糖尿病的口服藥物.ppt

糖尿病的口服藥物,柏淑春 2016年3月1日,內(nèi) 容,糖尿病理想的口服藥物,減少胰島素抵抗 改善細(xì)胞功能 良好持久的血糖控制 減少微血管和大血管并發(fā)癥 可靈活用于 單藥治療 聯(lián)合治療 良好的安全性 減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程,糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑,每種口服降糖藥物具有不同的特性和組織特異作用點(diǎn) 選用藥物時(shí)，需注意患者的特點(diǎn) 、年齡及其他健康狀況如腎病和肝病，藥物是否在市場(chǎng)上供應(yīng)、副作用、過敏反應(yīng)。 單藥還是聯(lián)合 多數(shù)2型糖尿病患者在采用1種口服降糖藥物治療一段時(shí)間后，都可出現(xiàn)療效下降，因此常采用2種不同作用機(jī)制的口服降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。 口服降糖藥物的聯(lián)合治療仍不能有效控制血糖，可采用胰島素與1種口服降糖藥物聯(lián)合治療。 對(duì)于基礎(chǔ)血糖很高的患者，也可考慮一開始即選擇聯(lián)合藥物治療。 ADA/EASD共識(shí)推薦：生活方式干預(yù)與二甲雙胍治療，血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素或磺脲類藥物治療是經(jīng)過充分驗(yàn)證的核心治療方案。,選用藥物原則,現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.,口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義,胰島素促泌劑的作用機(jī)理,KATP通道的平面結(jié)構(gòu),Proks R et al. Diabetes 51(s1)s368,2002,胰島素促泌劑的使用特點(diǎn),促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,-葡萄糖苷酶 抑制劑,DPP-4抑制劑,磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程 歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能,Joslin糖尿病學(xué)第14版,第一代磺脲的問世,1954年人工合成第一個(gè)磺脲類-甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM 第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,第二代磺脲的改進(jìn),Joslin糖尿病學(xué)第14版,磺脲的特點(diǎn)與缺陷,1、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病學(xué)第14版,缺陷,磺脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素,磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué),磺脲類藥物的失效,協(xié)和內(nèi)分泌和代謝學(xué).科學(xué)出版社.1999.,磺脲類的適應(yīng)癥,磺脲類藥物使用原則,治療應(yīng)從小劑量開始 第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用 用藥頻率： 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除達(dá)美康外均為 6片/日 格列美脲不超過 8mg /日 腎功能較差者使用格列喹酮較安全 對(duì)年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲類藥物的不良反應(yīng),磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。 老年人慎用，個(gè)體差異較大。 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等,現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.,磺脲類禁忌癥,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,-葡萄糖苷酶 抑制劑,DPP-4抑制劑,格列奈類的作用機(jī)制和特點(diǎn),與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)； 與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌； 快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減?。?口服后迅速吸收，15min起效，4550分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，34小時(shí)后作用基本消失。 不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)； 對(duì)功能受損的胰島細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,格列奈類與二代磺脲比較,格列奈類的適應(yīng)癥,瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),瑞格列奈改善早相優(yōu)于磺脲類,過依，寧光等.中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年：21（3）206-210,那格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),那格列奈更快改善早相胰島素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,小 結(jié),磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,-葡萄糖苷酶 抑制劑,DPP-4抑制劑,雙胍類藥物作用機(jī)制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí) 半衰期為48小時(shí) 從腎臟中清除,雙胍類適應(yīng)癥,肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物 磺脲類藥物治療未達(dá)到良好血糖控制者 二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量 防止IGT發(fā)展為糖尿病 二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病,二甲雙胍的使用特點(diǎn),降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系； 最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，國(guó)外有最大劑量每日3g的報(bào)道； 即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無影響。療效呈劑量依賴性； 治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類的1/50； 不增加體重； 具有調(diào)脂、抗凝作用； 可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）； 在使用胰島素的同時(shí)就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)；聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一。,現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.,雙胍類藥物不良反應(yīng),消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒（罕見） -可發(fā)于老年人 -缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見 長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲雙胍的禁忌癥,腎功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要藥物治療的充血性心力衰竭患者 年齡80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用 肝臟疾患 長(zhǎng)期酗酒者 膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病 靜脈注射造影劑期間,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,-葡萄糖苷酶 抑制劑,DPP-4抑制劑,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮類（ TZD ）的作用機(jī)制,高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體 )， PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR，其中PPAR-在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,羅格列酮退出市場(chǎng)，留下的TZD只有吡格列酮,潛在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,,噻唑烷二酮類的應(yīng)用,特點(diǎn)：可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對(duì)其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效。 主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。 有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。 絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。 劑量：1545mg，每天1-2次 ，處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用。 吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢(shì)。,Rosiglitazone package insert,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖 部分患者的體重增加 可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫 可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,-葡萄糖苷酶 抑制劑,DPP-4抑制劑,-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖； 阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程； 伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,-葡萄糖苷酶抑制劑的使用,種類 阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧） 特點(diǎn) 以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。 應(yīng)用： 基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。 用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用。,-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動(dòng)力學(xué) 達(dá)峰時(shí)間：1-1.5小時(shí) 半衰期：2.7 -9.6小時(shí) 片劑量： 阿卡波糖：50mg； 伏格列波糖：0.2mg,-糖苷酶抑制劑適應(yīng)證,2型糖尿病餐后高血糖： 空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的糖尿病患者，是單獨(dú)使用的最佳適應(yīng)證 IGT治療： 循證醫(yī)學(xué)證明阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型糖尿病的發(fā)生。國(guó)家藥物監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿卡波糖用于治療IGT的餐后高血糖。 與其它口服降糖藥或胰島素合用： 治療空腹、餐后血糖均升高的患者,-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng),適用以碳水化合物為主的飲食(50%)，對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳 進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥 從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng) 單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。,主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。,-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng),現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.,-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等） 肝、腎功能損害者慎用 妊娠期和哺乳期 對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者 18歲以下糖尿病患者慎用 嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,-葡萄糖苷酶 抑制劑,DPP-4抑制劑,GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1：GIP = 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag.,腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平,由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸) 以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素 以葡萄糖依賴的模式抑制細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出 在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活,由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸） 以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素 在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素樣肽1）,GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療： 作用機(jī)制,Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑,DPP-4：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1無活性產(chǎn)物,DPP-4抑制劑,目前常見： Januvia 捷諾維（磷酸西格列?。?DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異,互動(dòng)問題,糖尿病治療藥物的作用點(diǎn)不包括 A 促進(jìn)胰島素抗體產(chǎn)生 B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,互動(dòng)問題,吡格列酮的作用主要是 A 增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性 B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 減少胰島素的破壞,互動(dòng)問題,阿卡波糖的作用主要是 A 增加胰島素的敏感性 B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 減少胰島素的破壞,互動(dòng)問題,二甲雙胍的作用不包括 A 抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖 B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,選藥注意事項(xiàng),肥胖、副作用、過敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇 聯(lián)合用藥宜采用不同作用機(jī)制的降糖藥物 口服降糖藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨(dú)胰島素治療 三種降糖藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的安全性和花費(fèi)-效益比尚有待評(píng)估 嚴(yán)重高血糖的患者應(yīng)首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中國(guó)糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,口服藥的低血糖危害,2型糖尿病患者發(fā)生低血糖與使用胰島素和磺酰脲類藥物有關(guān)1 嚴(yán)重低血糖容易引起臨床重視，但輕到中度低血糖可能是無癥狀的并且可能會(huì)被漏報(bào)2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG異常的發(fā)生率4 即使是無癥狀的低血糖也對(duì)患者有