第0507章 巴比妥類藥物的分析new

1,第五章巴比妥類藥物的分析,二.鑒別試驗,三.特殊雜質(zhì)檢查,四.含量測定,一.基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),2,一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),環(huán)狀丙二酰脲類化合物,(一)基本結(jié)構(gòu),3,一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),典型藥物,(Phenylbarbital),(barbital),4,一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),(Secobarbital),戊巴比妥,(Pentobarbital),5,一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),6,(二)主要性質(zhì),性狀白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 溶解度微溶或極微溶于水，易溶于乙醇等有機溶劑 鈉鹽易溶于水，難溶于有機溶劑,1.弱酸性 (pKa:7.38.4),一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),一 級 電 離,二級電離,烯醇互變,8,2.水解反應(yīng),9,一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),巴比妥鈉注射液不能預先配制進行加熱滅菌，須制成粉針劑，臨用時溶解。,一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),3.與金屬離子反應(yīng),a.與銀鹽的反應(yīng),b.與銅鹽的反應(yīng),巴比妥類 銅吡啶,顯色,巴比妥類紫色或紫色沉淀,硫巴比妥類綠色,白色難溶性二銀鹽,與銀鹽的反應(yīng),水,吡啶,部分離子化,有色配位化合物,與銅鹽的反應(yīng),13,c.與鈷鹽的反應(yīng),Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2,異丙胺,無水甲醇或乙醇,14,d.與汞鹽的反應(yīng),巴比妥類藥物+汞鹽白色（可溶于氨試液）,4.香草醛反應(yīng)(Vanillin),戊巴比妥鑒別： 取戊巴比妥10mg，加香草醛約10mg和硫酸2ml，混合后在水浴上加熱2min，顯棕紅色。放冷，小心加入乙醇5ml，即顯紫色并變成藍色。,15,5.紫外吸收光譜特征,240nm,255nm,A.H2SO4液(0.05mol/L,未電離) B.pH9.9緩沖液(一級電離) C.pH13NaOH液(1mol/L,二級電離),1,5,5-三取代巴比妥類藥物不存在二級電離，最大吸收波長不變。,16,一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),硫代巴比妥的紫外吸收光譜 A.HCl液(0.1mol/L) B.NaOH液(0.1mol/L),6.薄層色譜行為特征,17,7.顯微結(jié)晶,藥物本身晶形,反應(yīng)產(chǎn)物晶形,18,二、鑒別試驗,(一)丙二酰脲類的鑒別試驗,取供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10ml，振搖2min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即生成白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。 取供試品約50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加銅吡啶試液1ml，即顯紫色或生成紫色沉淀。,19,(二)測定熔點,二、鑒別試驗,巴比妥類的鈉鹽酸 游離巴比妥類藥物 過濾 洗滌 干燥 測熔點,(三)利用特殊取代基或元素的鑒別試驗,利用不飽和取代基的鑒別試驗(司可巴比妥鈉) 利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(苯巴比妥鈉) 硫色素反應(yīng)(硫代巴比妥類),二、鑒別試驗,1.司可巴比妥鈉的鑒別,I2,褪色,Br2,KMnO4,二、鑒別試驗,2.苯巴比妥的鑒別,a.硝化反應(yīng),b.硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng),苯巴比妥與NaNO2-H2SO4反應(yīng)生成橙黃色橙紅色,c.甲醛-硫酸反應(yīng),苯巴比妥與甲醛-H2SO4反應(yīng)生成玫瑰紅色環(huán),區(qū)分苯巴比妥與不含芳環(huán)取代的巴比妥類藥物。,二、鑒別試驗,3.硫代巴比妥類的鑒別硫色素反應(yīng),硫代巴比妥類與巴比妥類的區(qū)別,三、特殊雜質(zhì)試驗,(一)苯巴比妥,三、特殊雜質(zhì)試驗,25,三、特殊雜質(zhì)試驗,1.酸度,中間體乙酰化不完全時，與尿素縮合產(chǎn)生的雜質(zhì),苯基丙二酰脲,酸性較強,檢查方法 取本品0.20g，加水10ml，煮沸攪拌1min，放冷，濾過后，取濾液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得顯紅色,2.乙醇溶液澄清度,三、特殊雜質(zhì)試驗,檢查中間體、等乙醇中不溶物。,取本品1.0g，加乙醇5ml，加熱回流3min，溶液應(yīng)澄清,3.中性或堿性物質(zhì)(提取重量法),副產(chǎn)物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解產(chǎn)物 不溶于NaOH T.S.而溶于醚,四、含量測定,(一) 銀量法 (Argentometry),指示電極 (Ag),參比電極 (玻璃/甘汞),四、含量測定,(二) 溴量法,司可巴比妥鈉測定,取本品約0.1g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加鹽酸5ml，立即密塞并振搖1min，在暗處靜置15min后，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10ml，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點時，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml溴滴定液（0.1mo1/L）相當于13.01mg的C12H17N2NaO3。,29,四、含量測定,KBrO35KBr6HCl3Br26KCl3H2O,溴滴定液（0.1 mol/L）的配制,取溴酸鉀3.0 g與溴化鉀15 g，加水適量使溶解成1000 ml，搖勻。,(三) 酸堿滴定法 (Acid-base titration method),水-乙醇混合溶劑中滴定 膠束水溶液中滴定 非水滴定法,四、含量測定,(四) 紫外分光光度法,直接測定的UV法 提取分離后的UV法,31,四、含量測定,UV HPLC CE GC-MS,32,第六章芳酸及其酯類藥物的分析,二.鑒別試驗,三.特殊雜質(zhì)檢查,四.含量測定,一.典型藥物的分類與性質(zhì),五.體內(nèi)藥物分析,33,第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),特點,均有苯環(huán)、羧酸或其酯 水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基直接與苯環(huán)相連 除了酸性基團外，各自具有本身的官能團 分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強度各有不同,34,(一)苯甲酸類,苯甲酸 (benzoic acid),丙磺舒 (probenecid),甲芬那酸 (mefenamic acid),羥苯乙酯 (ethylparoben),35,(二)水楊酸類,水楊酸 SA (salicylic acid),阿司匹林(aspirin),對氨基水楊酸鈉 (PAS-Na),雙水楊酯salsalate,貝諾酯 (Benorilate),36,(三)其它芳酸類,氯貝丁酯(clofibrate),布洛芬(ibuprofen),37,第二節(jié) 鑒 別,(一)鐵鹽,紫堇色,赭色,米黃色,38,第二節(jié) 鑒 別,(二)重氮化-偶合反應(yīng),貝諾酯,橙紅色,39,(三)氧化反應(yīng),第二節(jié) 鑒 別,甲芬那酸H2SO4 深藍色,隨即變?yōu)樽鼐G色,(四)水解反應(yīng),40,第二節(jié) 鑒 別,分解產(chǎn)物的反應(yīng) UV IR TLC HPLC,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,一、阿司匹林,生產(chǎn)工藝,ASA,副產(chǎn)物,SA,溶液澄清度 水楊酸 易碳化物 熾灼殘渣 重金屬,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,1.溶液澄清度(Na2CO3溶液),醋酸苯酯,水楊酸苯酯,乙酰水楊酸苯酯,阿司匹林樣品0.50g，加溫熱至約45C的碳酸鈉試液10ml溶解后，溶液應(yīng)該澄清。,43,2.水楊酸,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,44,二、對氨基水楊酸鈉,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,間氨基酚,45,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,1.雙相滴定法(Ch.P),樣品0.3g,合并乙醚液,HCl滴定液滴定,消耗滴定液不得超過0.30ml,46,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,2.HPLC法(USP),色譜條件 色譜柱C18，(250mm4.6mm，10m) 流動相NaH2PO4(0.05M)-Na2HPO4(0.05M)-MeOH(含氫氧化四丁基胺1.9g)（425:425:150） 檢測波長254nm 內(nèi)標磺胺,間氨基酚雜質(zhì)限量=10(C/W)(Ru/Rs)(%),C標準對照液濃度 WPAS-Na含量 Ru供試溶液中間氨基酚與磺胺峰相應(yīng)值之比 Rs標準溶液中間氨基酚與磺胺峰相應(yīng)值之比,0.25%,47,第四節(jié) 含量測定,二、亞硝酸鈉滴定法,對氨基水楊酸鈉,48,第四節(jié) 含量測定,三、雙相滴定法(Titrimetry in two phases),苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷 因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法,分出H2O層，置具塞錐形瓶 乙醚層用H2O 5ml洗滌，洗液并入錐形瓶 加乙醚20ml，繼續(xù)用HCl滴定，至水層顯持續(xù)的橙紅色,49,第四節(jié) 含量測定,UV HPLC,50,第五節(jié) 體內(nèi)藥物分析,51,第七章 芳香胺類藥物的分析,二.苯乙胺類藥物的分析,三.苯丙胺類藥物的分析,一.芳胺類藥物的分析,芳香胺,芳胺類,芳烴胺類,benzocaine, procaine hydrochloride,paracetamol, lidocaine hydrochloride,對氨基苯甲酸酯類,酰胺類,adrenaline, dopamine hydrochloride,oxprenolol, carteolol hydrochloride,苯乙胺類,苯丙胺類,53,三氯化鐵反應(yīng),（藍紫色）,金屬離子反應(yīng),與銅和鈷離子反應(yīng) （具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的，如鹽酸利多卡因） 硫酸銅/碳酸鈉試液藍紫色配合物氯仿層顯黃色 氯化鈷/酸性溶液亮綠色細小鈷鹽沉淀,Identification,54,Detection of specific impurities,分子中存在芳伯胺基或存在潛在