β內(nèi)酰胺類抗生素.ppt

1,- 內(nèi)酰胺類抗生素分類 及分子結(jié)構(gòu),- 內(nèi)酰胺環(huán)母核,和- 內(nèi)酰胺環(huán)母核 相連的側(cè)鏈基團,2,-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為6-氨基青酶烷酸(6-APA),頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu) 為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),3,- 內(nèi)酰胺環(huán),ESBLs,氧亞胺基側(cè)鏈,- 內(nèi)酰胺環(huán),- 內(nèi)酰胺類抗生素分類,青霉素類 （1） 頭孢菌素類 （2） 頭霉素類 碳青霉烯類 （3） 單環(huán)菌素類 內(nèi)酰胺酶抑制劑,分4類,非典型,（4）,O 克拉維酸 C 碳青霉烯類,O 氧頭孢烯,7,抗菌機理,內(nèi)酰胺酶,肽糖層,細(xì)胞漿膜層,青霉素結(jié)合蛋白,革藍(lán)陽性菌的結(jié)構(gòu),革藍(lán)陰性菌的結(jié)構(gòu),Porin通道,細(xì)胞壁, -內(nèi)酰胺酶,肽糖層,細(xì)胞膜層,青霉素結(jié)合蛋白,10,細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，由多糖、短肽相互聯(lián)結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),11,-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機制圖示,12,(1)抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性 細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。 藥物與靶酶 青霉素結(jié)合蛋白PBPs結(jié)合 抑制轉(zhuǎn)肽酶催化的粘肽交聯(lián)反應(yīng),抗菌機制,結(jié)合PBPs，抑制細(xì)胞壁合成,(2)觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性 細(xì)菌自溶。,13,青霉素類抗生素,14,半合成,青霉側(cè)鏈中含有芐基苯甲基（benzyl ）,5種天然青霉素,故又名芐青霉素G,15,半合成青霉素,耐酸的青霉素 青霉素V 耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林 廣譜青霉素 阿莫西林 廣譜抗綠膿桿菌的青霉素 羧芐西林 抗G-桿菌的青霉素 美西林,16,天然青霉素-青霉素 G,第一代 性質(zhì)不穩(wěn)定 干粉穩(wěn)定 水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制 t1/2 0.5h,普魯卡因青霉素 （水懸劑 t1/2 24h） 芐星青霉素 （油劑 t1/2 15天）,17,球菌：敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌、 1.G+ 溶血性鏈球菌、肺炎球菌 桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌 產(chǎn)氣夾膜 桿菌、乳酸桿菌 球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌 2.G- 桿菌：流感桿菌、百日咳桿菌,青霉素 G 【抗菌作用】,18,青霉素 G,螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等 厭氧菌：膈上厭氧菌 放線菌：諾卡氏菌屬（Ncardia） 鏈霉菌屬（Streptomyces）,社區(qū)獲得性肺炎病原構(gòu)成,各地區(qū)肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥,58 - 79%,韓國,13.3%,香港,9%,巴基斯坦,紅霉素耐藥,TMP-SMZ耐藥,青霉素耐藥性,62%,巴基斯坦,56%,印度,89%,韓國,71%,臺灣,53%,新加坡,耐藥肺炎鏈球菌亞太地區(qū),22,成都地區(qū)59株肺炎鏈球菌的耐藥性分析 2007年,對青霉素不敏感菌株占52.5% 其中高耐藥菌株6.8%,中介耐藥菌株45.7% 頭孢噻肟鈉25.4%,左氧氟沙星23.7%,氯霉素20.3% 阿莫西林13.6%,萬古霉素0.0% 其中青霉素不敏感株中多重耐藥肺炎鏈球菌高達(dá)93.5%,李家泰等, 中華醫(yī)學(xué)雜志2001. 81 (1) : 816 (9899菌株),肺炎鏈球菌耐藥性研究-李家泰，Allan J Weinstein, 楊敏代表中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究組,產(chǎn)青霉素酶的耐藥金葡殺菌作用 MRSA（耐甲氧西林金葡）無效,耐酶青霉素類（苯唑、氯唑西林等）,廣譜青霉素類（氨芐、阿莫、羧芐、哌拉西林） G+、G-菌均有抗菌作用,羧芐和磺芐青霉素（抗綠膿桿菌） 美西林抗格蘭陰性菌,第三代青霉素類,酶抑制劑（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦） 安滅菌 安美汀 特美汀(替卡西林) 凱倫 （氧哌嗪+他唑巴坦）,第四代青霉素類,他唑巴坦,舒巴坦,27,青霉素分類,青霉素G 耐酶青霉素 廣譜半合成 氨芐青霉素 羧、磺芐青霉素 美西林 加酶抑制劑青霉素 克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦,28,頭孢菌素,29,一代頭孢菌素（頭孢唑林、頭孢拉定） G 金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A群溶鏈菌、草綠色鏈球菌 炭疽桿菌、白喉桿菌作用強,頭孢氨芐,頭孢拉定,肝腎損傷副作用,對革蘭陽性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素 對革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強，而遜于第三代頭孢菌素。,二代頭孢菌素,僅頭孢呋辛能透過血腦屏障(腦脊液中的藥物濃度為血濃度的10)。,頭孢呋辛鈉 C16H15N4NaO8S,達(dá)力新（頭孢呋辛）對主要菌種的敏感程度,頭孢哌酮 (cefoperazone)主要由膽道排泄(80%) 頭孢曲松 (ceftriaxone)透過血腦屏障，t1/2,小時 頭孢他定 (ceftazidime)對綠膿桿菌效果明顯,第三代頭孢菌素：主要針對G(-)桿菌,34,頭孢地嗪 (cefodizime)有提高細(xì)胞免疫功能 （頭孢噻肟 (cefotaxime)代謝產(chǎn)物對G(+)菌有效） 頭孢唑肟 (ceftizoxime)對G(-)桿菌殺菌作用強,N,S,S,N,+,NH,3,C,N,C,O,NH,O,O,CH,3,COO,R,cefotaxime (,R=CH,2,-O-CO-CH,3,),膜有炎癥時，腦脊液濃度可為血濃度的50,頭孢噻肟(凱福隆),頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治),腦膜炎時，腦脊液中可獲得有效治療濃度,頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定),-腸球菌和MRSA對其耐藥 對腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟 對綠膿桿菌有強大抗菌作用，對不動桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟。,38,第四代頭孢菌素,對革蘭陰性菌作用較強 對對革蘭氏陽性菌也有效,對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 對AMPC酶穩(wěn)定,第四代頭孢菌素：,頭孢吡肟（Cefepime）（馬斯平） 它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，靜注后血清t1/2約2小時，蛋白結(jié)合率5%，組織分布廣，且可維持有效濃度達(dá)812小。 通過血-腦屏障 未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用,頭孢克?。╟efclidin)對綠膿桿菌較頭孢他定強4-16倍，對各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.,第四代頭孢菌素：,41,其它 - 內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素,頭霉素（Cephamycin C),頭霉菌提取，經(jīng)半合成,7位有OCH3,對酶穩(wěn)定。 1.頭孢西丁(cefoxotin) 2.頭孢美唑（Cefmetazon) 3.頭孢米諾(Cefminoxine) 4.頭孢拉他（Moxilactam),相當(dāng)于二代頭孢,相當(dāng)于三代頭孢,N,R,2,R,3,SO,3,R,1,C,NH,O,O,Aztronem,氨曲南,單環(huán)B內(nèi)酰胺類抗生素,腸桿菌科 綠膿桿菌作用強,44,氧頭孢烯類,氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam, latamoxef, 噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈） 對G-菌有較強作用 各種厭氧菌 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 可透入腦脊液,拉氧頭孢通過引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見的免疫介導(dǎo)的血小板減少而影響凝血機制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少,碳?xì)涿赶╊?伊米配能（Imipenem)又名泰能 要和cilastatin以1：1組成。減少對腎酶分解。 對G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強的作用,不透過血腦屏障 易誘發(fā)癲癇,美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。 不需加西司他丁。,缺點：易快速耐藥，耐藥可受喹諾酮類藥物誘導(dǎo)，把藥物泵出細(xì)菌 可以透過血腦屏障,碳?xì)涿赶╊?耐藥機制綠膿桿菌與外排泵,亞胺培南 和美羅培 南由此進 入,美羅培南 被泵出細(xì) 胞外，但 亞胺培南 不受影響,主動泵出系統(tǒng)流出通道 (OprM),外膜,胞漿周圍間隙,連接脂蛋白(Mex A),胞漿膜,流出泵系統(tǒng) (Mex B),膜孔蛋白,7年間最常見的革蘭氏陰性菌（株數(shù)）,時間：1994年2001年 醫(yī)院：414家 菌株：5541949株,對銅綠假單胞菌建議治療方案聯(lián)合用藥,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7 亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至10,19942001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷 中華醫(yī)學(xué)雜志 2003，83，5；385340,50,Beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑,阿莫西林/克拉維酸 amoxicillin/clavulanic acid 替 卡西林/克拉維酸 ticarcillin/clavulanic acid 氨芐西林/舒巴坦 ampicillin/sulbactam 頭孢哌酮/舒巴坦 cefoperazone/sulbactam 哌拉西林/他唑巴坦 piperacillin/tazobactam,51, -內(nèi)酰胺酶抑制劑優(yōu)點和不足,B-內(nèi)酰胺酶抑制劑 + 廣譜 -內(nèi)酰胺 保護后者不受酶的破壞 但染色體頭孢菌素酶，當(dāng)它持續(xù)高產(chǎn)時，至今無一酶抑制劑可對付 在臨床3050的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬此類,52,酶抑制劑對 -內(nèi)酰胺酶 的活力,酶抑制劑 對不同類酶的活性 A B C D 質(zhì)粒酶 金屬酶 染色體I型 OXA 克拉維酸 + - - 不定 舒巴坦 + - +/- 不定 他唑巴坦 + - +/- 不定,53, -內(nèi)酰胺藥對酶的穩(wěn)定性,Amx Tic PIP SFP Amx/cla Tic/cla P/taz SFP/sul 肺炎球菌 S S S S S S S S MSS產(chǎn)酶 R S R S R S S S MRS R R R R R R R R 高產(chǎn)C型 R R R R R R R R ESBL株 R R R S？ R S R S 鋅酶 R R R R R R R R,濃 度 依 賴 型 和 時 間 依 賴 型,時 間 依 賴 性 抗 菌 藥 物 這些藥物沒有或少有抗生素后效應(yīng)，維持血清藥物濃度的時間取決于半衰期。 主 要 是 內(nèi) 酰 胺 類 和 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類,時 間 依 賴 型,只有血清游離的藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時間（TMIC=單位為時間）超過給藥間隔的40%（青霉素類）至50%（頭孢類），才能較好地發(fā)揮藥效作用。 通常劑量給藥，血清濃度達(dá)到MIC值的45倍，其殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，增加給藥劑量一般不改善療效。,Time above MIC,MIC1,MIC1,Time above MIC,Time,Time,TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時間,藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)-時間依賴型的抗生素,TMIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值,MIC90,時間,濃度,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) -時間依賴型的抗生素,肺炎鏈球菌感染動物的模型,青霉素,頭孢菌素,有效的細(xì)菌清除： 青霉素：TMIC%40% 頭孢菌素： TMIC%50%,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) -時間依賴型的抗生素,肺炎鏈球菌感染動物的模型,青霉素,頭孢菌素,4天后病人死亡率： 青霉素：TMIC%40% 頭孢菌素： TMIC%50%,60,濃度依耐性抗生素,Craig WA et al. Scand J Infect Dis. 1991;74(suppl):63-70.,Time (hours),9,Log10 CFU/mL,4,7,6,8,5,2,3,妥布霉素,替卡西林,氧氟沙星,Control 1/4 MIC 1 MIC,4 MIC 16 MIC 64 MIC,0,2,4,6,0,2,4,6,0,2,4,6,8,61,預(yù)測療效的PK/PD參數(shù),？,B內(nèi)酰胺類抗生素的給藥方法,A.頭孢唑啉 B.頭孢唑啉 C.頭孢唑啉 2g IV小壺入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴 濃 度 時 間 間隔時間: Tid 9-3-9 紅線以上：AUC/MIC Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (對半衰期長的),63,根據(jù)PK/PD的原理指導(dǎo) 內(nèi)酰胺類抗生素合理使用,64,理想的-lactam 抗生素給藥 TMIC,增加劑量 增加給藥次數(shù) 延長給藥時間/持續(xù)給藥,65,泰能 0.5g, 1 g and 2 g ，一天三次給藥，PK ，,增加給藥劑量,66,增加劑量 vs 增加給藥次數(shù),67,4-way randomized cross over pharmacokinetic study of 18 healthy volunteers Bactericidal target = 40% fTMIC,Lee LS, et al. Abstract A-223. ICAAC, Washington DC 2005.,泰能和美羅培蘭Q8h，0.5h,3h輸完,延長給藥時間-持續(xù)給藥,68,持續(xù)靜脈注射,One Dosing Interval,Concentration,MIC,連續(xù)輸注,注射給藥,69,藥物經(jīng)濟學(xué)分析,Level 1 cost ($),Level 2 cost ($),持續(xù)注射,291 218,399 407,間斷注射,371 325,523 526,P value,0.054,0.028,Grant EM et al. Pharmacotherapy. 2002;22:471483,哌啦西林/他唑巴坦間斷與持續(xù)注射 臨床和經(jīng)濟學(xué)結(jié)果,70,B-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,ESBLs 超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶（G-） AmpC 頭孢菌素酶 (G-) SSBL 超超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶（G-） Pseudo 多重耐藥的銅綠/不動/嗜麥芽 及其它腸桿菌科細(xì)菌,ESBLs,氧亞胺基側(cè)鏈,- 內(nèi)酰胺環(huán),青霉素結(jié)合蛋白變異,耐藥機理,-內(nèi)酰胺酶分類及其特征,結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名 稱 來源 代 表 酶 (Ambler) ( Bush) A 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-12、SHV-1 2be 超廣譜酶(ESBLs) 質(zhì)粒 TEM-329、SHV-26 2br 耐酶抑制劑廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-3061、TRC-1 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 PSE-1、 CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1 、NMC-A B 3 金屬酶 染色體 L1 C 1 頭孢菌素酶 染色體 AmpC D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-Lam,最具代表性的是Bush分類，根據(jù)酶的功能-水解底物及來源分為1，2，3，4型酶 臨床上比較常見又耐藥性較強的是1-型酶及2be(就是ESBLs)這兩種耐藥現(xiàn)象是臨床上G-治療的真正挑戰(zhàn)。,什么是典型的C型頭孢菌素酶的藥敏譜？,腸桿菌菌株 青霉素類 R 3代頭孢 R、氨曲南 R 舒普深 R,4代頭孢 S 亞胺培南 S,什么是典型的ESBL 的藥敏譜？,大腸桿菌菌株、肺炎克雷伯菌株 青霉素類 R、 3代頭孢 R、 氨曲南 R、 4代頭孢 R,亞胺培南 S 舒普深 S,75,N,R,2,R,3,SO,3,R,1,C,NH,O,O,Aztronem,氨曲南,超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）又稱氧亞氨-內(nèi)酰胺酶， 是指細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解甲氧亞氨基-內(nèi)酰胺類抗生素（oxyimino-lactams）,76,N,S,S,N,+,NH,3,C,N,C,O,NH,O,O,CH,3,COO,R,cefotaxime