課件：ANCA相關(guān)小血管炎診斷和治療進展.pptVIP

ANCA相關(guān)小血管炎 診斷和治療的進展 -2009-4,趙明輝 北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科 北京大學(xué)腎臟病研究所,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點 臨床表現(xiàn) 診斷的進展 研究進展 治療進展,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎,韋格納肉芽腫?。╓G） 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS） 顯微鏡下型多血管炎（MPA） 過敏性紫癜 原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA 相關(guān)小血管炎,我國發(fā)病率不清 80年代認識不足 90年代后期逐年增加 本科室近3年診斷600例,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405,認識水平提高 方法學(xué)的改進,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點,疾病構(gòu)成 WG: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原 84% 識別MPO或PR3 MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,與緯度相關(guān)？ 與種族相關(guān)？,WG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus） pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. WG WG 腎臟慢性病變的程度輕 新月體較少（p0.01） 正常腎小球多（p0.01）,Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229 Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45,老年人患者的特點,99/234（42.3%）為老年人 老年人vs中青年 抗MPO抗體：94.9% vs. 80.0% MPA：79.8% vs. 50.4 WG：18.2% vs. 37.8% 肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染 年齡和肺部感染是死亡的獨立危險因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我國以抗MPO抗體為主,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點,誤漏診現(xiàn)象嚴重 發(fā)病至ANCA檢測的時間 均數(shù)237.6 （3-1460）天 中位數(shù) 60天 23.2% 為 30 天內(nèi)確診 11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,我國ANCA相關(guān)小血管炎,誤漏診多，如何解決？ 提高認識，綜合診斷思維 臨床和病理表現(xiàn) 熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)范化的ANCA檢測,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點 臨床表現(xiàn) 診斷的進展 研究進展 治療進展,ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn),中老年為主 非特異性表現(xiàn) 發(fā)燒、乏力、體重下降 多臟器受累 實驗室檢查,肺受累的表現(xiàn),90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困難 胸片 陰影、結(jié)節(jié)和空洞 易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核 彌漫性肺泡毛細血管炎 易誤診為感染、肺水腫,Chen M, et al. Am J Med Sci 2009; Accepted,小血管炎腎損害,血尿、蛋白尿、RPGN 可隱襲起病 多為非少尿性 易誤診為CRF 免疫病理和電鏡 Pauci-immune? 光鏡 襻壞死 新月體形成 病變不平行,頭頸部受累的表現(xiàn),多數(shù)病人可分別受累，問診 眼 “紅眼病”、畏光流淚、視力下降 耳： 中耳炎：耳鳴，聽力下降 鼻 鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，聲門下狹窄,其他臟器受累,外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50% 多發(fā)性單神經(jīng)炎 感覺過敏、遲鈍 關(guān)節(jié)肌肉痛 皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑 消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血 前列腺炎，睪丸炎,皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累,實驗室檢查,一般指標(biāo) ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 C3正?；蚱?特異性指標(biāo)-ANCA 診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā),內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點 臨床表現(xiàn) 診斷的進展 診斷標(biāo)準(zhǔn) 判斷病情活動和復(fù)發(fā) 研究進展 治療進展,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎,韋格納肉芽腫病（WG） 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS） 顯微鏡下型多血管炎（MPA） 過敏性紫癜 原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,美國1990年WG分類診斷標(biāo)準(zhǔn),鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物 胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞 尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活檢見動脈壁，動脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥 有2項陽性，即可診斷為WG cANCA/抗PR3抗體陽性？,1990年美國PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn),體重下降4kg 網(wǎng)狀青斑 睪丸痛或壓痛 肌痛、無力、腿肌壓痛 單或多神經(jīng)病變 舒張壓90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV標(biāo)記陽性 動脈造影異常 活檢示中、小動脈炎癥 10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）,變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）,哮喘史 血嗜酸性粒細胞增高10% 單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎 游走性或一過性肺浸潤 副鼻竇炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒細胞浸潤，甚至肉芽腫形成 4/6陽性可診斷,如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？,臨床表現(xiàn) 非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病 多臟器受累 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？ 病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn) ANCA pANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%,綜合分析，一元論？,如何判斷病情活動？,臨床病理表現(xiàn) BVAS積分 高滴度的ANCA 其它指標(biāo) ESR，CRP（+）,BVAS積分系統(tǒng),分為9大類或系統(tǒng)（63） 全身非特異性表現(xiàn)（3） 皮膚（6） 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃腸道（9） 腎臟（12） 神經(jīng)系統(tǒng)（9）,耳鼻喉 無 0 鼻分泌物/鼻堵 2 鼻竇炎 2 鼻出血 4 鼻痂 4 外耳道溢液 4 中耳炎 4 新發(fā)聽力下降/耳聾 6 聲嘶/喉炎 2 聲門下受累 6,BVAS達到25即為高危,判斷復(fù)發(fā)？,緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？ 癥狀與首次發(fā)病一致：70% 降鈣素原 ANCA 重新陽性或滴度4倍升高 ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點 臨床表現(xiàn) 診斷的進展 研究進展 治療進展,2019/8/31,28,可編輯,研究抗MPO抗體的模型？,MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗體和脾細胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 補體旁路途徑參與發(fā)病機制 藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） 抗MPO抗體：致病性？,Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512,小血管炎腎損害,免疫病理和電鏡 Pauci-immune Ig 和補體（-）,為什么？,ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理,原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積+ 有免疫沉積：蛋白尿多 PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積 兒童： 6/9有Ig沉積,Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80 Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,臨床和病理懷疑血管炎及時檢測ANCA 血管炎合并其他疾??？,抗MPO抗體引起的血管炎需要補體參與,MPO免疫Mpo-/-小鼠 補體旁路途徑參與發(fā)病機制 complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGN C4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease induction,Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54,ANCA相關(guān)小血管炎患者？,補體活化參與了人血管炎腎損害,腎組織補體沉積 C3c: 37/112 (33.0%) 蛋白尿多 腎損害重,Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 12471252.,人類pauci-immune是否有補體參與？,7例經(jīng)典MPA：無免疫沉積 抗MPO抗體陽性 常規(guī)腎活檢無任何Ig和補體成分沉積 免疫組化 C3c、C3d和MAC 免疫熒光-激光共聚焦 B因子、C3d、C4d和MAC,Xing GQ et al. J Clin Immunol 2008 Dec 10. Epub,C3c和C3d,研究抗MPO抗體的模型？,MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗體和脾細胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 補體旁路途徑參與發(fā)病機制 藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） 抗MPO抗體：致病性？,Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512,PTU-誘發(fā)的 ANCA 陽性血管炎,PTU可誘發(fā) ANCA 發(fā)生率達到22.6% 27.3%出現(xiàn)血管炎 PTU誘發(fā)的ANCA 多克隆 B細胞活化 高滴度,鑒別原發(fā)和藥物性,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60,Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574,ANCA陽性患者發(fā)生小血管炎的危險因素？,AECA的出現(xiàn)與臨床血管炎的發(fā)生密切相關(guān) 緩解后1m：3/10,治療甲亢的藥物PTU和MMI均可抑制TPO 只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能 PTU誘發(fā)的抗MPO抗體可抑制MPO氧化活性 抗原決定簇臨近酶活性中心,Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193,MPO,抗體 PTU,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA陽性患者的結(jié)論,應(yīng)用價值,臨床-5年的隨訪研究 血管炎：治療不同于原發(fā)性小血管炎 首選停藥 不需要維持緩解？ 甲亢 MMI、放射性碘、手術(shù) ANCA以及血管炎的發(fā)生機制 ANCA的免疫學(xué)特性與血管炎病情相關(guān) AECA在血管炎發(fā)病中具有重要意義,Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20 Gao Y, et al. Nephrology 2009;14(1):33-41.,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 Gao Y, et al. Nephrology 2009;14(1):33-41.,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點 臨床表現(xiàn) 診斷的進展 研究進展 治療進展,ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略,誘導(dǎo)緩解治療,長期保護腎功能 減少復(fù)發(fā),維持緩解治療,盡快控制炎癥 爭取完全緩解,治療 目標(biāo),減少副作用,誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX,強的松 劑量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 維持 CTX 口服：2-3mg/kg d 靜點：0.5-1.0g/m 上述劑量直到病情緩解 months to one to two years,UpToDate,一線治療方案,誘導(dǎo)緩解治療（初始治療） 維持緩解治療 復(fù)發(fā)治療 EUVAS-European Vasculitis Study Group ,誘導(dǎo)緩解完成和正在進行的研究,EUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式發(fā)表） CTX：口服與靜脈 EUVAS-NORAM研究（2005） CTX vs. MTX EUVAS- MEPEX研究（2007） MP vs, PE EUVAS-MYCYC研究（正在啟動） MMF vs. CTX 美國-WGET研究（2005） 研究etanercept的療效,誘導(dǎo)緩解治療總結(jié),激素和CTX仍為一線方案 不推薦單獨使用激素 靜脈CTX可替代口服 血漿置換有助于ARF患者脫離透析 PE vs. MP: 69% vs 49%,誘導(dǎo)緩解期的感染問題,成為住院期間或前3個月致死的主要原因 可有機會