抗癲癇藥物的選擇.ppt

抗癲癇藥物選擇, 2010 John Dunne Adult Epilepsy Centre Royal Perth Hospital, Western Australia,目標(biāo),準(zhǔn)確診斷 無(wú)癇性發(fā)作 治療無(wú)副作用 正常生活 教育/工作 安全 家庭生活 然而 達(dá)到所有這些目標(biāo)是不可能的 現(xiàn)實(shí)目標(biāo)是必須的,準(zhǔn)確診斷為什么重要?,錯(cuò)誤診斷是有害的 不正確的診斷和治療 最常見(jiàn)的鑒別診斷: 首發(fā)臨床表現(xiàn)- 驚厥 暈厥 慢性病人 精神心理事件,暈厥 40%-50% 生命 中 20-30% 復(fù)發(fā) 暈厥是引起短暫意識(shí)喪失和痙攣的最常見(jiàn)原因。 90% 的暈厥患者有短暫痙攣發(fā)作 錄相研究56名德國(guó)醫(yī)學(xué)生自發(fā)性暈厥 (Lempert et al. Ann Neurol 1994;36:233-7) 在缺血皮層沒(méi)有癲癇發(fā)作 皮層是靜止的 痙攣發(fā)作是由于腦干反射的釋放。,診斷,病史是關(guān)鍵 病人和目擊證人 最重要診斷依據(jù) 護(hù)士或醫(yī)生通過(guò)電話(huà)和證人進(jìn)行交談 證人: 用錄象或電話(huà)交談 體格檢查 如果時(shí)間短, 用盡可能多的時(shí)間采集病史 心血管: 臥立位血壓 神經(jīng)病學(xué): 調(diào)查 (被病人和患者過(guò)高估計(jì)) 血管迷走神經(jīng)暈厥: 不需實(shí)驗(yàn) 12 導(dǎo)心電圖及血化驗(yàn) 腦電圖 顯像,不好的醫(yī)療 = 病史采集不好 & 過(guò)分信任技術(shù)手段,暈厥,持續(xù)10-20 s 運(yùn)動(dòng)經(jīng)常是不連續(xù)和多灶的 可能有摔傷或尿失禁(25%) 恢復(fù)很快，經(jīng)常在10-20 s之內(nèi) - 患者之后一般沒(méi)有意識(shí)朦朧但經(jīng)常感到疲倦 .如果病人舉得很直，摔倒時(shí)有頭損傷，或者是老年患者，患者可能有意識(shí)朦朧。,局灶性 癇性發(fā)作,全面性 癇性發(fā)作 癲癇發(fā)作 同時(shí)影響大腦半球的兩側(cè),癲癇發(fā)作的分類(lèi):,什么時(shí)間開(kāi)始應(yīng)用抗癲癇藥物?,急性癥狀性癲癇?: 可以, 但僅短期 應(yīng)用幾個(gè)星期和幾個(gè)月 第一次非刺激性癇性發(fā)作?: 不經(jīng)常 兩年復(fù)發(fā)的危險(xiǎn) 50 % 第一次癇性發(fā)作開(kāi)始治療不影響預(yù)后 在第一次癇性發(fā)作后考慮治療: 高復(fù)發(fā)危險(xiǎn) 個(gè)人或家庭認(rèn)為有不能接受的危險(xiǎn)，希望得到治療 復(fù)發(fā)非刺激性癲癇 (= 癲癇): 是的 在診斷明確之后,抗癲癇藥物 (AED),目標(biāo)?: 沒(méi)有癲癇 沒(méi)有副作用 然而: 沒(méi)有藥物是十全十美的 新的抗癲癇藥物更有效 但是一些在應(yīng)用和耐受性方面有優(yōu)勢(shì) 沒(méi)有藥物沒(méi)有副作用 甚至致命的過(guò)敏反應(yīng)(1/10,000) 與 SUDEP 相比(1/2500/yr - 1/200/yr) 抗癲癇藥物選擇: 取決于癇性發(fā)作的類(lèi)型(癲癇癥狀) 加 病人狀況 (年齡, 性別, 其他問(wèn)題) 所用藥物的副作用 個(gè)人偏好 單藥治療, 幾次單藥失敗后開(kāi)始多藥治療,抗癲癇藥物濃度監(jiān)測(cè)的作用是什么?,臨床監(jiān)測(cè) - 非常重要 監(jiān)測(cè)血中水平 常規(guī)監(jiān)測(cè)不推薦 抗癲癇藥物血中水平常被高估 和濫用 低限沒(méi)有意義 - (可能有低于治療下水平的癇性控制) 上限 - 錯(cuò)誤定義 (除了苯妥英) 主要應(yīng)用: 不好的主訴, 尤其當(dāng)癲癇發(fā)作控制不好時(shí) 懷疑患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)而患者應(yīng)用一種以上藥物時(shí)。 調(diào)整苯妥英劑量，沒(méi)有運(yùn)動(dòng)不能with its zero order rate kinetics 不要單獨(dú)靠血中的水平調(diào)整抗癲癇藥物濃度!,常規(guī)血中測(cè)試需要嗎?,? 常規(guī)血中測(cè)試 不 不能預(yù)測(cè)很少副作用溶血性貧血，粒細(xì)胞減少，肝炎: (發(fā)生率1 in 10,000) ? 基本血液測(cè)試 是的，如果容易得到 基本血細(xì)胞計(jì)數(shù)，尿，肝功能，電解質(zhì) 治療期間監(jiān)測(cè)變化 肝酶 (VPA/CBZ/PHT/PB) 10% 升高 短暫性白細(xì)胞減少(CBZ) 12%,女性癲癇需要的特殊建議,激素避孕 對(duì)癲癇的影響 對(duì)癲癇的發(fā)作頻率和嚴(yán)重性沒(méi)有副作用 對(duì)避孕的影響 肝酶誘導(dǎo)藥物 (PHT,CBZ, PB,TOP, OXCBZ) 增加激素代謝: 不推薦純雌激素藥物 和 Implanon 復(fù)合藥片: 內(nèi)含 50mcg 劑量雌激素;如果不出血可以應(yīng)用更大劑量） 醋酸甲基黃體酮 (Depo-Provera) 有效 致畸可能 所有抗癲癇藥物 Spina bifida VPA 1-2% 劑量相關(guān)(1,000mg/天) CBZ 0.5-1% 新藥 不清楚 (沒(méi)有足夠材料) 多藥及高劑量增加風(fēng)險(xiǎn) (尤其VPA + LAM) 但是先天性缺陷 is 5% (神經(jīng)管缺陷 0.2%) 90% 癲癇應(yīng)用抗癲癇藥物的女性有正常的小孩,癲癇女性需要的特殊建議,懷孕前建議 所有可能生孩子的女性 在懷孕前及懷孕前3個(gè)月補(bǔ)充葉酸每日5mg。 產(chǎn)前應(yīng)用解剖超聲篩查主要的出生缺陷 注意: 媽媽的安全最重要！ 注意: 酒精，煙草，他汀類(lèi)藥物，華法令，也可能致畸 母乳喂養(yǎng)? 是的! 避免骨質(zhì)疏松 酶誘導(dǎo)或非酶誘導(dǎo)抗癲癇藥物易于引起骨質(zhì)疏松 每日保證攝入鈣及維生素D 如果骨密度降低，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D 然而骨健康關(guān)系到整個(gè)社區(qū)，尤其是女性。,那雙鞋最合適？,一線(xiàn)抗癲癇藥物, 全面發(fā)作性癲癇: - 丙戊酸 (VPA) 拉莫三嗪 (LAM) 乙琥胺 (僅用于失神) 如果僅為強(qiáng)直痙攣，可應(yīng)用卡馬西平(CBZ) 但是CBZ 可能加重失神和肌陣攣 部分及全面發(fā)作性癲癇: 卡馬西平(CBZ) 丙戊酸 (VPA) 苯妥英 (PHT) 及其他抗癲癇藥物 e.g. 在丹麥和意大利苯巴比妥是位居第二的抗癲癇藥物,Hollingworth SA, Eadie MJ. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2010;19:82-89,拉莫三嗪,丙戊酸,卡馬西平,苯妥英,左乙拉西坦,妥泰,DDD = defined daily dose,澳大利亞抗癲癇藥物應(yīng)用,每日應(yīng)用丙戊酸的人口,丙戊酸,適應(yīng)癥: 所有癲癇類(lèi)型 (所有全面性和部分性發(fā)作) 給藥: 容易 可以經(jīng)口服，灌腸及靜脈給藥 負(fù)荷量10-20mg/kg 耐受良好 如果在家中癇性發(fā)作增加，可以間斷給予額外增加劑量 門(mén)診 腸溶片 (200mg 和500mg ) 避免消化道反應(yīng)。 可以以維持量開(kāi)始 VPA 200 - 400 每日兩次 成人劑量每日400-2000 mg,丙戊酸副作用,丙戊酸,副作用: 體重增加 (13 - 20%) - ? 劑量相關(guān) 震顫 (10 - 15%) - 劑量相關(guān) 頭發(fā)減少 (6%) 劑量相關(guān), 較少 ? 多囊卵巢綜合癥 “自殺行為和意念” FDA 不確切分析 FDA甚至重新推薦有缺陷的 丙戊酸和卡馬西平 有保護(hù)作用 所有剖患者需要監(jiān)測(cè)情緒和行為問(wèn)題 如果癲癇患者需要抗抑郁藥物，抗抑郁藥物應(yīng)用沒(méi)有問(wèn)題 主要致畸性 1-2% (脊柱裂) 劑量相關(guān)，尤其當(dāng)每日用量 1,000mg,卡馬西平,適應(yīng)癥: 部分發(fā)作和強(qiáng)直陣攣癇性發(fā)作 但不是失神，全面發(fā)作，肌陣攣發(fā)作 給藥: 慢 大部分病人緩慢給藥避免副作用(?包括皮疹) 卡馬西平控釋片 CBZ (Tegretol-CR) 耐受良好 每日兩次給藥 癇性發(fā)作控制較好 與傳統(tǒng)的CBZ相比吞服同樣劑量更穩(wěn)定 起始劑量CBZ-CR 200mg 每晚100 mg 開(kāi)始, 1-2周后100 mg每日兩次。 一個(gè)月后增加到 200 mg每日兩次 85% 新診斷的癲癇對(duì)此劑量反應(yīng)良好，不必考慮血漿水平。 成人的一般劑量為每日400-1600 mg,Stevens-Johnson 綜合癥,卡馬西平,副作用: 鎮(zhèn)靜, 眩暈，視物模糊和復(fù)視 事先告訴患者，一般持續(xù)時(shí)間較短 皮疹 5% 皮疹出現(xiàn)，立即停藥 Stevens Johnson 綜合癥:尤其是 HLA-B*1502 中國(guó)漢族人 非正常ADH 分泌, 尤其在腦損傷時(shí) “自殺行為和意念”: 不確切 其他藥物可引起CBZ 毒性反應(yīng): 紅霉素 西米替汀 普洛帕吩 奧美拉唑 丙戊酸 拉莫三嗪 主要致畸性: 0.5% 脊柱裂 所有抗癲癇藥物中最安全的,苯妥英 始終在澳大利亞排第三位,適應(yīng)癥: 部分發(fā)作和強(qiáng)直陣攣癇性發(fā)作 但不是失神，全面發(fā)作，肌陣攣發(fā)作 給藥: 方便 緊急情況: 口服或經(jīng)靜脈給于負(fù)荷劑量20mg/kg 在肌陣孿連續(xù)狀態(tài)時(shí)有效 頭外傷及開(kāi)顱手術(shù)后預(yù)防治療 永遠(yuǎn)不要肌肉注射- 損害組織 門(mén)診: 容易 經(jīng)常以維持劑量開(kāi)始start (成人每日200 - 300mg) 每日給藥一次(平均半衰期為22 hours) 血漿水平監(jiān)測(cè)有意義,藥代動(dòng)力學(xué) 苯妥英,非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué) 需要注意 肝酶誘導(dǎo) 相互作用 需要調(diào)整,多毛,牙齦增生,副作用,苯妥英副作用,與其他老的或新的抗癲癇藥物相比有效性及耐受性均較好。 包括在亞治療血漿水平時(shí) 多雙盲隨機(jī)及公開(kāi)隨機(jī)試驗(yàn) 如果口腔衛(wèi)生不好時(shí)出現(xiàn)牙齦增生 牙齒，牙病預(yù)防及口腔衛(wèi)生的指導(dǎo)是有幫助的 平均牙齦6個(gè)月后增生0.2 mm ，就不再進(jìn)一步變化。 (Pihlstrom et al. J Periodontol 1980; Angelopolous Oral Surg, 1972) 其他 外表方面 毛發(fā)增生 3%, 或更少 (相比 VPA 毛發(fā)減少6-10%) 致畸性 安全性與CBZ相同 小腦萎縮 很少 與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)共濟(jì)失調(diào)是可以恢復(fù)的。,總結(jié),苯妥英有效，安全，耐受良好 與其他老的或新型抗癲癇藥物相比 苯妥英的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物間相互作用需要重視 但應(yīng)用起來(lái)并不困難,難治性癲癇,準(zhǔn)確診斷是必須的 可能需要: 臨床建議 EEG/視頻腦電-EEG 監(jiān)測(cè) (合適的進(jìn)行術(shù)前評(píng)估 ),苯二氮卓,笨二氮卓 適應(yīng)癥: 所有癲癇類(lèi)型 氯巴占 口服，耐受良好, 每日10-30mg，每日一次 可以間斷用于成簇的癇性發(fā)作，旅行或特殊情況下 MIDAZOLAM 靜脈/肌注/灌腸/口腔 5-10 mg (半衰期 1-3 小時(shí)) 急性癲癇發(fā)作 氯硝西泮 口服 緩慢給予0.5 mg (鎮(zhèn)靜) 急性癲癇發(fā)作靜注 1 mg (半衰期22 小時(shí)) 地西泮 急性癲癇發(fā)作靜注 10 mg 安定 靜推 直腸 10-20 mg (0.3 mg/kg 到 10 mg),外部治療措施: 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻或 口腔,水溶 成人劑量: 5 - 10 mg (0.2mg/kg) (1ml 塑料安瓶5 mg ),經(jīng)鼻,或 口腔,連續(xù)性癲癇- 陣攣,緊急評(píng)估 觀察 (可能的情況下錄像) 強(qiáng)直陣攣發(fā)作大多自限，僅開(kāi)始時(shí)需要幫助 除非癇性發(fā)作在繼續(xù)，否則不要給安定 不要過(guò)早應(yīng)用插管 影響臨床評(píng)估，影響準(zhǔn)確診斷，掩蓋癇性發(fā)作 終止癇性發(fā)作 = 用安定類(lèi)藥物 + 阻止癇性發(fā)作 (不需要輔助呼吸） 苯妥英 20 mg/kg 靜脈 不必因?yàn)椴∪擞昧吮酵子⒍{(diào)整負(fù)荷劑量 永遠(yuǎn)不要肌注 損傷組織 其他可能性: 丙戊酸 20 mg/kg ivi 左乙拉西坦 20 mg/kg ivi 苯巴比妥 10-20mg/kg ivi,老的 或是新的抗癲癇藥,章子怡,鞏俐,兩者均值得我們的尊重,左乙拉西坦,適應(yīng)癥: 所有癲癇類(lèi)型 給藥:簡(jiǎn)單 緊急情況 靜脈給藥, 仰臥位時(shí)可以給以片劑 (外部營(yíng)救或在病區(qū)) 門(mén)診: 用維持劑量開(kāi)始 (250 - 500mg bd) 成人劑量每日 500 -3000mg 相互作用: 很少 副作用: 耐受良好 困倦 11% 行為影響，需要撤藥 10% 生氣，焦慮,激動(dòng) ? 上呼吸道病毒感染 5% ? 骨健康及致畸性 不知道,適應(yīng)癥及用法與丙戊酸相似,適應(yīng)癥: 所有癲癇類(lèi)型，除了可以加重肌陣攣。 給藥: 不用于急性治療 緩慢給藥，避免皮疹 (發(fā)生率5%) 每日25 mg 2周, 每日25 mg 兩次2 周, 然后每日 50mg 兩次 如果在丙戊酸基礎(chǔ)上添加 每隔2日25 mg 2 周, 然后每日25 mg 2 周 可能引起失眠 相互作用: 丙戊酸增加拉莫三嗪代謝 (與丙戊酸合用 增加藥效) 懷孕增加拉莫三嗪代謝 需要增加劑量 拉莫三嗪增加卡馬西平的 副作用,拉莫三嗪,適應(yīng)癥: 所有癲癇類(lèi)型 給藥: 經(jīng)常緩慢給藥避免副作用 每天25mg開(kāi)始每?jī)芍茉黾?5 mg (成人維持量每日75 - 400mg) 外部急救時(shí)可間斷給予補(bǔ)充劑量 頻繁發(fā)作的住院病人可以緊急給藥，量大？ 相互作用: 少 副作用: 添加治療: 中止率14-20% 認(rèn)知及語(yǔ)言障礙 急性 近視 , 感覺(jué)異常, 腎結(jié)石 ( 年發(fā)生率 1.5%) 單藥治療 耐受良好 厭食/體重減輕 有時(shí)是優(yōu)點(diǎn),妥泰,苯巴比妥 (1912),“苯巴比妥只有當(dāng)它的應(yīng)用價(jià)值不再提倡時(shí)才有可能在afflent輸出社會(huì)退出應(yīng)用，而不是它的副作用” Mervyn Eadie, 1997 一直是世界上最普遍應(yīng)用的抗癲癇藥物 WHO 推薦應(yīng)用于資源有限的國(guó)家(花費(fèi):每年 $2-5) 適應(yīng)癥: 所有癲癇類(lèi)型- 高度有效 給藥: 急性肌注、靜推、皮下、口服 長(zhǎng)的半衰期，可每日一次給藥 每日30 mg, 如需要，每2-4 周增加30 mg 許多人，尤其是成年人耐受良好 副作用: 應(yīng)用受到限制：在成人，由于鎮(zhèn)靜作用；兒童由于出現(xiàn)行為障礙 但是 在低劑量時(shí)可能性不大 and 過(guò)度依賴(lài)血漿水平可能導(dǎo)致藥物過(guò)量應(yīng)用 可能有低的致畸性 嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)少見(jiàn)。,攻克癇性發(fā)作,順應(yīng)性: 單藥最易引起治療失敗 藥物 錯(cuò)誤藥物 錯(cuò)誤劑量 (太低/太高) 由于能否得到藥物、藥物間相互作用換藥包括中藥治療，患病及懷孕 疲勞, 改變睡眠覺(jué)醒周期a 停用酒精及成癮物質(zhì) 發(fā)作間期疾病 不恰當(dāng)?shù)腁DH 分泌(如應(yīng)用 CBZ 或 OXCBZ)