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流行性出血熱 epidemic hemorrhagic fever EHF,概述,病毒性出血熱中的腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS) 自然疫源性疾病 主要傳染源：鼠 基本病理變化：全身廣泛小血管、毛細(xì)血管損害 臨床特征：發(fā)熱、休克、出血及腎臟損害。 典型病例呈五期經(jīng)過(guò),一. 病原學(xué),流行性出血熱病毒 布尼亞病毒科， 漢坦病毒屬 負(fù)性單鏈RNA病毒 形態(tài)：圓形或卵圓形 包括外膜和核心,EHFV基因組,S基因：核衣殼蛋白（NP) M基因：膜蛋白（一種糖蛋白） L基因：聚合酶,免疫原性,核蛋白免疫原性強(qiáng)，抗原決定簇穩(wěn)定。 核蛋白抗體有利于早期診斷 膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原 誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體（中和抗體） 血凝抗原有利于病毒感染靶細(xì)胞,血清學(xué)分型,至少可分16型： 漢灘病毒（野鼠型） 漢城病毒（家鼠型） 普馬拿病毒（棕背鲆型） 希望山病毒（田鼠型） 漢灘病毒、漢城病毒、普馬拿病毒、何貝爾格萊德-多布拉伐病毒引起人類(lèi)HFRS 我國(guó)主要流行漢灘病毒和漢城病毒,抵抗力,對(duì)外界抵抗力不強(qiáng) 對(duì)乙醚、氯仿和去氧膽酸鹽敏感 不耐熱、不耐酸 對(duì)紫外線、酒精和碘酒敏感,二. 流行病學(xué),傳染源： 鼠（黑線姬鼠和褐家屬、大林姬鼠） 人不是主要傳染源,黑線姬鼠,褐家鼠,傳播途徑,動(dòng)物傳播 呼吸道傳播 接觸傳播 消化管傳播 蟲(chóng)媒傳播（螨媒傳播） 垂直傳播：母嬰傳播,易感人群,人群普遍易感 本病隱性感染率低: 野鼠型為1%4%，家鼠型為5%16% 感染后大多發(fā)病并獲得穩(wěn)定的免疫力,第一課件網(wǎng)網(wǎng)站 ,流行特征,地區(qū)性：主要分布于亞洲，我國(guó)疫情最重 季節(jié)性和周期性：四季均可發(fā)病，有明顯高峰季節(jié) 黑線姬鼠：11月-次年1月高峰，5-7月小高峰 家鼠：3-5月高峰 林區(qū)姬鼠：夏季高峰 人群分布：男性青壯年農(nóng)民和工人發(fā)病較多。男:女為2:1，1660歲年齡段人群發(fā)病占發(fā)病90%，農(nóng)民占發(fā)病的80%。與接觸傳染源機(jī)會(huì)的多少有關(guān),三. 發(fā)病機(jī)制與病理解剖,血流 EHFV侵入人體 全身 與血小 板、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表面受體結(jié)合進(jìn)入細(xì) 胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、腎及淋巴結(jié)等組 增殖 入血 織 病毒血癥,細(xì)胞和器官損害機(jī)制,病毒直接作用 病毒血癥期，中毒癥狀 癥狀的輕重與病毒抗原的差異和毒力相關(guān) 組織中能檢出病毒抗原，有抗原分布的細(xì)胞發(fā)生病變 EHFV可引起培養(yǎng)細(xì)胞病變,免疫作用,免疫復(fù)合物引起損傷（型變態(tài)反應(yīng)）：免疫復(fù)合物是血管和腎臟損害的原因 其他免疫應(yīng)答： 早期特異性IgE抗體升高，存在型變態(tài)反應(yīng) 血小板減少和腎小管損害與型變態(tài)反應(yīng)有關(guān) 通過(guò)CTL細(xì)胞介導(dǎo)損傷機(jī)體細(xì)胞，型變態(tài)反應(yīng)（淋巴細(xì)胞攻擊腎小管上皮細(xì)胞）,各種細(xì)胞因子和介質(zhì)的作用,EHFV誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和介質(zhì) IL-1和TNF：發(fā)熱 TNF：休克和器官衰竭 內(nèi)皮素、血栓素B2、AT-2升高，減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，促進(jìn)腎功衰竭,休克的發(fā)生機(jī)制,原發(fā)性休克： 血管通透性增加，血漿外滲，血容量下降 血液濃縮，血粘度升高和DIC 循環(huán)淤滯 有效血容量進(jìn)一步降低 繼發(fā)性休克： 大出血 繼發(fā)感染 水電解質(zhì)補(bǔ)充不足,出血的發(fā)生機(jī)制,血管壁損傷 血小板減少和功能障礙 肝素類(lèi)物質(zhì)增加 DIC所致的凝血機(jī)制異常,急性腎功能衰竭的發(fā)生機(jī)制,腎血流不足 腎小球和腎小管基底膜的免疫損傷 腎間質(zhì)水腫和出血 腎小球微血栓形成和缺血性壞死 腎素、血管緊張素的激活 腎小管管腔阻塞,病理解剖,基本病理變化：全身廣泛小血管損傷導(dǎo)致多臟器病變 血管變化： 小血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性和壞死 管壁呈不規(guī)則收縮和擴(kuò)張 纖維素樣壞死和崩解 管腔內(nèi)可有微血栓形成,腎臟變化,腫大,水腫,包膜緊張破裂 皮質(zhì)蒼白,髓質(zhì)充血出血 腎小球病變輕微,充血、基底膜增厚、微血栓形成, 腎小管病變嚴(yán)重,上皮細(xì)胞變性、壞死，管腔內(nèi)出現(xiàn)各種脫落細(xì)胞及管型,（A）腎小球大部分呈凝固性壞死，毛細(xì)血管襻及鮑曼氏囊結(jié)構(gòu)破壞，模糊 不清，細(xì)胞色淡，內(nèi)殘存少數(shù)細(xì)胞核；,（B）腎小球普遍壞死，上皮細(xì)胞及基底膜分離，多數(shù)小管內(nèi)批細(xì)胞破碎消失。,病理解剖,心臟 心內(nèi)膜下出血,心纖維變性,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) 腦垂體 水腫出血,變性壞死,皮層、海馬回基底節(jié)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) 肺 間質(zhì)水腫、出血、肺實(shí)變、肺泡壁增厚、肺內(nèi)水腫 肝、脾、腎上腺、胸腺、胰腺、胃腸 充血、出血,灶性壞死,HFRS患者尸檢所見(jiàn)，大腦腦回血管普遍擴(kuò)張，充血（如圖所示）,四. 臨床表現(xiàn),潛伏期：446天，2周多見(jiàn) 典型病例具有三大主癥：發(fā)熱，出血和腎臟損害 典型病例病程分5期： 發(fā)熱期 低血壓休克期 少尿期 多尿期 恢復(fù)期 重癥病例可有二或三期重疊，而輕癥不典型病例則可越期而不具備五期經(jīng)過(guò),發(fā)熱期,發(fā)熱：39-40C之間，稽留熱和弛張熱。體溫越高，熱程越長(zhǎng)，病情越重 全身中毒癥狀：三痛、胃腸道癥狀、中毒性神經(jīng)精神癥狀 毛細(xì)血管損害：充血、出血和滲出水腫 滲出水腫越重，病情越重 腎損害：蛋白尿和管型，尿中膜狀物，少尿或無(wú)尿,男34歲，發(fā)病后第2天，左眼球結(jié)膜明顯出血,女，31歲，發(fā)病后第4天。面部、軀干、四肢及內(nèi)臟器官均出血。圖片顯示為胸壁皮膚搔抓出血（ 所示）,臨床表現(xiàn),發(fā)熱三紅酒醉貌， 頭眼腰痛像感冒， 腋腭鞭擊出血點(diǎn)， 惡心嘔吐蛋白尿。,低血壓休克期（病程4-6日）,持續(xù)1-3天。多發(fā)生在第46d 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短與病情輕重、治療措施是否及時(shí)和正確有關(guān)。 發(fā)熱漸退，但其他癥狀反而加重 一般出現(xiàn)在退熱前12d，或熱退同時(shí)血壓下降 促進(jìn)DIC、腦水腫、ARDS和急性腎功能衰竭的發(fā)生,臨床表現(xiàn),意識(shí)障礙 末梢循環(huán)障礙 少尿無(wú)尿 CVP 6mmH2O 難治性休克：休克24h，心、肝、腦、肺、腎兩衰以上,少尿期（病程第5-8天）,繼低血壓休克期出現(xiàn)。 少尿500ml/24小時(shí)，無(wú)尿50ml/24小時(shí) 無(wú)少尿型腎功能衰竭 主要表現(xiàn)：急性腎功能衰竭：尿毒癥、酸中毒和水、電解質(zhì)紊亂。高血容量綜合征和肺水腫。出血現(xiàn)象加重,臨床表現(xiàn),急性腎功能衰竭 尿毒癥 酸中毒 電解質(zhì)紊亂 腎性腦病 高血容量綜合征 表淺靜脈充盈 血壓增高，脈壓差增大 脈搏洪大，血液稀釋 心力衰竭，肺水腫和腦水腫等,多尿期（病程第9-14天）,根據(jù)尿量和氮質(zhì)血癥分三期 移行期：尿量500-2000ml/24h，腎功能損害繼續(xù)加重 多尿早期：尿量2000ml/24h，腎功能未見(jiàn)改善 多尿后期：尿量3000ml/24h，腎功能改善 注意水電解質(zhì)補(bǔ)充，防止繼發(fā)感染，避免繼發(fā)性休克,恢復(fù)期,尿量2000ml/24h 精神、食欲基本恢復(fù) 1-3個(gè)月體力才能完全恢復(fù) 后遺癥 少數(shù)患者留有高血壓、腎功能障礙、心肌勞損和垂體功能減退,第一課件網(wǎng)網(wǎng)站 ,臨床分型,根據(jù)發(fā)熱高低、中毒癥狀輕重、出血和休克、腎功能損害程度分5型： 輕型： 中型： 重型： 危重型： 非典型型：,特殊臨床表現(xiàn),胃腸類(lèi)型:吐瀉,休克和腎衰 傷寒型:持續(xù)高熱,相對(duì)緩脈,脾腫大,WBC降低 肝炎型:乏力,納差,惡心,嘔吐,黃疸,肝腫大 腎炎型:發(fā)熱出血不明顯,浮腫,貧血,蛋白尿,氮質(zhì)血癥 急腹癥型:腹痛,惡心,嘔吐,壓痛,反跳痛 腦炎型:發(fā)熱,頭痛,嘔吐,反射性亢進(jìn),昏迷,幻覺(jué) 肺型:咳嗽,咯痰,呼吸困難,哮喘-ARDS,預(yù)后極差 暈厥型:心律失常 紫癜型 腔道出血型,五. 實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī) 尿常規(guī) 生化檢查 免疫學(xué)檢查 分子生物學(xué)檢查 其他檢查,血常規(guī),改變與病期和病情輕重有關(guān) 第3病日起，WBC升高，初期中性粒細(xì)胞增多，4-5病日后，淋巴細(xì)胞增多，可見(jiàn)異淋 第2病日起，PLT減少，可見(jiàn)異型血小板 血液濃縮，RBC和血紅蛋白升高,尿常規(guī),尿蛋白：第2病日可出現(xiàn)，蛋白量逐漸增多 膜狀物：蛋白和脫落上皮細(xì)胞的凝聚物 巨大融合細(xì)胞： 管型和紅細(xì)胞,血液生化檢查,BUN和Cr： 血?dú)夥治觯?發(fā)熱期：呼吸性堿中毒 休克期和少尿期：代謝性酸中毒 血鉀、鈉、氯，血鈣：,凝血功能,血小板：減少，粘附、聚集和釋放功能降低 DIC： 高凝期：凝血時(shí)間縮短 消耗性低凝期：纖維蛋白原降低，PT延長(zhǎng) 纖溶亢進(jìn)期：FDP升高,免疫學(xué)檢查,特異性抗原檢查：血液、尿沉渣細(xì)胞 免疫熒光 ELISA 膠體金 特異性抗體檢查：血清,PCR技術(shù),其他檢查 肝功能：ALT 、TBIL 心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)緩、 傳導(dǎo)阻滯、心肌損害表現(xiàn) 眼壓增高，視乳頭水腫 X-線：肺淤血、肺水腫，胸腔積液和胸膜反應(yīng),六. 并發(fā)癥,腔道出血 中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并癥:腦炎、腦水腫 肺水腫 急性呼吸窘迫綜合征（ARDS)：肺間質(zhì)水腫導(dǎo)致低氧血癥 心源性水腫： 其他：腎破裂，繼發(fā)感染等,七. 診斷與鑒別診斷,流行病學(xué)資料： 臨床特征性癥狀和體征： 早期3種主要表現(xiàn)：發(fā)熱、毛細(xì)血管損傷、腎損傷 病程的5期經(jīng)過(guò)： 實(shí)驗(yàn)室檢查： 血常規(guī)：血液濃縮、異淋出現(xiàn)，血小板減少 尿常規(guī)：大量蛋白 血清學(xué)檢查 RT-PCR檢測(cè)EHF病毒RNA,鑒別診斷,發(fā)熱期： 上呼吸道感染 敗血癥 急性胃腸炎和菌痢 休克期：其他感染性休克 少尿期： 急性腎炎 其他原因急性腎功能衰竭,鑒別診斷,出血： 消化性潰瘍出血 血小板減少性紫癜 其他原因所致DIC ARDS：其他原因引起的ARDS 腹痛：急腹癥,八. 預(yù)后,與病情輕重、治療遲早，措施正確與否相關(guān) 早期診斷，治療措施改進(jìn)，預(yù)后改善,九. 治療,治療原則：三早一就 早期發(fā)現(xiàn)、早期休息、早期治療，就近治療 綜合療法為主 早期抗病毒治療 中晚期對(duì)癥治療 防治休克、腎功能衰竭和出血,發(fā)熱期,治療原則： 控制感染 減輕外滲 改善中毒癥狀 預(yù)防DIC,控制感染,發(fā)病4天內(nèi)抗病毒治療：利巴韋林,減輕外滲,早期臥床休息 降低血管通透性：路丁、VC 補(bǔ)充平衡鹽液和葡萄糖鹽水 甘露醇提高血漿滲透壓，減輕外滲和組織水腫,改善中毒癥狀,高熱：物理降溫。防止大汗 中毒癥狀嚴(yán)重：地塞米松 嘔吐：止吐藥,預(yù)防DIC,降低血液粘滯性：低分子右旋糖酐、丹參 檢查凝血時(shí)間，及時(shí)給與小劑量肝素抗凝,低血壓休克期,治療原則 補(bǔ)充血容量 糾正酸中毒 改善微循環(huán),補(bǔ)充血容量,早期快速：4小時(shí)內(nèi)血壓穩(wěn)定 適量：晶膠結(jié)合，平衡鹽為主。,糾正酸中毒,5%碳酸氫鈉溶液 改善微循環(huán) 血管活性藥物：多巴胺 腎上腺皮質(zhì)激素,少尿期,治療原則 穩(wěn)：穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境 促：促進(jìn)利尿 導(dǎo)：導(dǎo)瀉 透：透析治療,穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境,補(bǔ)液量：前一日尿量+嘔吐量+500-700ml 補(bǔ)液成分：高滲葡萄糖液。 糾正代謝性酸中毒：5%碳酸氫鈉,促進(jìn)利尿,減輕腎間質(zhì)水腫：甘露醇 利尿藥物：呋塞米 血管擴(kuò)張劑：酚妥拉明、654-2,導(dǎo)瀉和放血療法,少尿期防止高血容量綜合征和高血鉀 導(dǎo)瀉：甘露醇口服、硫酸鎂、中藥大黃 放血：少用?？煞?00-400ml。 透析療法 明顯氮質(zhì)血癥、高血鉀、高血容量綜合征,多尿期,治療原則： 移行期和多尿早期同少尿期 多尿后期： 維持水電解質(zhì)平衡 防治繼發(fā)感染,維持水電解質(zhì)平衡,半流質(zhì)和含鉀食物 口服補(bǔ)液為主 防治繼發(fā)感染 注意口腔衛(wèi)生 室內(nèi)空氣消毒 感染及時(shí)診斷治療