王慧娟-肺鱗癌免疫治療進(jìn)展.ppt

肺鱗癌免疫治療進(jìn)展,河南省腫瘤醫(yī)院 河南省肺癌診療中心 王慧娟,病例特征,患者李某，71歲, PS評分1分 2015.9以“咳嗽伴痰中帶血半月余”為主訴入院 半月前開始出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血，當(dāng)?shù)亟o予對癥、抗炎治療效差 胸片提示：右肺不規(guī)則腫物 吸煙史40年，40支天；否認(rèn)腫瘤家族史 入院查體： 全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大 右上肺呼吸音減低,入院檢查（胸部CT 2015.9.14）,右肺上葉不規(guī)則腫塊影，邊緣欠清，強(qiáng)化欠均，腫塊實(shí)性不分大小約為41mm 41mm，邊緣見不規(guī)則空洞影。 縱膈見多發(fā)淋巴結(jié)影，強(qiáng)化欠均，部分相互融合，短徑約29mm。,入院檢查,頭顱MRI： 雙側(cè)額葉、頂葉及半卵圓中心斑點(diǎn)狀缺血性脫髓鞘改變 未見明顯轉(zhuǎn)移征象 彩超： 肝左葉小囊腫 膽、胰、脾未見異常 雙側(cè)腎上腺未見異常,未見轉(zhuǎn)移征象,入院檢查 （ECT2015.9.15）,纖維支氣管鏡檢查 （2015.9.16）,右肺上葉支氣管口 粘膜浸潤、肥厚,CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢（2015.9.23）,右肺：鱗癌，小灶性區(qū)伴腺樣分化 免疫組化：CK+，Vim -，Ki-67+約70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+， TTF-1 -， CD10 -，Pax-8 -，RCC -，CK20 -/灶+，PSA -，Villin -/小灶+，Hepa -，CD56 -,一線治療如何選擇？,一線治療方案的選擇,2015.9-2015.11同步化放療 化療方案EP VP-16 50mg/m2 d1-d5，d29-d33 DDP 50mg/m2 d1，d8，d28，d36 胸部放療 腫瘤局部及淋巴結(jié)引流區(qū)域：6MV-X線IMRT DT46Gy/23f 縮野放療： 6MV-X線IMRT DT 16Gy/8f 療效評價(jià): PR（接近CR） 出現(xiàn)II度中性粒細(xì)胞減少，I度貧血,治療前后影像學(xué)對比,2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,治療前后影像學(xué)對比,2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,治療前后影像學(xué)對比,治療前后影像學(xué)對比,2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,治療前后影像學(xué)對比,2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,下一步治療如何選擇？,鞏固治療 觀察等待 其他,2016.3復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,右肺上葉軟組織結(jié)節(jié)伴周圍空洞，較前范圍增大；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移； 縱隔及右肺門多發(fā)淋巴結(jié)，較前增大；心包及右側(cè)胸腔少量積液。,是否需要進(jìn)一步行基因檢測?,目前診斷： 原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療后復(fù)發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期),ASCO2011指南： 考慮用EGFR TKI進(jìn)行一線治療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療。,ESMO2012指南： 進(jìn)行個(gè)體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進(jìn)行組織學(xué)診斷和分子檢測 在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮重新檢測,NCCN2014指南： 對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標(biāo)本鱗癌/混合組織學(xué)類型肺癌的治療強(qiáng)調(diào)了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測序項(xiàng)目應(yīng)該包含這2個(gè)靶點(diǎn)的檢測”,原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015版： 對于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR及ALK 基因突變檢測，檢測前應(yīng)有送檢標(biāo)本的質(zhì)控（包括亞型確認(rèn)及樣本量確認(rèn)）,多部指南均強(qiáng)調(diào)治療前進(jìn)行基因檢測,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,新鮮組織,如何進(jìn)行肺癌的個(gè)體化檢測？,肺癌八基因檢測（2016.4）-野生型,最終診斷： 原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療后復(fù)發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期) EGFR ALK野生型,下一步治療如何選擇？,晚期肺鱗癌可選擇的治療方案,CheckMate-063: Nivolumab單藥治療先前治療過的肺鱗癌,Primary endpoint: ORR and DoR by IRC (July 2014 database lock),Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.,CheckMate-063:探索性分析PD-L1表達(dá)和ORR、OS的關(guān)系,86 可評估標(biāo)本(76 可評估),Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.,CheckMate-017: Nivolumab vs 多西他賽二線治療肺鱗癌,開放、隨機(jī) III 期研究,Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 May 31. Epub ahead of print,Probability of Survival (% of Pts),CheckMate-017: PD-L1表達(dá)和ORR、OS的關(guān)系,*Percent membranous staining in 100 tumor cells. CR + PR per RECIST v1.1 criteria confirmation of response required (investigator assessment).,Nivolumab was FDA approved in metastatic squamous NSCLC on or after progression with platinum-based chemotherapy based on data from CheckMate-063 and -017,KEYNOTE-001: Pembrolizumab治療 NSCLC的 I 期研究,Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.,主要終點(diǎn): ORR (RECIST) 次要終點(diǎn): 免疫相關(guān)的療效標(biāo)準(zhǔn) (irRC),KEYNOTE-001: Pembrolizumab療效與 PD-L1表達(dá),PFS,OS,100,80,60,40,20,0,PFS (%),100,80,60,40,20,0,OS (%),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,Mos,0,4,8,12,16,20,24,Mos,28,PS 50% (n = 119),PS 1% (n = 76),PS 1 - 49% (n = 161),PS 50% (n = 119),PS 1% (n = 76),PS 1 - 49% (n = 161),Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.,Pembrolizumab was FDA approved in metastatic NSCLC expressing PD-L1, as determined by an FDA-approved test, with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy based on data from KEYNOTE-001,KEYNOTE-001: 組織學(xué)類型和抗腫瘤活性,Hellman MD, et al. WCLC 2015. Abstract 3057.,POPLAR: Atezolizumab對比Docetaxel 在經(jīng)治的進(jìn)展期NSCLC,主要終點(diǎn): PD-L1選擇和ITT人群的OS 次要終點(diǎn): safety , PD-L1選擇和ITT人群的PFS, ORR, DoR,Spira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010.,II期研究,POPLAR : ORR和OS,Spira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.,38,40,30,20,10,0,ORR (%),Atezolizumab (n = 144),Docetaxel (n = 143),13,22,15,18,18,8,10,15,15,50,POPLAR: 組織學(xué)分層的OS,Event/pt ratio: Squamous 69% (63% for atezolizumab, 75% for docetaxel) Nonsquamous 56% (49% for atezolizumab, 62% for docetaxel),Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.,10.1 (6.7-14.5),15.5 (9.8-NE),12.6 (9.7-16.4),8.6 (5.4-11.6),10.9 (8.8-13.6),9.7 (8.6-12.0),Atezolizumab,Docetaxel,Median OS, Mos (95% CI),Squamous,Nonsquamous,ITT,97 (34),190 (66),N = 287,Subgroup,n (%),0.2,1,2,0.69,0.80,0.73,Favors atezolizumab,Favors docetaxel,HR*,*Unstratified HR for subgroups and stratified HR for ITT. Data cutoff May 8, 2015.,如果不保持警惕, 可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的免疫治療相關(guān)性 AEs,肺 肺炎 間質(zhì)性肺疾病 急性間質(zhì)性肺炎,神經(jīng)系統(tǒng) 自身免疫性神經(jīng)病變 脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 格林巴利綜合癥 重癥肌無力,肝臟 肝炎, 自身免疫性,Gastrointestinal Colitis Enterocolitis Necrotizing colitis GI perforation,Endocrine Hypothyroidism Hyperthyroidism Adrenal insufficiency Hypophysitis,Eye Uveitis Iritis,Renal Nephritis, autoimmune Renal failure,皮膚 剝脫性皮炎 多形性紅斑 Stevens-Johnson 綜合癥 中毒性表皮壞死溶解癥 白癜風(fēng) 脫發(fā),免疫治療相關(guān)的免疫性AEs,眼 葡萄膜炎 虹膜炎,胃腸 結(jié)腸炎 小腸結(jié)腸炎 壞死性結(jié)腸炎 胃腸穿孔,腎臟 自身免疫性腎病 腎衰,內(nèi)分泌 甲狀腺機(jī)能減退 甲狀腺功能亢進(jìn) 腎上腺功能不全 垂體炎,PD-1/PD-L1抑制劑免疫介導(dǎo)的毒性,Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:560-575. Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2092-2099.,少見 (5% to 20%) 疲勞, 頭痛, 關(guān)節(jié)痛, 發(fā)熱, 寒顫, 嗜睡 皮疹: 斑丘疹, 瘙癢,白癜風(fēng) 局部治療 腹瀉/結(jié)腸炎 Initiate steroids early, taper slowly 肝炎, 肝/胰酶異常,輸液反應(yīng) 內(nèi)分泌疾病: 甲狀腺, 腎上腺, 垂體炎 罕見 ( 5%) 肺炎 Grade 3/4 毒性罕見 低級別的肺炎類固醇治療和停藥后可逆轉(zhuǎn) 貧血,后續(xù)治療,2016.3參加“Nivolumab 對比多西他賽治療既往接受過治療的晚期NSCLC的隨機(jī)、多個(gè)國家參加的III期試驗(yàn)” ，隨機(jī)至Nivolumab組治療 2016.4開始免疫監(jiān)測點(diǎn)抑制劑治療 Nivolumab 3mg/kg 每2周重復(fù) 2周期治療后患者訴胸悶加重,治療2周期后影像學(xué)對比,肺內(nèi)新發(fā)結(jié)節(jié),治療2周期后影像學(xué)對比,原有結(jié)節(jié)增大,按照RECIST療效評價(jià)指標(biāo)評價(jià)為PD 是否繼續(xù)Nivolumab治療？,治療前后影像學(xué)對比,治療前,2周期,3周期,6周期,治療前后影像學(xué)對比,治療前,2周期,3周期,6周期,治療前后影像學(xué)對比,治療前,2周期,3周期,6周期,治療前后影像學(xué)對比,治療前,2周期,3周期,6周期,治療總結(jié),老年男性,吸煙史40年,PS評分 1分