抗菌藥物概論.ppt

抗菌藥發(fā)展簡史,古代: 霉豆腐、霉玉米 治療化膿性感染（瘡、癰） 1935：紅色染料百浪多息（prontosil） 抗鏈球菌感染 1929：Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素. 1940：生產(chǎn)注射用青霉素 -內(nèi)酰胺類 1944：鏈霉素 氨基糖苷類 1952：紅霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 19621979：萘啶酸、諾氟沙星 喹諾酮類,化學治療藥,抗生素 抗菌藥 人工合成抗菌藥 抗微生物藥 抗結核藥 抗真菌藥 化療藥 抗病毒藥 抗寄生蟲藥：血吸蟲、瘧原蟲、線蟲、絳蟲等 抗腫瘤藥: 各種癌癥,講 授 內(nèi) 容,一、基本概念（名詞術語） 二、抗菌機制 三、細菌的耐藥性 四、合理應用 五、藥物分類,第一節(jié)、基本概念 抗菌藥（antibacterial drugs）：是指對細菌具有抑制或 殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成藥物， 屬于化療藥物。,化學治療藥（chemotherapeutic drugs)：是指臨床用于治療疾病的所有具有化學結構的藥物（不同于化學治療）。 3. 化學治療（chemotherapy）：對細菌、真菌、病毒、寄生蟲和 惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物治療，簡稱化療。 抗生素（antibiotics）:由各種微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì). 抗生素分為天然的和人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生， 后者是對天然抗生素進行結構改造獲得的半合成產(chǎn)品,5、抗菌譜（antibacterial spectrum）：抗菌藥物的抗菌范圍。 窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用 廣譜：對多數(shù)細菌有作用，而且對衣原體、支原體、 立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。 6、抗菌藥（antibacterial drugs）：指對細菌有抑制或 殺滅作用的藥物。 抑菌藥：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的抗菌藥 殺菌藥：具有殺滅細菌作用的抗菌藥,抗菌活性評價指標： 最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細菌 生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細菌（菌數(shù) 減少99.9%）的最低藥物濃度。 7. 抗菌后效應（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時， 細菌仍受到持久抑制的效應。,8. 化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，CI）： 概念：化療藥的動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的 半數(shù)有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意義：是評價化療藥安全性與有效性的指標； 化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低， 用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全（如PNC 9.首次接觸效應（first expose effect） : 抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接 觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯 的效應，需要間隔相當時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。 * 氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應。,第二節(jié)、抗菌藥物作用機制,細菌結構與抗菌藥作用示意圖,1. 抑制細菌細胞壁粘肽的合成,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細胞膜外,N-乙酰胞壁酸前體,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖復合物 直鏈十肽,轉肽酶,粘肽,磷霉素,環(huán)絲氨酸 ,萬古霉素 桿菌肽 ,-內(nèi)酰胺類 ,（一）,2. 改變胞質(zhì)膜的通透性 多肽類 增加細菌胞質(zhì)膜的通透性 如多粘菌素 多烯類 增加真菌胞質(zhì)膜的通透性 如制霉菌素 3. 影響核酸和葉酸代謝 抑制葉酸的合成 谷氨酸 二氫葉酸合成酶 二氫蝶酸還原酶 二氫蝶啶 二氫蝶酸 四氫葉酸 對氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧芐啶,（-）, 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹諾酮類 （-）DNA回旋酶 利福平 （-）依賴DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷類 蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥 四環(huán)素類 30S 亞基抑制藥 氯霉素 林可霉素類 50S 亞基抑制藥 大環(huán)內(nèi)酯類,第三節(jié)、細菌耐藥性 一. 耐藥性（drug resistance）的概念 耐藥性是指病原體對反復應用的化學治療藥物敏感性 降低或消失的現(xiàn)象。 二. 耐藥性的種類： 固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的 耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥； 獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導，但亦可由染色體介導 的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。,注意：與耐受性相區(qū)別,三. 細菌耐藥性產(chǎn)生機制 1、產(chǎn)生滅活酶 水解酶：如 -內(nèi)酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等 將相應的化學基團結合到藥物分子上使藥物失活 （氨基苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可、氯霉素等）,2、改變靶位結構 （1）改變靶蛋白結構 ，與抗生素親和力降低 如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結構改變 造成的耐藥。 （2）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結合蛋白PBP2a，與- 內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥,3、降低細胞外膜的通透性 使藥物不易進入菌體內(nèi) 如：細菌對-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥 4、改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸 轉化為二氫葉酸 5、影響主動流出系統(tǒng) 喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類等,泵出菌體外,外排蛋白系統(tǒng),（細菌細胞膜上）,改變細菌外膜通透性：,突變（mutation）： * 對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變， 導致蛋白質(zhì)結構的改變，不能與相應的藥物結合或結合 能力降低。 * 突變也可能發(fā)生在負責轉運藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個 調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉運蛋白或滅活酶 的表達。 * 喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基 因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。,四、耐藥基因的轉移方式,轉導（transduction）： * 由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻 有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受 基因，則新感染的細菌將獲得耐藥。 * 藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c傳遞給后代。,轉化（transformation）： * 細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏 感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改 變。 * 肺炎球菌耐青霉素的分子基礎即是轉化的典型表 現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結合 蛋白（PBPS），該PBPS與青霉素的親和力低。 * 對編碼這些不同的PBPS的基因進行核酸序列分析 發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。,接合（conjugation）： * 細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。 * 編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉移，它是耐藥擴散 的極其重要的機制之一。 * 可轉移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個不同的基因編碼部位 一個編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinant plasmid）；另一個質(zhì)粒稱為耐藥轉移因子（resistance transfer factor）,含有細菌接合所必須的基因。 * 兩個質(zhì)?？蓡为毚嬖冢部山Y合成一個完整的R因子。,多重耐藥的概念：細菌對多種抗菌藥物 耐藥稱為多重耐藥(multi-drug resistance MDR)，又名多藥耐藥。,五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策,第四節(jié)、抗菌藥物合理應用原則,1. 盡早確定病原菌 2. 按適應證選藥 3. 抗菌藥物的預防應用 4. 抗菌藥物的聯(lián)合應用 5. 防止抗菌藥物的不合理使用 6. 患者的其它因素與抗菌藥物的應用,1.盡早確定病原菌 * 對其進行體外抗菌藥物敏感試驗，從而有針 對性的選用抗菌藥物。 * 如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基 礎上預測最可能的致病菌種。 * 根據(jù)細菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的 變遷，選擇適當?shù)乃幬镞M行經(jīng)驗性的治療。,2.按適應證選藥 * 各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗 菌譜的藥物還存在藥效學和藥動學的差異，故 各種抗菌藥物的臨床適應證亦有所不同。 * 例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸 埃希菌感染的基礎藥物，然而目前報道大腸埃 希菌的耐藥已達80%，所以嚴重的大腸埃希菌 感染應選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治 療。,3.抗菌藥物的預防應用,預防風濕熱復發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性鏈球菌 傳染性疾病流行期：如SD預防流腦 預防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預防新生兒淋 球菌、沙眼衣原體眼炎 預防外科術后感染：如新霉素用于腸道術前給藥 其他：如青霉素預防戰(zhàn)傷氣性壞疽,4.抗菌藥物的聯(lián)合應用 （1）聯(lián)合用藥的適應證： 不明病原體的嚴重細菌性感染，為擴大抗菌范 圍 可選聯(lián)合用藥，待細菌診斷明確后即調(diào)整用藥。 單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。 結核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療。 兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶， 減少兩性霉素的毒性反應。 大劑量青霉素治療細菌性腦膜炎時可加入磺胺等 聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用 藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良 反應。,聯(lián)合用藥目的,1. 增強療效 2. 減少不良反應 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 4. 擴大抗菌譜,用藥原則： 1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應 3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：如病毒感染 （2）避免局部用藥 （3）控制預防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥,1. 協(xié)同作用（增強）：1 + 2 3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 無關作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2 2,聯(lián)合用藥結果,藥物分類： 繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類 快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 慢效抑菌藥： 磺胺類 + ： 協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同 + ： 拮抗 + ：無關或相加 + ：無關或相加