雌激素在婦科內(nèi)分泌臨床上應(yīng)用.ppt

1,主要內(nèi)容,功能失調(diào)性子宮出血 圍絕經(jīng)期性激素治療 其他,2,正常月經(jīng)的發(fā)生,在大腦,HPO軸的調(diào)控下 卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育 卵泡期分泌雌激素作用于子宮內(nèi)膜 增殖期變化 排卵后形成黃體,分泌雌,孕激素 內(nèi)膜成熟轉(zhuǎn)化為分泌期 若卵子未受精,黃體萎縮,雌,孕激素水平 下降內(nèi)膜失去支持而脫落,表現(xiàn)為月經(jīng),3,下丘腦,垂體促性腺激素釋放激素(GnRH),垂體,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中樞皮層,生殖內(nèi)分泌軸,？,育齡期,4,正常月經(jīng)的自限機(jī)制,在性成熟期，正常卵巢周期，通過有序的雌、孕激素分泌（量、時(shí)間）影響子宮內(nèi)膜，控制月經(jīng)的周期現(xiàn)象,5,特點(diǎn),完整的內(nèi)膜經(jīng)歷生長，分化和萎縮的過程 內(nèi)膜各部位變化同步 與卵巢內(nèi)卵泡的生長、發(fā)育，黃體的形成和退化及其雌、孕激素的內(nèi)分泌活動(dòng)同步 引起月經(jīng)出現(xiàn)的變化環(huán)節(jié)與導(dǎo)致月經(jīng)結(jié)束的環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)。 血管收縮內(nèi)膜缺血、出血開始內(nèi)膜塌陷，表面形成凝血因子。 下周期的雌激素修復(fù)內(nèi)膜月經(jīng)結(jié)束。,6,特點(diǎn),內(nèi)膜改變： 整體性，有序性，同步性 周期性 正常月經(jīng)出血有自限性 周而復(fù)始,7,青春期HPO軸功能特點(diǎn),初潮標(biāo)志 HPO 各部位之間已建立了功能聯(lián)系，但未成熟 下丘腦對(duì)性激素負(fù)反饋機(jī)制敏感性進(jìn)一步降低 LH脈沖式分泌逐漸建立 正反饋機(jī)制逐漸成熟 HPO軸在人群中普遍成熟并穩(wěn)定約需要5年以上時(shí)間,8,HPO軸始建特點(diǎn),HPO軸復(fù)雜而精密的調(diào)節(jié)關(guān)系并不穩(wěn)定,易受各種內(nèi)外環(huán)境的影響而發(fā)生功能失調(diào) 部分少女出現(xiàn)功血,9,絕經(jīng)過渡期HPO軸衰退過程,約絕經(jīng)前10年,卵巢功能即出現(xiàn) 衰退征象 第一階段:E相對(duì)過多 第二階段:E波動(dòng) 第三階段:E低水平 HPO軸系的衰退 正反饋首先失調(diào) 失去負(fù)反饋,10,HPO軸的衰退,黃體功能不足的周期逐漸增多 無排卵周期逐漸增多 月經(jīng)改變，部分人出現(xiàn)無排卵月經(jīng)或者功血 卵泡耗竭而絕經(jīng) 平均經(jīng)歷約4年,11,功能失調(diào)性子宮出血 定義,中樞下丘腦垂體卵巢軸（ HPO）系神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào) 卵巢局部調(diào)控異常 子宮局部調(diào)控異常 而發(fā)生的一類子宮異常出血,12,分類,無排卵型功血 (80%,主要發(fā)生于青春期與絕經(jīng)過渡期，少數(shù)在育齡期) 有排卵型功血 (主要發(fā)生于生育期),13,無排卵型功血發(fā)病的 主要原因,青春期功血：未建立正反饋 絕經(jīng)過渡期功血：卵泡對(duì)促性腺 激素敏感性降低,14,無排卵功血的出血機(jī)制,單一雌激素作用下的內(nèi)膜失去了上述正常改變 內(nèi)膜生長脫落無規(guī)律性 血管舒縮功能失調(diào) 出血、止血、凝血和纖溶系統(tǒng)失調(diào) 前列腺素的代謝失調(diào) 合并炎癥等其它因素,15,突破性 撤退性,出血表現(xiàn)形式,16,子宮異常出血的表現(xiàn) 無排卵型,周期：規(guī)律（無排卵月經(jīng)） 不規(guī)律：長短不一 可有出血前長期閉經(jīng) 出血期：長短不一，有時(shí)可長達(dá)數(shù)月 血量：多少不定，有時(shí)伴有大血塊 伴隨癥狀：如繼發(fā)缺鐵性貧血（血色素可低至30-40g/L），可伴有頭暈、乏力、心悸、失眠等 長期及過多的雌激素影響：盆腔充血，導(dǎo)致下腹墜脹，面部或四肢浮腫，乳房漲痛，情緒波動(dòng)，煩躁、多夢(mèng)、失眠等,17,子宮異常出血的表現(xiàn) 有排卵型,排卵型月經(jīng)過多 經(jīng)前出血 經(jīng)后出血 排卵期出血,18,功能失調(diào)性子宮出血的診斷 和鑒別診斷(1),無盆腔器官器質(zhì)性病變,基礎(chǔ)體溫(BBT)單相,19,正常典型雙相基礎(chǔ)曲線,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36, , ,20,單相型基礎(chǔ)曲線無排卵,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,51,53,21,黃體不健的基礎(chǔ)體溫曲線 經(jīng)前出血, , ,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,22,黃體萎縮不全的基礎(chǔ)體溫曲線 經(jīng)后出血,診刮（月經(jīng)第5日診刮）,23,排卵期出血的基礎(chǔ)體溫曲線, , , ,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,24,卵泡期短的基礎(chǔ)體溫曲線,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27, , ,25,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,卵泡期長的基礎(chǔ)體溫曲線,26, , ,黃體不健全的基礎(chǔ)體溫曲線,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,卵泡期也長，月經(jīng)規(guī)律,27,青春期功血的鑒別診斷（2）,血液病 與妊娠有關(guān)的出血 生殖器炎癥 腫瘤 因用藥不當(dāng)引起的出血 其它疾病引起HPO軸的改變或雌激素代謝失調(diào),28,絕經(jīng)過渡期功血的鑒別診斷（3）,惡性腫瘤 良性盆腔疾病 妊娠及其合并癥 生殖器官炎癥 醫(yī)源性異常子宮出血 其它全身性疾病 血液系統(tǒng)疾病,29,有排卵型功血的鑒別診斷（4）,盆腔器官器質(zhì)性病變: 如子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜息肉，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮肌腺病 盆腔慢性炎癥：如子宮內(nèi)膜炎 宮內(nèi)節(jié)育器等,30,無排卵功血的處理 青春期功血,止血：內(nèi)膜生長法：雌激素 內(nèi)膜脫落法：孕激素（+雄激素） 調(diào)整周期：周期性孕激素 雌孕激素周期序貫聯(lián)合 短效口服避孕藥 誘導(dǎo)排卵，促進(jìn)軸系功能成熟： 孕激素，抗雌激素,31,無排卵功血的處理 絕經(jīng)過渡期功血,*止血： 內(nèi)膜脫落法：孕激素（+雄激素） 刮宮止血,取得內(nèi)膜進(jìn)行病理檢查 內(nèi)膜萎縮法：孕激素 *調(diào)整周期： 周期性孕激素（+雄激素） 雌孕激素周期序貫聯(lián)合,32,無排卵功血的處理育齡期,*止血： 內(nèi)膜生長法：雌激素 內(nèi)膜脫落法：孕激素（+雄激素） 刮宮止血 同時(shí)取得內(nèi)膜進(jìn)行病理檢查 *調(diào)整周期：同前 *促進(jìn)排卵：用于要求生育者,33,以性激素療法為主,單雌激素 雌、孕激素周期序貫療法 雌、孕激素連續(xù)序貫療法 單孕激素 口服短效避孕藥,功血的治療,34,常用雌激素制劑,35,常用雌激素制劑,36,.,雌激素在體內(nèi)的代謝 結(jié)合型：無生物活性（SHBG） 游離型：具有生物活性 肝臟代謝，腎臟排泄 對(duì)天然雌激素肝臟工作負(fù)擔(dān)較小,37,天然雌激素的雌激素活性 雌二醇（E2)、雌酮(E1)、 雌三醇(E3) E2 活性最強(qiáng) E1 / E2 = 1/10 E3 /E2 = 1/100 E1 和 E2在 體內(nèi)可互相轉(zhuǎn)換 E3 是E2 及 E1的不可逆代謝產(chǎn)物,38,雌二醇,CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH 戊酸,=,O,天然雌激素 vs. 戊酸雌二醇,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,18,A,B,C,D,動(dòng)物體內(nèi)天然雌激素甾體核第18位有一碳原子,39,戊酸雌二醇的原料,谷固醇，膽固醇； 來源于大豆的加工 薯蕷皂苷元； 來源于大豆和薯蕷,Harnmann BW et al. Gynecol En docrinal 8(1994)101-107,40,戊酸雌二醇的代謝過程,+,E2V,+,41,戊酸雌二醇與微粉化雌二醇 藥代的比較,600,400,500,300,200,100,2h,4h,6h,8h,絕經(jīng)前生理雌二醇水平,雌二醇血漿濃度比較 (補(bǔ)佳樂 vs 微粉化雌二醇),酯化雌二醇2mg(補(bǔ)佳樂) 微粉化雌二醇2mg,Harnmann BW et al. Gynecol En docrinal 8 (1994)101-107,42,藥代動(dòng)力學(xué),第一血漿高峰時(shí)：0.5 - 3小時(shí) 第二血漿高峰時(shí)：6 - 8小時(shí) 半衰期：約27個(gè)小時(shí) 生物利用度：3%,43,無排卵型功血的處理 雌激素內(nèi)膜生長法,原理 雌激素使子宮內(nèi)膜生長 修復(fù)內(nèi)膜而止血 用于嚴(yán)重貧血，待血色素上升，仍需黃體酮撤退止血,44,無排卵型功血的處理 雌激素內(nèi)膜生長法,以補(bǔ)佳樂 為例：4-6mg每8小時(shí)口服一次 血止3天后減量，每3天減1/3量直至維持量 1mg 同時(shí)補(bǔ)鐵以糾正貧血 當(dāng)血紅蛋白提高至9g/dl以上可使用黃體酮 撤退,1mg Bid 3天,45,無排卵型功血的處理 孕激素內(nèi)膜脫落法,原理 用孕激素使增殖期或增生過長的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?停藥后子宮內(nèi)膜按預(yù)定時(shí)期脫落（藥物性刮宮）而達(dá)到止血,46,無排卵型功血的處理 內(nèi)膜脫落法（藥物刮宮法),適用就診時(shí)血色素高于8g的患者 方法： 黃體酮：20-40mg/日，肌注共37天，停藥 后撤退血如月經(jīng)量，23天量多，7- 10天血止 其它孕激素：婦康，婦寧，安宮黃體酮 注意： 黃體酮并非止血藥,要按周期使用 撤退出血量可能較多,47,無排卵型功血的處理 調(diào)整周期,周期性孕激素 雌孕激素周期序貫聯(lián)合 戊酸雌二醇 1-2mg/日，21-28天 MPA 4-6 /日,末10-12天 克齡蒙 口服短效避孕藥 如達(dá)英等,48,卵泡期用藥： 戊酸雌二醇 1-2mg qd,用于子宮內(nèi)膜修復(fù)不良 的經(jīng)后出血,49,補(bǔ)充小劑量雌激素可能有效 戊酸雌二醇：由卵泡期開始補(bǔ)充 雌激素,排卵期出血的處理 -補(bǔ)充小劑量雌激素,50,圍絕經(jīng)期性激素治療 （HT）,51,月 經(jīng) 紊 亂,骨質(zhì)疏松癥,泌尿生殖道及皮膚萎縮,血脂改變,40歲,50歲末經(jīng),絕經(jīng)后,55歲以后,血管舒縮癥狀,絕經(jīng)過渡期,圍絕經(jīng)期,52,HT用于緩解潮熱,出汗,中重度潮熱,建議藥物治療 緩解有效性:90% 潮熱是HT是首選適應(yīng)癥,口服,經(jīng)皮和不同HT配伍方案療效相當(dāng),但陰道局部用藥無明顯療效 OC使用的提醒： 適用于50歲以前的不吸煙婦女，早卵泡期FSH小于40IU/L 即使是最低劑量的OC，生物效應(yīng)也遠(yuǎn)高于HT，必須考慮到長時(shí)間OC對(duì)凝血功能，血脂的不良影響 部分病人停藥后,癥狀有不同程度反復(fù),Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms; Position statement of The North American Menopause Society Menopause 2004 Jan-Feb; 11(1): 1133 Cool comfort Managing Menopause; 2001: 2426,53,HT用于緩解潮熱,出汗 雌激素劑量,療效和起效時(shí)間與E劑量相關(guān) 標(biāo)準(zhǔn)劑量雌激素療效優(yōu)于低劑量者 標(biāo)準(zhǔn)劑量的E，若加入不同孕激素，不影響E的療效 注意血栓副作用 可能刺激乳腺,Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms; Position statement of The North American Menopause Society Menopause 2004 Jan-Feb; 11(1): 1133,54,心悸,發(fā)病率在40%左右 容易與心臟病混淆 圍絕經(jīng)期心悸多伴隨潮熱，靜息，定時(shí)發(fā)作者多 心悸伴隨竇性心動(dòng)過速，血壓波動(dòng) 絕經(jīng)后婦女心臟病發(fā)病顯著上升,55,睡眠障礙,是圍絕經(jīng)期的突出癥狀 發(fā)生率高于50%，為育齡期的2倍 嚴(yán)重睡眠障礙發(fā)生率為1015% 表現(xiàn)：入睡困難;睡眠中斷易醒;睡眠呼吸暫停（SAS） 危害：導(dǎo)致焦慮，抑郁等精神神經(jīng)癥狀;工作效率降低,56,睡眠障礙,原因： 雌激素低落 松果體素分泌紊亂 體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂 HT治療： 有效改善與潮熱，夜汗相關(guān)的睡眠障礙 建議晚間使用HT，以利用其鎮(zhèn)靜作用,57,骨質(zhì)疏松及相關(guān)癥狀,HT 控制骨快速丟失 預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,58,絕經(jīng)后尿失禁,尿失禁; 既往多數(shù)非對(duì)照研究文獻(xiàn)認(rèn)為，HT可改善50%的張力性尿失禁癥狀 可能對(duì)急迫性尿失禁更為有效 反復(fù)下尿路感染 下尿路刺激綜合征,59,絕經(jīng)后生殖道萎縮及治療,陰道干澀，痛癢，性交痛是常見癥狀 局部，經(jīng)皮膚，口服HT同樣有效 劑量越大，起效越快，但必須注意其全身作用，尤其是對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激 HT效果優(yōu)于單純潤滑劑 適宜劑量和療程有待循證實(shí)驗(yàn)結(jié)果個(gè)體化,60,HT方案,有子宮者 雌孕激素周期序貫聯(lián)合法 雌孕激素周期連續(xù)聯(lián)合法 10-14天/日 孕激素周期性應(yīng)用 10-14天/日 無子宮者 單用雌激素,61,絕經(jīng)過渡期的序貫治療：克齡蒙,雌激素 2mg： 戊酸雌二醇（E2V）- 迅速起效,孕激素 1mg： 醋酸環(huán)丙孕酮(CPA) 唯一的強(qiáng)抗雄激素活性的孕激素 保護(hù)子宮內(nèi)膜 改善皮膚質(zhì)量,62,克齡蒙的臨床療效 - 良好的周期控制,月經(jīng)的不規(guī)則使女性對(duì) HRT的耐受性差 克齡蒙為絕經(jīng)過渡期的婦女提供規(guī)律的可預(yù)知的月經(jīng)周期,0,10,20,30,40,50,60,70,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,點(diǎn)滴出血,點(diǎn)滴出血和突破性出血,突破性出血,克齡蒙治療：,點(diǎn)滴出血率和突破出血率低,%,出血病人百分率,（,n=585,）,Reference:Schering data on file . Clinical studies 83001,83121,84147.,63,克齡蒙 足夠劑量的雌激素 對(duì)圍絕經(jīng)期癥狀的療效,64,克齡蒙的臨床療效 -戊酸雌二醇和醋酸環(huán)丙孕酮?jiǎng)┝康难芯?對(duì)E 2V和CPA 三種劑量搭配進(jìn)行研究 A 組： E 2V 2mg/日21+ CPA 1mg 日10 （克齡蒙） B 組： E 2V 1mg/日21+ CPA 0.5mg/日10 C 組： E 2V 2mg/日21+ CPA 2mg /日10 隨機(jī) 、雙盲對(duì)照研究，用藥4個(gè)周期,Reference: P.R. Koninckx: Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation. Maturitas(1993);16:97-110,65,克齡蒙的臨床療效 -戊酸雌二醇和醋酸環(huán)丙孕酮?jiǎng)┝康难芯?結(jié)論 三種劑量搭配均對(duì)緩解絕經(jīng)期癥狀有效 以 A 組（克齡蒙）效果最佳，P0.001 B 組中有不規(guī)則出血發(fā)生 三組均未出現(xiàn)明顯副作用,Reference: P.R. Koninckx: Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation. Maturitas(1993);16:97-110,66,克齡蒙的臨床療效 -戊酸雌二醇和醋酸環(huán)丙孕酮?jiǎng)┝康难芯?結(jié)論 對(duì) A 組（克齡蒙）的子宮內(nèi)膜 進(jìn)行檢查 萎縮型 10 % 分泌型 45 % 不規(guī)則分泌 45 % 克齡蒙對(duì)子宮內(nèi)膜有良好的保護(hù)作用,Reference: P.R. Koninckx: Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation. Maturitas(1993);16:97-110,67,克齡蒙快速消除更年期癥狀,Schneider HPG, Schmidt-Golbwitzer K., Editors: Schnader HPG,Gemazzani AR Berlin De Gruyter (1992) 17-28,更舒適,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,% 潮熱,月,3,6,9,12,在為期一年 (n=293)的多中心研究中病人潮熱的百分率,60,50,40,30,20,10,月,3,6,9,12,在為期一年(n=293)的多中心研究中 病人失眠的百分率,改善睡眠,% 失眠,68,Pharma Research Report 7927 (Data on file at Schering AG),更滿足,% 生殖道萎縮,20,15,10,5,3,6,9,12,月,在為期一年 (n=679)的多中心研究 病人生殖道萎縮的百分率,25,克齡蒙快速消除更年期癥狀,性欲改善,35,30,25,20,15,10,5,0,3,6,9,12,% 性欲降低 的婦女,在為期一年(n=679)的多中心研究中性欲降低病人減少的百分比。,69,克齡蒙 足夠劑量的雌激素 對(duì)骨質(zhì)疏松的作用,70,克齡蒙的臨床療效 - 預(yù)防骨質(zhì)疏松癥,0,10,20,30,25,35,45,55,65,75,85,骨折的發(fā)生率（1000婦女年）,髖骨,腕骨,雌激素水平下降和年齡增加導(dǎo)致骨折的危險(xiǎn)性上升,髖骨和腕骨的骨折發(fā)生率 隨年齡的增加而上升,Reference:Cummings S.R., In: Oesteoporosis Update 1987 Genant HR ed.San Francisco, Radiology Research and Education Foundation 7-12,71,克齡蒙的臨床療效 - 預(yù)防骨質(zhì)疏松癥,保存骨含量，降低骨折的發(fā)生率,全身骨含量測(cè)定,Reference:Cummings S.R., In: Oesteoporosis Update 1987 Genant HR ed.San Francisco, Radiology Research and Education Foundation 7-12,96,98,100,0,6,12,18,24,% 骨密度,Climen,安慰劑組,72,克齡蒙的臨床療效 - 預(yù)防骨質(zhì)疏松癥,克齡蒙能阻止身體各部分骨質(zhì)的丟失 降低骨折的危險(xiǎn)性,Climen組 安慰劑組,Reference:Riis B.: Cyproterone acetate, an alternative gestagen in postmenopausal estrogen/gestagen therapy. Clin Endocrinology 1987; 26:327-334,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂近端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂遠(yuǎn)端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,椎骨,%,骨密度,73,克齡蒙 CPA對(duì)體重和皮膚的影響,74,克齡蒙的臨床療效 - 保持穩(wěn)定的體重,絕經(jīng)過渡期女性體重的改變,Reference: P.Monteleone, “Cosmetic issues related to hormone replacement therapy:skin, hair and body composition,12,27,42,非脂肪組織,脂肪組織,總的身體重量（kg）,絕經(jīng)前,圍絕經(jīng)期,絕經(jīng)后,32,36,40,脂肪（%）,75,from: Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Piaggesi L, De Simone L, Orlandi R, Genazzani AR. Body weight, body fat distribution, and hormonal replacement therapy in early postmenopausal women. J Clin Endocrinol metab 82: 414-417, 1997.,全身 % 脂肪塊,軀干 % 脂肪塊,用鈣（對(duì)照組，n=12）或克齡蒙（HRT，n=15) 治療不同部位脂肪分布比例 (mean se) *P 0.01; *, P 0.005 (與相應(yīng)的基礎(chǔ)值相比）,0,觀察月份,12,*,*,腿 %脂肪塊,臂 %脂肪塊,0,12,*,*,*,*,克齡蒙的臨床療效 - 保持穩(wěn)定的體重,克齡蒙使脂肪呈女性化分布,76,Pharma Research Report 7927 (Data on file at Schering AG),10,5,10,5,%,%,3,6,9,12,周期,6,9,12,周期,減少油脂,清除痤瘡,12個(gè)月治療后病人主訴減少百分率,克齡蒙 (n=72),E2/E3/NETA (n=78),3,克齡蒙的臨床療效 - 提供美麗、光潔的皮膚,改善雄激素相關(guān)的皮膚不適,77,總結(jié),克齡蒙： 為絕經(jīng)過渡期的婦女提供規(guī)律的可預(yù)知的月經(jīng)周期 快速緩解圍絕經(jīng)期癥狀 預(yù)防骨質(zhì)疏松癥 保持穩(wěn)定的體重，并使脂肪呈女性化分布 改善皮膚質(zhì)量,78,絕經(jīng)后激素治療： 有子宮者： 序貫法( 年輕患者要求月經(jīng)來潮者 ): 戊酸雌二醇 12mg qd 后1014天孕激素 周期聯(lián)合法(子宮內(nèi)膜較厚,要求月經(jīng)來潮者): 戊酸雌二醇 12mg