糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用基礎(chǔ).ppt

1,內(nèi)容提要,2,Adrenocortical Hormones,腎上腺皮質(zhì)： 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids, MC) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids, GC) 網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones),3,糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,4,下丘腦-垂體-腎上腺軸 (hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA 軸),5,6,GCs的服用時間,夜間或睡前口服會破壞凌晨低谷,就不會產(chǎn)生8時的高峰 每日三次口服會嚴(yán)重?cái)_亂生理激素分泌規(guī)律,長期用藥損害HPA軸,7,代謝過程,糖皮質(zhì)激素類藥物的消除主要在肝臟，最后代謝產(chǎn)物自尿中排出。通過糞便和膽汁的排泄很少,8,化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。,9,C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽代謝作用減弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。,經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,10,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,11,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素特點(diǎn),正常成人每日分泌量20mg，應(yīng)激狀態(tài)下100mg 與血漿蛋白結(jié)合較多達(dá)90%，其中80%與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合、10%與血漿白蛋白結(jié)合，游離型較少 在血漿和組織中的半衰期較短，僅為60-90min,12,外源性糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素活性4 鹽皮質(zhì)激素活性 0.8,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),無需肝臟代謝活化,糖皮質(zhì)活性 鹽皮質(zhì)活性,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性5 鹽皮質(zhì)活性0.5,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性 20 鹽皮質(zhì)活性 0,13,外源性糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn),與血漿CBG結(jié)合較少，游離部分多； 在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久； 生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強(qiáng)，增強(qiáng)了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應(yīng)。,14,糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用,15,糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物),16,糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制,人民衛(wèi)生出版社藥理學(xué)第五版 P.289,17,18,生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝，維持機(jī) 體自身穩(wěn)定 超生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝外，抗 炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用,替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addisons?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。,19,糖皮質(zhì)激素的允許作用,兒茶酚胺類、性激素、甲狀腺激素等。,20,生理作用,1、糖代謝 2、蛋白質(zhì)代謝 3、脂肪代謝 4、對水鹽代謝的影響 5、對血細(xì)胞生成與破壞的影響 6、對血管反應(yīng)的影響 7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用,21,1、糖代謝 Glucose metabolism,促進(jìn)糖原異生（gluconeogenesis）， 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程， 減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用， 從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,禁忌癥：嚴(yán)重糖尿病,不良反應(yīng)：加重、誘發(fā)糖尿病,22,2、蛋白質(zhì)代謝（protein metabolism）,促進(jìn)蛋白質(zhì)分解； 大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。,23,3、脂肪代謝（fat metabolism）,加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進(jìn)入肝臟，促進(jìn)糖異生。 不良反應(yīng)：脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。,胰島素分泌 促進(jìn)脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感,24,4、水和電解質(zhì)代謝（water and salt metabolism）,糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲鈉排鉀。 增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。 糖皮質(zhì)激素排鈣增加，可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。,不良反應(yīng)： 潴鈉 高血壓 水腫 心衰 排鉀 肌無力 代謝性堿中毒,不良反應(yīng)：骨質(zhì)疏松,25,其他,5. 對血細(xì)胞生成與破壞的影響： 增強(qiáng)骨髓對紅細(xì)胞和血小板的造血功能。 6、對血管反應(yīng)的影響： 提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細(xì)血管的通透性。 7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用： 環(huán)境中一切有害刺激，作用于機(jī)體，引起機(jī)體一系列生理功能變化，以適應(yīng)上述種種有害刺激，都稱為應(yīng)激反應(yīng)。 在這一反應(yīng)中，各種刺激ACTH和GC 各種生理效應(yīng)。 increase resistance to stress,26,藥理作用,1：抗炎作用 2：免疫抑制作用 3：抗毒素作用： 4：抗休克作用 5：對血細(xì)胞及造血系統(tǒng)的作用 6：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 7：對消化系統(tǒng)的作用,27,對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等） 對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用 在各種急性炎癥的早期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀 ；在炎癥后期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥 但必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機(jī)體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合,1、抗炎作用,28,磷脂 花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶 環(huán)氧化酶,白三烯 前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保護(hù)性 PG,致炎癥PG,GCS,糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的抗炎癥藥物,29,巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理 ，淋巴細(xì)胞的識別 、淋巴母細(xì)胞的增殖 ； 加速敏感動物淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴球 人淋巴細(xì)胞移行至組織血中淋巴球； 治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀； 大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少； 消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。 抗過敏作用機(jī)制 免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、 5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等，GC可減少過敏物的釋放。,2. 免疫抑制作用與抗過敏作用,30,抗毒作用： 提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 （1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放 （2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)： 擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加; 抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性擴(kuò)管，改善微循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶(proteinase)的釋放 ，減少心肌抑制因子（MDF）的形成 （MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮）,3. 抗毒抗休克作用,31,退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放 血液與造血系統(tǒng) 三增加：紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，凝血時間加快； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量（但其功能下降）； 三減少：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量減少,4. 其他作用,32,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性；可誘發(fā)精神失常。（精神病、癲癇患者慎用） 消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼 骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松,33,臨床應(yīng)用,1、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥:替代療法,2、嚴(yán)重感染或炎癥,3.過敏性疾病和自身免疫性疾病,4.抗休克:早短大,輔助,5、血液病: 1)溶血性貧血,血小板減少,粒細(xì)胞減少,再障。 2)急性淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤,6、治療器官移植排異反應(yīng)，與其它免疫抑制劑合用。,34,激素臨床應(yīng)用原則-感染性疾病,適應(yīng)癥：對重癥休克疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下（如流行性腦脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、長期使用糖皮質(zhì)激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時可以使用 。 感染性休克患者不主張大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 可給予氫化可的松35 mgkg-1d-1 或甲潑尼龍23 mgkg-1d-1 ，分23 次給予，療程35天。,35,小結(jié),中效激素 用于抗炎治療和免疫抑制，HPA軸抑制作用相對較弱 甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。 潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。,長效激素 生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強(qiáng)，不宜長期使用 抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小 適合短期使用 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合,具有生理活性的是：氫化可的松 沒有生理活性，是無活性代謝物的是：可的松 兩者之間的關(guān)系是：在代謝中相互轉(zhuǎn)化 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是：肝臟,36,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素： 氫化可的松vs可的松,37,具有生理活性的是：潑尼松龍（強(qiáng)的松龍） 沒有生理活性，是無活性代謝物的是：潑尼松（強(qiáng)的松） 兩者之間的關(guān)系是：在代謝中相互轉(zhuǎn)化 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是：肝臟,潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)vs潑尼松(強(qiáng)的松),藥代動力學(xué)： 代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強(qiáng)的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。 藥效學(xué)： 作用完全相同，可等劑量交換使用,38,GCs的ADR的預(yù)防與監(jiān)測,應(yīng)用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應(yīng) 應(yīng)用藥理劑量時，不良反應(yīng)多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系。 采用預(yù)防GCs副作用的措施：補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、合理膳食等 注意監(jiān)測GCs的不良反應(yīng)：血糖、血壓、電解質(zhì)、情緒改變、消化道潰瘍、青光眼、白內(nèi)障等 注意GCs與其他藥物的相互作用：不良反應(yīng)的疊加、酶代謝,39,GCs與其他藥物的相互作用,主要考慮以下相關(guān)因素： 不良反應(yīng)的疊加 致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥 致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗 致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥 致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥 致水腫藥物：蛋白質(zhì)同化激素 致高眼壓藥物：阿托品 酶代謝影響 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可加快皮質(zhì)激素代謝，故同用時需適當(dāng)增加劑量 紅霉素、克拉霉素、口服避孕藥等肝酶抑制劑可減慢皮質(zhì)激素代謝，同用時應(yīng)適當(dāng)減少劑量,40,糖皮質(zhì)激素減量方法-避免停藥綜合征,原則：一般應(yīng)遵循“先快后慢”“先大后小” 避免撤藥綜合癥：長期服用糖皮質(zhì)激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應(yīng)注意與疾病復(fù)發(fā)相鑒別。 一般在病情活動時一日量宜分次給藥，病情穩(wěn)定后改為模擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。,41,盡量避免使用糖皮質(zhì)激素的情況,1.對糖皮質(zhì)激素類藥物過敏； 2.嚴(yán)重精神病史； 3.癲癇； 4.活動性消化性潰瘍； 5.新近胃腸吻合術(shù)后； 6.骨折； 7.創(chuàng)傷修復(fù)期； 8.單純皰疹性角、結(jié)膜炎及潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍； 9.嚴(yán)重高血壓； 10.嚴(yán)重糖尿?。?11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）； 12.活動性肺結(jié)核； 13.較嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松； 14.妊娠初期及產(chǎn)褥期； 15.尋常型銀屑病。 但是，若有必須用糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病，挽救患者生命時，如果合并上述情況，可在積極治療原發(fā)疾病、嚴(yán)密監(jiān)測上述病情變化的同時，慎重使用糖皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,42,藥物治療相關(guān)影響因素,有效性,安全性,具有較短的生物半衰期,沒有鹽皮質(zhì)激素作用,對HPA軸抑制作用小,具有較強(qiáng)的抗炎活性,治療指數(shù)高,起效快,藥效平穩(wěn),肝功能不全是否適用,合理選擇藥物,43,中效激素 用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱 甲強(qiáng)龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。 潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。 長效激素 生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強(qiáng)，不宜長期使用 抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小 適合短期使用 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合,44,給藥劑量,長期服用維持劑量：強(qiáng)的松2.515mg/d 小劑量：強(qiáng)的松0.5mgkg-1d-1 中劑量：強(qiáng)的松0.51.0 mgkg-1d-1 大劑量：強(qiáng)的松1.0 mgkg-1d-1 沖擊劑量：甲強(qiáng)龍7.530 mgkg-1d-1,45,呼吸科常用吸入型糖皮質(zhì)激素的每天劑量（g）,46,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥途徑,全身用藥(口服、注射) 局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病 應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑 根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑,47,糖皮質(zhì)激素類藥物老年患者用藥,警惕高血壓 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨質(zhì)疏松加重,48,糖皮質(zhì)激素類藥物兒童用藥,全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育,長期服用發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)障的危險性增加 采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松) 口服中效制劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用。 須密切觀