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低危患者也能從他汀治療中獲益嗎？ 評(píng)JUPITER 風(fēng)平浪靜 或 波瀾再起？ 廣州醫(yī)學(xué)院附一院心內(nèi)科 何兆初,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性疾病,治療的夢(mèng)想藥物消退斑塊,LDL-C 和 HDL-C 水平變化和冠心病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,Third Report of the NCEP Expert Panel. /ncep_slds/menu.htm,LDL-C 每降低 1% 冠心病風(fēng)險(xiǎn)就降低 1%,HDL-C 每上升 1% 冠心病風(fēng)險(xiǎn)就降低3%,Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435,他汀類試驗(yàn)中LDL-C和冠心病密切相關(guān) - 低一些更好,瑞舒伐他汀 40 mg (n=349 IVUS 檢查),入選患者 血管造影確診 CAD 的患者 目標(biāo)冠狀動(dòng)脈： - 管腔直徑減少 50 - 病變節(jié)段 40mm 對(duì)膽固醇水平無特殊要求 18 歲,隨訪周:,血脂,血脂 耐受性,IVUS 血脂 耐受性y,血脂 耐受性,耐受性,耐受性,1 6,2 0,3 13,4 26,5 39,6 52,7 65,8 78,9 91,10 104,入選條件評(píng)價(jià),A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden CAD=冠狀動(dòng)脈疾病; PCI=經(jīng)皮冠脈介入; IVUS=血管腔內(nèi)超聲,IVUS,ASTEROID: 研究設(shè)計(jì),JAMA 2006;295:15551565,終點(diǎn)分析： 動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)變化,*p0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn),Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,LDL-C (mg/dL)130.4-60.8: -53.2% HDL-C (mg/dL) 43.1-49.0: +14.7%,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,終點(diǎn)分析：關(guān)鍵 IVUS 參數(shù)的變化,無 CHD 癥狀的患者 (n=984) IMT 最大值 1.23.5 mm 中度的高膽固醇血癥 男性 (年齡介于 45-70 歲) 女性 (年齡介于 55-70 歲),METEOR - 研究設(shè)計(jì),瑞舒伐他汀 40mg (n =702),安慰劑 (n=282),CIMT 血脂 安全性,CIMT 安全性,血脂 安全性,CIMT 血脂 安全性,血脂 安全性,CIMT 安全性,CIMT 安全性,隨訪: 周數(shù):,1 6,4 0,5 6,6 13,7 26,8 39,9 52,10 65,11 78,12 91,13 104,篩選 / 符合標(biāo)準(zhǔn),2 4,3 2,CIMT= 頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度,10 year risk 10%,Adapted from Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:231238,主要終點(diǎn): 頸動(dòng)脈 12 個(gè)部位 IMT 最大值的變化速率,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),METEOR: LDL-C, HDL-C, TG, TC 和非HDL-C改變的百分比,#時(shí)間權(quán)重的修正均數(shù) *p0.001 vs 安慰劑,瑞舒伐他汀 40 mg n=624,安慰劑 n=252,-48.8,8.0,-15.7,-33.7,-45.1,-0.3,2.8,10.1,0.3,0,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,LDL-C,HDL-C,TG,TC,非HDL-C,與基線比較，平均值的改變# (%),*,*,*,*,*,Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12) :13441353,降脂治療指南的進(jìn)展,更低的 LDL-C 目標(biāo); 更廣泛的目標(biāo)群體; 需要更有效的治療,ATP III 2001,ATP II 1993,ATP I 1988,歐洲 2003,歐洲 1998,歐洲 1994,ATP III 更新 2004,看似健康、LDL-C水平正?；虻陀谡５娜巳阂残枰≈委焼?？,CHD患者傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素的發(fā)病率,一種都沒有,一種,兩種,三種,四種 (0.9%),患者總?cè)藬?shù)=87 869 CHD=冠心病 吸煙、高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病,19.4%,43.0%,27.8%,8.9%,Khot UN et al. JAMA 2003; 290: 898904,CRP是女性發(fā)生心血管事件的 高度獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子,Apo=載脂蛋白; CRP=C反應(yīng)蛋白; CV=心血管; HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇; IL=白介素; 低密度脂蛋白膽固醇; Lp(a)=脂蛋白 (a); SAA=血清胰淀素serum amyloid A; sICAM-1=可溶性細(xì)胞間黏附分子1; TC=總膽固醇,0,Lp(a) 同型半胱氨酸 IL-6 TC LDL-C sICAM-1 SAA ApoB TC/HDL-C CRP CRP + TC/HDL-C,未來發(fā)生心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度,1.0,2.0,4.0,6.0,Blake GJ, Ridker PM. Circ Res 2001; 89: 763771,CRP 可預(yù)測(cè)看似健康的 男性發(fā)生心梗和卒中的風(fēng)險(xiǎn),CRP=C反應(yīng)蛋白; * 和第一四分位相比，p=0.02 ; * 和第一四分位相比，p0.001,CRP四分位,發(fā)生缺血性卒中 的相對(duì)危險(xiǎn)度,0,0.5,1.0,1.5,2.0,1,2,3,4,*,CRP四分位,發(fā)生心梗的 相對(duì)危險(xiǎn)度,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,1,2,3,4,*,Ridker PM et al. N Engl J Med 1997; 336: 973979,采用LDL-C和hsCRP聯(lián)合測(cè)定的 不發(fā)生心血管事件的女性幸存者,hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇 LDL-C中位數(shù)=3.2 mmol/L (124 mg/dL) CRP中位數(shù)=1.5 mg/L,1.00,0.99,0.98,0.97,0.96,0,低LDL-C, 低hsCRP,高 LDL-C, 高 hsCRP,高 LDL-C, 低 hsCRP,低 LDL-C, 高 hsCRP,不發(fā)生心血管事件的幸存者概率,Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 15571565,AFCAPS/TexCAPS 亞組中基線LDL-C和hsCPR所反應(yīng)的 洛伐他汀的有效性,LDL-C中位數(shù)=3.9 mmol/L (149 mg/dL). hsCRP中位數(shù)=1.6 mg/L AFCAPS/TexCAPS=空軍/德克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; N/A=未治療; NNT=為預(yù)防一項(xiàng)冠狀動(dòng)脈事件而需要治療的人數(shù),Ridker PM et al. N Engl J Med 2001; 344: 19591965,JUPITER,JUPITER是評(píng)價(jià)他汀類對(duì)LDL-C水平正?；虻陀谡?、但CRP水平升高導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)升高個(gè)體的治療效果的首個(gè)大規(guī)模、前瞻性的臨床研究 該研究針對(duì)CRP水平升高導(dǎo)致心血管(CV)風(fēng)險(xiǎn)升高、但根據(jù)當(dāng)前治療指南不符合降脂治療指征的個(gè)體，評(píng)估瑞舒伐他汀(可定 )治療對(duì)他們潛在的長(zhǎng)期影響,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 研究設(shè)計(jì),血脂 CRP 耐受性,血脂 CRP 耐受性 HbA1C,安慰劑 導(dǎo)入,1 6,2 4,3 0,4 13,結(jié)束,6-每個(gè)月,隨訪: 周數(shù):,隨機(jī)化,血脂 CRP 耐受性,瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901),安慰劑 (n=8901),導(dǎo)入/ 符合要求,既往無CAD病史 男性 50 歲 女性 60 歲 LDL-C 130 mg/dL CRP 2.0 mg/L,CAD=冠狀動(dòng)脈疾病; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; CRP=C反應(yīng)蛋白; HbA1c=糖基化血紅蛋白,中位隨訪時(shí)間1.9年,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 研究終點(diǎn),主要終點(diǎn) 首次發(fā)生重大心血管事件的時(shí)間，包括: 心血管死亡 卒中 心梗 不穩(wěn)定性心絞痛 動(dòng)脈血管成形術(shù) 次要終點(diǎn): 總體死亡率 非心血管死亡率 發(fā)生糖尿病 靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生 骨折 由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致中斷研究藥物,Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,JUPITER 主要入選標(biāo)準(zhǔn),男性 50 歲; 女性 60 歲 開始篩查的時(shí)候，空腹 LDL-C 水平 130 mg/dL (3.4 mmol/L) , CRP 水平 2.0 mg/L 并且 TG水平 500 mg/dL (5.7 mmol/L),Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,JUPITER 主要排除標(biāo)準(zhǔn),目前已在接受他汀類或其他降脂治療 目前正接受激素替代治療 既往發(fā)生過心血管或腦血管事件，例如心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、動(dòng)脈血管成形術(shù)或卒中或是CHD等危癥 慢性炎癥狀態(tài)，例如嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎、狼瘡或炎癥性腸病和/或接受免疫抑制劑治療 未控制的: 高血壓: SBP 190 mmHg 或 DBP 100 mmHg 甲減: TSH 1.5 x ULN CK3 倍ULN 血清肌酐 2.0 mg/dL 肝功能異常 (ALT 2 倍ULN) 惡性腫瘤、酗酒或藥物濫用的病史,Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,CHD = 冠心病; CK = 肌酸激酶; ULN = 正常上限; SBP = 收縮壓; DBP = 舒張壓,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 患者流程,89,890 人進(jìn)行了篩查 17,802 人進(jìn)行了隨機(jī)化,瑞舒伐他汀 20mg n=8,901,安慰劑 n=8,901,失訪 n=44,完成研究 n=8,857,失訪 n=37,完成研究 n=8,864,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,年齡 (歲) 66 (60-71) 66 (60-71) 男性 (%) 61.5 62.1 種族 (%) 白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5 BMI (kg/m2) 28.3 (25.3-32.0) 28.4 (25.3-32.0) 收縮壓 (mmHg) 134 (124-145) 134 (124-145) 舒張壓 (mmHg) 80 (75-87) 80 (75-87),瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901,JUPITER - 基線情況*,*所有數(shù)值均為中位數(shù) (四分位數(shù)間距) 或數(shù)目 (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,總膽固醇(mg/dL) 186 (168-200) 185 (169-199) LDL 膽固醇 (mg/dL) 108 (94-119) 108 (94-119) HDL 膽固醇 (mg/dL) 49 (40-60) 49 (40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118 (85-169) 118 (86-169) hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1) 4.3 (2.8-7.2) 葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102) 94 (88-102) HbA1c(%) 5.7 (5.4-5.9) 5.7 (5.5-5.9) 腎小球?yàn)V過率 (ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7) 73.6 (64.6-84.1),瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901,JUPITER - 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的基線值*,hsCRP的數(shù)值是兩次篩選和隨訪所獲得數(shù)值的均數(shù),*所有數(shù)值均為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或數(shù)目 (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,目前仍為吸煙者 (%) 15.7 16.0 CHD的家族史 (%) 11.2 11.8 代謝綜合征 (%) 41.0 41.8 服用阿司匹林(%) 16.6 16.6,病史 瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901,JUPITER - 病史,提早發(fā)生CHD的家族史定義為男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現(xiàn)與CHD一度相關(guān)的事件； 代謝綜合征根據(jù)AHA/NHLBI共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)定義,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 研究對(duì)象與既往針對(duì) 無明確CHD病史患者的研究進(jìn)行比較,CVD=心血管疾病; CHD=冠心病; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白; *基線血脂水平為平均值.,Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 16591664 Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959-65,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰劑,瑞舒伐他汀20 mg,JUPITER 主要終點(diǎn) 首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛或動(dòng)脈血管成形術(shù)的時(shí)間,出現(xiàn)主要終點(diǎn)患者的百分比%,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù) RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 安慰劑 8901 8353 3872 1333 531 174,危險(xiǎn)度0.56 (95% 可信限 0.46-0.69) P0.00001,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,2年的NNT = 95 5年的NNT* = 25,*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù),JUPITER 主要終點(diǎn)的組分,主要終點(diǎn) 251 (1.36) 142 (0.77) 0.56 0.46-0.69 0.001* (首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動(dòng)脈血管成形術(shù)的時(shí)間) 非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12) 0.35 0.22-0.58 0.001* 致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17) 0.46 0.30-0.70 0.0002 非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16) 0.52 0.33-0.80 0.003 致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18) 0.52 0.34-0.79 0.002 動(dòng)脈血管成形術(shù) 131 (0.71) 71 (0.38) 0.54 0.41-0.72 0.0001 不穩(wěn)定性心絞痛 27 (0.14) 16 (0.09) 0.59 0.32-1.10 0.09 心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45) 0.53 0.40-0.69 0.001* 血管成形術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛 143 (0.77) 76 (0.41) 0.53 0.40-0.70 0.001*,安慰劑 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值 n=8901 n=8901 n(發(fā)生率*) n (發(fā)生率*),HR 危險(xiǎn)度; CI 可信限,* 發(fā)生率是每100患者年；; 由于不穩(wěn)定性心絞痛而住院; *事實(shí)上P值 0.00001,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 亞組分析,瑞舒伐他汀更好,安慰劑更好,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,危險(xiǎn)度(95% CI),0,1,2,3,4,5,6,7,0,1,2,3,4,5,年,安慰劑,瑞舒伐他汀 20mg,JUPITER 總體死亡率 全因死亡,總體死亡率百分比,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù) 瑞舒伐他汀8901 8787 4312 1602 676 227 安慰劑 8901 8775 4319 1614 681 246,危險(xiǎn)度0.80 (95% 可信限 0.67-0.97) p=0.02,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 治療12個(gè)月后，對(duì) LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影響; 瑞舒伐他汀和安慰劑之間變化的百分比,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,和基線相比，變化的百分比 (%),50%,4%,17%,37%,p0.001,p0.001*,p0.001,p0.001,*研究結(jié)束時(shí)（48個(gè)月）的P值 = 0.34,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 耐受性和安全性數(shù)據(jù),不良反應(yīng) (%) 任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件 15.5 15.2 0.60 肌肉無力、僵硬、疼痛 15.4 16.0 0.34 肌病 0.1 0.1 0.82 橫紋肌溶解癥 0.0 0.1* - 新診斷的腫瘤 3.5 3.4 0.51 腫瘤引起的死亡 0.7 0.4 0.02 胃腸道不適 19.2 19.7 0.43 腎功能異常 5.4 6.0 0.