緩控釋制劑工藝和質量研究的技術要求.ppt

緩控釋制劑工藝和質量研究的技術要求,中國藥科大學藥劑學教授 涂家生 2011.5.28 大連,Contents,2,3,4,5,6,緩控釋制劑特點和釋藥原理,緩控釋膠囊的制備工藝和設備,緩控釋制劑工藝處方的設計要點,緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素,緩控釋制劑的釋放度測定,緩控釋制劑的分類,前言,緩控釋制劑具有給藥次數少，用藥方便，藥物安全性、有效性高，對胃腸道不良反應小等優(yōu)點，這類新型給藥系統(tǒng)目前正處在不斷發(fā)展和完善之中，具有廣闊的市場潛力和發(fā)展前景。 國內外緩控釋制劑概況： 國外上市的該類制劑品種達200余種，500多個規(guī)格。國內緩釋、控釋制劑不斷增加。 1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。 1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。 2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。 2010年版中國藥典：已經增加至近100種品種、規(guī)格,一 各國藥典對緩控釋制劑的分類,中國藥典,歐洲藥典,美國藥典,日本藥典,中國藥典2010版相關指導原則,緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑 控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑 遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結腸定 位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。 脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經過一定時間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑,BACK,二 緩控釋制劑的特點和釋藥原理,釋藥原理,溶出原理: Noyes-whitney溶出速率方程：,1,透膜擴散:膜材料控制型 膜孔擴散:多孔膜控制型 骨架材料擴散:孔道控制,溶出速度 擴散速度,溶蝕與擴散溶出結合: 藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥:,含藥 滲透芯,H2O,Drug,半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質等,單室,H2O,藥物 溶液,Drug,不含藥 滲透芯,雙室,特點,藥物釋放與藥物性質無關 造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用,X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散 藥物釋放速度擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊,三 緩控釋膠囊的制備工藝和設備,包衣鍋制丸包衣 包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動制丸包衣，選型上應是可調速的淺型荸薺式包衣鍋?？梢约訑嚢铇?，也可不加攪拌槳，但攪拌槳的角度比較重要。鍋內壁應為光滑的不銹鋼鍋，最好是316L材料。根據工藝需要有送風、排風系統(tǒng)，必要時有熱風系統(tǒng)。空氣過濾級別達到1萬-10萬級，配有噴液裝置。此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。 新型正在開發(fā)的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞動防護問題。其中自動上粉的難點是分散系統(tǒng)以及相應的防熔裝置。分散系統(tǒng)對小丸的質量和收率直接相關。,流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心-流化制丸方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquacoat 和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時可加入適量致孔劑。(見附圖),包衣設備屬于關鍵設備在放大生產過程，由于型號改變，工藝參數以至緩釋材料的用量必須進行確認和驗證。 供大生產用的MO，MD必須在工藝驗證的基礎上制訂和批準。,混合設備：V型混合、混合桶混合 均勻度的驗證（兩種或兩種以上組成）：確定時間、轉速、設備裝量。 磨損狀況的確認：考察混合前后釋放度的變化。 制訂混合工序的SOP。,灌囊設備： 凡采用單一小丸裝囊或混合后裝囊的方式?？刹捎闷胀ㄑb囊機，并進行磨損試驗和均勻度驗證試驗。 由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新型雙軌或多軌道裝囊機，如MG2 FUTURA并選用合適規(guī)格的定量器(包括定量盤和定量針)，定量盤有不同規(guī)格，兩個下料斗使用一個規(guī)格的定量盤，憑借定量針的位置調節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調節(jié)有一定幅度范圍，這就決定了灌裝的組成數。(附圖),MG2 FUTURA定量示意圖,藥物選擇,設計要求,劑量計算,輔料,可操作性,緩控釋制劑,五 緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素,丸芯,空心膠囊,環(huán)境,處方工藝,藥物,緩控釋膠 囊穩(wěn)定性,六 緩控釋制劑的釋放度測定,藥典相關指導原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗以及體內-體外相關性均做了詳細闡述。具體要求為：“系指體內吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應的各個時間點的回歸，得到直線回歸方程的相關系數符合要求” 為使體外釋放曲線能預測體內情況可根據體內試驗結果來調整體外試驗方法條件和釋放度范圍，而釋放度限度的最終確定則根據產品穩(wěn)定性數據來進行調整。,釋放度測定,釋放度測定儀的選擇,緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選擇上需要考慮其適應性。通常選用溶出度測定儀(漿法、籃法或采用沉降籃法)，因為儀器普及，新產品申報中免去很多困難，此種測定方法存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉速小于50rpm時，其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點和介質脫氣情況也在一定程度上影響釋放度。 流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入USP23版，其優(yōu)點是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質，避免因溶出介質飽和而不再溶出，可以累積測定，但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。對于易降解的藥物，其回收試驗難于達到理想效果。 轉瓶式溶出儀：早在60年代已應用于緩、控式制劑，但未被各國藥典收載，此儀器制作簡單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部分密度小的小丸和微丸，但取樣量小，宜采用自動釋放儀，本釋放度結果為相對釋放速率。,BACK,體內外相關性 A類相關：系指體內每個時間的吸收分數或是用折積法計算的參數與體外各時間釋放量相關, 故又稱點對點相關; A類相關一般是直接的線性關系。A類相關是最普遍推薦應用的相關關系。 B類相關: 系根據體內血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關性。 C類相關:系指體內血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數與體外某時間釋放度的相關性。,長效制劑的釋放度測定： 如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物，難于完全用體外試驗來證明，在體內試驗確定有效的基礎上，體外試驗仍然只是一種控制產品質量，使產品質量保持一致性的手段。 釋放度應建立在對人體胃腸條件特征參數及對藥物的特征參數有較充分實驗基礎上才會有實際價值。進行充分的藥動學和藥效學關系實驗研究，建立合理的體內外相關關系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。,緩釋制劑專利技術:,骨架技術（Matrix Tech） 膜包衣技術（Film-coating Tech） 初級滲透泵技術（Elementary Osmosis Pump Tech） 復合滲透泵技術（Complex Osmosis Pump Tech) 多層片技術（Multiple-layers Tech) 膠囊小丸技術（Pellets-filling capsules Tech） 膠囊微片技術（microtablets-filling capsules Tech） 離子交換樹脂技術（Ion-exchange resin Tech） 微囊技術（Microcapsulation Tech） 小丸壓片技術（Pellets-press tablets Tech) 膠帶環(huán)囊形片技術（RingCap Tech）,結語,我國的緩釋控釋的開發(fā)研究起步于80年代中后期，歷經十幾年取得了很大的成績。新輔料的研究和應用，促進了緩控釋制劑的發(fā)展，新技術和新品種的開發(fā)增多，產品的質量也更加穩(wěn)定。新設備的研制和引進也提高了國內緩控