行兩個突躍點的滴定時（引申至新版藥典）。,高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題, 柱溫箱一定要配制。試驗溫度建議在30-50。清洗溫度可高于試驗溫度5。 色譜柱清洗： 對于正相、實驗結(jié)束用流動相再沖洗半小時即可。 對于反相，除非流動相采用單純的甲醇/乙腈-水，其他所有流動相皆建議先用純水沖洗半小時（流速1.0ml/min），再改用20%甲醇沖洗半小時，隨后取下、兩頭密閉即可。絕不推薦, 液相色譜儀：絕不建議為節(jié)約乙腈/甲醇，而采用兩個泵，將水相與有機相分別注入混合的方式（即便配置了脫氣機）。一定要將兩相按比例混合后脫氣過濾，采用一個泵注入，且清洗時一定就清洗使用泵，不建議采用另一個泵將清洗液注入（重點講述?。?過濾膜一定要采用混相膜。 正相流動相無需過濾、混合均勻后超聲即可。,高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題, 梯度洗脫時 最理想方式： A相位高比例的水相兌低比例的有機相；B相為低比例的水相兌高比例的有機相； 其次：A相位高比例的水相兌低比例的有機相；B相皆為有機相。 絕不建議A相位純水相、B相位純有機相，即便質(zhì)量標準如此擬定，采用一元一次函數(shù)，將其轉(zhuǎn)換成第二種情況，否則極易出現(xiàn)基線飄動、無法準確積分的現(xiàn)象。,高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題, 梯度洗脫時，必須先行測定空白溶劑峰，應(yīng)基線平穩(wěn)、溶劑峰出峰在前。確認色譜柱內(nèi)清洗干凈后再測定樣品。 以確保有關(guān)物質(zhì)檢測時，雜質(zhì)的準確測定。,高效液相色譜法應(yīng)用時經(jīng)常出現(xiàn)的問題,高效液相色譜法測定含量,(1) 對照品溶液配制2份（2份粉末） 分別進樣3針，計算校正因子f=C/A，隨后計算f的RSD，小于2.0%即認為2份對照品溶液配制均無誤、且儀器已穩(wěn)定。取f均值測定樣品。 (2) 樣品溶液亦配制2份，每份進樣一針，兩份百分含量差值在2.0%以內(nèi)即可。,高效液相色譜法測定含量,(3) 待全部樣品檢測結(jié)束后（無所謂n針，即便運轉(zhuǎn)了一天、亦無須擔憂），任取一份對照溶液回進一針，計算含量（濃度），應(yīng)在理論濃度偏差的2.0%以內(nèi)，便可確保檢測過程中儀器性能的穩(wěn)定。 (4) 如原方法為內(nèi)標法，秉承藥審中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標準”理念，一定要改為外標法！除非前處理極為繁瑣、較易損失時。,含量測定濃度和色譜條件如何建立 濃度不要與有關(guān)物質(zhì)濃度一致；一般為1/101/50。便于過濾（對于制劑）、雜質(zhì)干擾減少、積分準確。 色譜條件可與有關(guān)物質(zhì)不一致（如有關(guān)物質(zhì)為梯度洗脫或保留時間很長），更加科學(xué)化、人性化。 波長不是最大吸收波長亦可、選用末端吸收。 要注意樣品粉末占有一定體積時引起的誤差。,薄層色譜法測定有關(guān)物質(zhì),(1) 盡可能使用商品化薄層板、不建議自行鋪制。 (2) 設(shè)置梯度對照(1.0%、0.5%、0.2%和0.1%，通過點樣量來實現(xiàn)，方便快捷、事半功倍)；實現(xiàn)“半定量”。 (3) 0.1%斑點如顯現(xiàn)不出，加大點樣量。 (4) 主斑點如超載、“斷腰”，可適當減小點樣量。 (5) 顯色劑盡可能新鮮配制。 (6) 觀測時，建議增加翻轉(zhuǎn)觀測，即透過玻璃面觀測。,高效液相色譜法測定有關(guān)物質(zhì),(1) 每批樣品配制1份，即可。 (2) 多批樣品同時檢測時，選用粉末量最少的樣品稀釋制成自身對照溶液即可，絕對無需每一樣品均稀釋成自身對照溶液。 (3) 對照溶液連續(xù)進樣3針，計算主峰峰面積的RSD，小于2.0%即認為儀器穩(wěn)定、積分無誤。取峰面積均值用于樣品雜質(zhì)峰比較。,高效液相色譜法測定有關(guān)物質(zhì),(4) 測定空白溶劑（梯度洗脫時一定要先行測定） (5) 每一樣品進樣一針，對雜質(zhì)峰進行積分。積分時注意事項： 最小峰面積：設(shè)定為對照溶液主峰面積的1/10-1/50（講述原理） 斜率與峰寬：與對照溶液積分參數(shù)相同。 技巧：對照溶液稀釋后，若主峰面積呈線性（一般均呈線性），歸一化法計算結(jié)果與自身對照法測定結(jié)果基本一致（相差在0.02%以內(nèi)），可用歸一化直接觀測。,方法學(xué)驗證中各項指標的深度剖析,一、線性試驗,主成分含量測定 以測定濃度為100% ，50%120%之間選取5個點即可。 溶出（釋放）度測定 以釋放量的10%120%間選取5個點即可。 雜質(zhì)含量用雜質(zhì)對照品準確測定 以雜質(zhì)限度為100% ，50%120%之間選取5個點即可。,測定結(jié)果： 1）闡述如何看待截距和斜率、如何應(yīng)用。 2）誤差在哪里，應(yīng)用時的注意事項。 3）為什么沒有不成線性的？通常C、H、O、N結(jié)構(gòu)，紫外監(jiān)測器決定。 個別化學(xué)鍵所致。梯度洗脫時，有時會出現(xiàn)不成線性。 4）都成線性、為何還要做？最小二乘法的原理知曉。何種情況不呈線性？,唑 來 磷 酸 結(jié) 構(gòu) 式,不呈線性情況： 1）分子結(jié)構(gòu)式怪異，如唑來膦酸。 2）梯度洗脫，所以此時規(guī)定柱效無意義。 3）主成分在色譜柱上幾乎無保留，保留時間為“死時間”（如氫溴酸右美沙芬的測定） 4）濃度過高時、檢測器或色譜柱超載。,引申使用： 1）有關(guān)物質(zhì)測定 歸一化法和自身對照法的相互妙用。 2）緩釋制劑溶出度測定，對照品濃度設(shè)定為中間濃度。舉例說明。 3）回收率試驗為何做80%120%即可？亦及樣品濃度與對照品濃度接近到何等程度的理解。 4）國內(nèi)只注重相關(guān)系數(shù)，不注重截距。,二、精密度試驗,重復(fù)性試驗：連續(xù)進樣6次。 中間精密度試驗和重現(xiàn)性試驗通過“耐用性試驗中的溶液穩(wěn)定性試驗”來體現(xiàn)。 濃度極低時才會不理想，加大進樣量。 色譜峰形極為重要，對稱性、柱效等參數(shù)。加大柱溫、增加流動相中有機相比例，使被測物質(zhì)峰盡快出峰。,三、準確度試驗 用回收率來衡量,作法：在80%120%間選擇3點或5點，原因是由外標一點法決定的。 已知雜質(zhì)、且有雜質(zhì)對照品的，可采用加入法，即加樣回收率來評價。 一般情況下，只要空白輔料無干擾，回收率均是良好的！,四、專屬性,有關(guān)物質(zhì)為主，其他檢測項目（含量）基本上均參照有關(guān)物質(zhì)。 有關(guān)物質(zhì)的驗證，采用中間體和降解產(chǎn)物（確認結(jié)構(gòu)后人工合成）來驗證與主成分的分離。 詳述強破壞試驗的宗旨與內(nèi)涵！, 系統(tǒng)適用性試驗用溶液配制法 在100濃度的主成分溶液中加入1%濃度的雜質(zhì)對照品，以模擬樣品中有可能存在的狀態(tài)。 介紹配制方法：先配制雜質(zhì)貯備液，再用供試品溶液（或濃的對照品溶液）來稀釋，簡便、易行！ 存在問題：配制相同濃度，測定樣品時，主成分峰驟然加大，將雜質(zhì)峰覆蓋。,專屬性試驗驗證圖譜, 強破壞試驗的目的 驗證藥品在遭遇了極端的氣候環(huán)境條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)，在所建立的色譜條件下是否能夠分離、測定。 破壞追求的目標：可產(chǎn)生降解產(chǎn)物的條件下，主成分保留7080%量。 同時采用DAD 檢測主峰純度，驗證其中不含雜質(zhì)峰。 保留時間的設(shè)定 經(jīng)過上述方法學(xué)認證后，確定供試品溶液的保留時間，通常以洗脫出全部雜質(zhì)和經(jīng)強力破壞試驗出的雜質(zhì)，規(guī)定至主成分保留時間的幾倍為止。, 強力破壞試驗（世界衛(wèi)生組織公布的最新方法） 熱破壞 取原料，加溶劑配成1:1溶液后，在60放置 110天。 高濕破壞 取原料固體適量，放置在75%濕度下110天。 強酸破壞 取原料適量，用0.1mol/L鹽酸溶液配制成2:1 溶液后，放置1-10天。 強堿破壞 取原料適量，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液配制成 2:1溶液后，放置1-10天。 氧化破壞 取原料適量，用3%過氧化氫溶液配制成1:1溶 液后，放置1-3天。 光解破壞 取原料適量，置紫外燈下放置1-10天。 金屬離子破壞 加入0.05mol/LFe2+ 或Cu2+。,四、檢測限, 信噪比的三倍 純屬“紙上談兵”，實際測定中根本用不上。 是相對值，不是絕對值。是相對于供試品溶液濃度的多少分之一而言，一般至少要在5000倍以上。,(1)最大進樣量 (2) 有關(guān)物質(zhì)測定供試品溶液濃度、 (3)含量測定濃度 (4)有關(guān)物質(zhì)測定自身稀釋對照溶液濃度 (5)最低檢出限 五者間的比例關(guān)系,檢測波長的確定與雜質(zhì)校正因子的引入,原理：通常選取主成分最大吸收波長。該波長下，由 于各物質(zhì)結(jié)構(gòu)式不同，當用峰面積表達含量或濃度時 會有偏差，故必須驗證各雜質(zhì)的響應(yīng)校正因子。 驗證法：取已知純度系數(shù)的雜質(zhì)對照品（無需很純） 與主成分對照品，均配制成1.0%濃度的混合對照溶 液，連續(xù)進樣6針，取平均峰面積計算校正因子。 質(zhì)量標準中擬定法：該雜質(zhì)的定位強烈建議采用固定 型號與規(guī)格的色譜柱（即研究用色譜柱）進行，雜質(zhì) 含量引入校正因子即可。列舉實例！,方法學(xué)認證中的耐受性試驗 是指更換試驗因素，如不同人員、不同儀器，不同色譜柱型號、廠家，不同試劑等因素。這一點才是真正至關(guān)重要的！認證時不可能面面俱到。通過質(zhì)量標準中系統(tǒng)適用性來完成。 申報資料中以溶液穩(wěn)定性來作為該項驗證的主要內(nèi)容即可。,溶液穩(wěn)定性的全面判定 不能單從主成分入手！ 還要注意所有組分的百分比變化，絕對值變化！,對照品的使用與管理, 稱量：固體/ 采用的稱量紙一定要小，一般為購買來的硫酸紙1/4即可。如稱過量，可取回。液體/ 采用倒稱法，將吸管或藥勺同對照品一并稱量。 對于價格昂貴或量極少的對照品，可考慮將配制好的對照品溶液貯藏于冰箱內(nèi)放置，在一定時間內(nèi)使用。但該時間段必須經(jīng)過驗證。,對照品溶液貯藏時間驗證方法, 0天配制時，取濃度高的溶液（最好不低于有關(guān)物質(zhì)測定時的供試品溶液濃度）進樣測定，觀測雜質(zhì)與主成分情況（用歸一化法）。 每隔一段時間再取濃度高的溶液測定，依法觀察。 在三或六個月節(jié)點，另配制一份對照品溶液，測定前兩份對照品含量，如在2.0%以內(nèi)，則證明對照品溶液濃度沒有改變，可在該時間段內(nèi)使用。,質(zhì)量標準中制訂有關(guān)物質(zhì)的原則 原料藥必須擬定，即便14號資料穩(wěn)定性考核結(jié)果極其良好，雜質(zhì)沒有任何變化。 固體制劑酌情擬定、重點關(guān)注降解雜質(zhì)。如果原料制成制劑和制劑有效期內(nèi)雜質(zhì)沒有增加，即可不制訂。 注射劑迫于目前形勢，一定要擬定！即便14號資料中雜質(zhì)沒有任何變化、也要擬定！否則極易被“發(fā)補”。,質(zhì)量標準中的系統(tǒng)適用性試驗如何擬定 柱效2500即可，沒必要更高，否則作繭自縛。 采用雜質(zhì)對照品驗證分離度，如該雜質(zhì)僅用于定位、則無需純度很高；該雜質(zhì)的選擇一者可為目標降解物，分離度要求根據(jù)研究時的具體情況擬定；二者選用與主成分峰最難分離雜質(zhì)。 采用強破壞試驗驗證，通過對比破壞前產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與主成分峰的分離情況。,質(zhì)量標準中的系統(tǒng)適用性試驗如何擬定 如：國家藥品標準WS1-(X-350)-2004Z注射用奧美拉唑鈉的質(zhì)量標準中規(guī)定：取供試品溶液，加3%過氧化氫溶液3ml，放置10分鐘后，再加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性驗證用溶液。色譜圖中與主成分峰相鄰的氧化降解產(chǎn)物峰與主成分峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。, 典 型 圖 譜 分 析,復(fù)方制劑雜質(zhì)制訂原則與技巧 切勿采用自身對照法、用對照溶液主成分峰面積和與供試品溶液中雜質(zhì)峰面積和進行比較，因無法進行雜質(zhì)準確歸屬，導(dǎo)致誤判。 通過查詢各組分單方制劑質(zhì)量標準，知曉目標降解雜質(zhì)，如氫氯噻嗪。 重點關(guān)注降解雜質(zhì)，通過 14號穩(wěn)定性考核資料得以知曉。質(zhì)量標準中最好采用雜質(zhì)對照品法予以定量測定，或針對主成分歸屬、采用自身對照法（有時需加入校正因子）。 14號穩(wěn)定性考核資料中未有變化的雜質(zhì)或雜質(zhì)譜通過各時間段圖譜的比較說明，以及與參比制劑圖譜的比較說明，質(zhì)量標準可不擬定。,制劑檢測時如有輔料峰存在如何處理？ 輔料峰保留時間均較短，如在溶劑峰前，可在質(zhì)量標準中規(guī)定：“扣除溶劑峰與溶劑峰前的輔料峰” 。 如輔料峰在溶劑峰后、但也較為靠前，在第一個雜質(zhì)峰前，可通過設(shè)定“扣除主峰保留時間X倍前的輔料峰”。 “X倍”的確定一者建議至少測試市場上3個主流品牌；二者在質(zhì)量標準中指定色譜柱具體型號與規(guī)格（推薦后者）。 如輔料峰夾雜在各峰間。探明為何輔料后，質(zhì)量標準中如下擬定：取X輔料適量，用溶劑配制成一定濃度后進樣測定，供試品溶液中扣除該峰。, 分析人員工作的最高境界, 分析人員的最高境界不是做得越多越好，而是采用最少的人力、物力和財力獲得的數(shù)據(jù)在工作要求的誤差范圍內(nèi)即可，即“事半功倍”之效。, 新藥申報資料中的注意事項 (1) 首要時清晰、明了。代表了一個企業(yè)技術(shù)水準與形象。 (2) 為他人著想，是給評審老師看的，不是給自己看的?，F(xiàn)在藥檢所和審評中心將有時間和精力來看了。 (3) 10號資料中關(guān)鍵圖譜一定要附上。含量測定、有關(guān)物質(zhì)、溶出度紫外掃描圖譜等、參考文獻等。 (4) 11號資料中的參考文獻，起草說明，一定要詳細闡述。文字撰寫一定要清楚，不要怕寫得多，要清楚詳細，讓他人一幕了然、清晰明了。 (5) 12號資料中的具體數(shù)值。 (6) 14號資料中，需檢測的項目不要遺漏調(diào)，不同的劑型一定要深入研究。,作為企業(yè)的思考！ 如何從全國眾多的仿制藥企業(yè)中脫穎而出？ 市場銷售的切入點？是以價格取勝，還是以技術(shù)取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較） 介紹以色列和印度的作法；扎扎實實地做好仿制藥、做好“普藥”?。▏鴥?nèi)有廠家在進行中）,對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） 第一步：每一產(chǎn)品/劑型皆有其核心與靈魂性評價指標。企業(yè)可通過對比現(xiàn)行國內(nèi)質(zhì)量標準中這些指標與國外同品種質(zhì)量標準找到差距，且必須購買來原研產(chǎn)品，針對以上各關(guān)鍵性評價指標進行對比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)上存在的不足，隨后有的放矢地進行“二