電離輻射的誘發(fā)惡性腫瘤效應(yīng).ppt

電離輻射的誘發(fā)惡性腫瘤效應(yīng),繼發(fā)性惡性腫瘤和放射相關(guān)癌的發(fā)生 RIC研究的困難 RIC的生物學(xué)基礎(chǔ) RIC的遺傳學(xué)背景 RIC的相關(guān)因素 電離輻射誘發(fā)的癌腫 電離輻射誘發(fā)的肉瘤輻射 致癌危險(xiǎn)性的對(duì)策,SMN second malignant neoplasm RIC radiation-Induced carcinogenesis radiation-induced cancer Stanford 醫(yī)學(xué)中心Boston聯(lián)合治療中心 IA-IIIA HD, RC, 15-20年追蹤 死于 HD 41%-45% 心血管疾病 12%-16% SMN 26%-29%,流行病學(xué)證據(jù) 臨床證據(jù) 照射后25年中，SMN的發(fā)生幾率為2.6%-12.1% 乳腺癌放射治療后對(duì)側(cè)乳房RIC RR 3.0-5.8 青春期女性HD，MF， RIC乳腺癌 RR 75 肺非目的性照射后 10年，同側(cè)RIC肺癌 RR 8.1 15年，對(duì)側(cè)RIC肺癌 RR 2.8 Stanford 1507例HD 15年，SMN 17.63.1% 其中實(shí)體瘤SMN 13.23.1%,電離輻射是一種弱致癌性因素 誘導(dǎo)發(fā)生SMN的潛伏期很長(zhǎng) 白血病 4-9年 皮膚癌 25年 頭頸部癌 20-25年 甲狀腺癌超過(guò) 15年 乳腺癌 15年 軟組織肉瘤 10-20年,RIC研究的困難,對(duì)較自然發(fā)生率稍高一些的RIC 危險(xiǎn)度推測(cè)的相對(duì)性 生存狀態(tài)中同時(shí)存在的其他致癌 因素使RIC長(zhǎng)期觀測(cè)復(fù)雜化 患者基因型可能存在的先天遺傳 學(xué)缺陷和療后機(jī)體免疫狀態(tài)不同程度的改變成為RIC研究的重要背景,腫瘤患者生理病理狀態(tài)中同時(shí)存在的其他異常和合并癥可能掩蓋了SMN的表現(xiàn)。 影響RIC危險(xiǎn)度的宿主及物理因素很多，但所知不多。 回顧性研究普遍存在有方法學(xué)上的缺欠，結(jié)論相對(duì)紛紜。,RIC的生物學(xué)基礎(chǔ),RIC的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜轉(zhuǎn)化過(guò)程 功能表現(xiàn)性突變 gain of function mutation 功能喪失性突變 loss of function mutation RIC機(jī)制主要是抑制子的失能,電離輻射可能通過(guò)LOH而成為RIC的促發(fā)因素 LOH提示癌癥發(fā)生的一種區(qū)域易感性 放射誘發(fā)LOH wtp53乳腺上皮細(xì)胞，照射2Gy/次15次 p53 表達(dá)() DNA序列檢驗(yàn) 等位基因喪失 LOH細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化 移植上述細(xì)胞于小鼠，100%誘發(fā)腫瘤,RIC機(jī)制可理解為低幾率誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化效應(yīng)和高幾率細(xì)胞殺滅效應(yīng)復(fù)合的結(jié)果 C3H/10T1/2細(xì)胞，1.5Gy照射 劑量的分割和延時(shí)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的幾率的上升,RIC的遺傳學(xué)背景,某種意義上來(lái)說(shuō)，基因型的遺傳學(xué)缺 陷與RIC的發(fā)生有更重要的相關(guān)性 遺傳學(xué)缺陷導(dǎo)致腫瘤高危發(fā)生的易感性 PIDS 惡性腫瘤幾率15%-25% AIDS 16000例腎移植患者資料 NHL 32倍 肝膽癌 30.4倍 膀胱癌 5.5倍 宮頸癌 4.7倍 肺癌 2.4倍,Kinlen報(bào)告 腎移植 NHL RR 58.6(尤CNS) 鱗癌 23 惡性黑色素瘤 8 基底細(xì)胞癌 1.2,遺傳學(xué)缺陷導(dǎo)致SMN發(fā)生率的上升 美國(guó)多所醫(yī)療中心 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB) SMN 5年累積發(fā)生率 非遺傳型 RB 5.03.0% 遺傳型 RB 51.06.2% 曾放射治療者 58.38.9% 未放射治療者 26.510.7%,Hawkins報(bào)告 兒童腫瘤放射治療后 存活者累積骨肉瘤的發(fā)生率 遺傳型RB患兒 7.2% 非RB兒童腫瘤 0.5% 9170例兒童腫瘤治療后存活20年 累積骨SMN發(fā)生率 2.8 RB患兒 14.1 Ewing肉瘤 22.1,遺傳易感性基因致體細(xì)胞突變 隱性癌癥基因 乳腺癌 BRCA-1 BRCA-2 結(jié)腸癌 MSH-1 MSH-2 APC DCC 惡性黑色素瘤 CDK2 腎細(xì)胞癌 RCC,腫瘤相關(guān)基因遺傳缺陷的沿續(xù)傳遞 乳腺癌家族攜帶突變BRCA-1(定位17q21) 70歲時(shí)乳腺癌累積危險(xiǎn)度85% 遺傳型RB(40%)，常染色體隱性遺傳，攜帶 RB基因(定位13q141)缺失或突變 Wilms瘤兒童，攜帶有11p13(WT1)和11p15基因突變 Li報(bào)告 療后 20年 累積SMN幾率 66% Breslow報(bào)告15年后 累積SMN發(fā)生率1.6%,RIC的相關(guān)因素,Fry推測(cè)每照射一個(gè)cGy劑量 可能使RIC的危險(xiǎn)度上升 0.024-0.05 潛在發(fā)生RIC危險(xiǎn)的相關(guān)因素 宿主因素 輻射物理因素 同期暴露的其他致癌因素,宿主因素,年齡 兒童或青少年腫瘤，成功治療25年存活者 累積SMN發(fā)生率為2.6%-12.1% 年齡因素的生物學(xué)含義：機(jī)體組織和器官需要順應(yīng)機(jī)體不同生理發(fā)育階段的內(nèi)分泌環(huán)境而進(jìn)行增殖和分化，但也因此成為相應(yīng)組織發(fā)生轉(zhuǎn)化和癌變?cè)诓煌A段差異性的依據(jù)。,RIC乳腺癌的RR 隨受到照射時(shí)年齡的上升而下降 從青春期到30歲年齡段 女性HD患者放射治療后 有最高RIC乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性 Bhatia報(bào)告 483例16歲女性HD， RTChemo. SMN乳腺癌RR 10歲 1 10-16歲 6.7,Hancock. 885例 15歲 RR 136 30歲 RR 0.7 Aisenberg 女性HD 19歲 RR 56 20-29歲 7.0 30歲 0.9 Swerdlow. 2085例 RIC乳腺癌RR 2.5 其中25歲者 14.4,性別 RIC有相似的病理類型分布和危險(xiǎn)度 Parker 頭頸部照射后RIC的分布，59為男性 基因型 已發(fā)生過(guò)一個(gè)癌癥的患者有更高于普 通人群再患同一種癌或另一惡性腫瘤的可能性 Buiatti 追蹤19252例肺、胃、乳腺、結(jié)直腸 癌患者，463例(2.4%)發(fā)生了另一惡性腫瘤 組織體積 RIC最常見(jiàn)的組織型為軟組織肉瘤,照射后時(shí)間的延續(xù) HD治療后發(fā)生RIC乳腺癌的平均時(shí)間 為15（4-20）年 Hancock 女性HD照射后，RIC乳腺癌 追蹤 15年 RR 2.0 15年 RR 13.6,宿主同時(shí)暴露于其他致癌因素 Hancock HD放射治療RIC乳腺癌 RR 0.8 加用MOPP化療者 RR 6.3 肺非目的性照射后10年 RIC肺癌 RR 8.1 其中吸煙者 16.6 不吸煙者 6.7,放射物理因素,總照射劑量 低LET射線 低劑量水平 相應(yīng)于高危RIC 隨總劑量的增加，射線的殺滅效應(yīng)趨于主導(dǎo) Boice 41109例乳腺癌 放射后4年 對(duì)側(cè)RIC乳腺癌幾率 2.7 照射量 2Gy RR 1.54 4Gy RR 2.35,女性HD， MF照射，RIC乳腺癌危險(xiǎn)度 Tinger報(bào)告 40Gy RR 2.6 40Gy RR 6.2 Bhatia報(bào)告 20-40Gy 相對(duì)于20Gy RR 5.9,照射的劑量方式 低LET射線 劑量的分割和延時(shí)，使RIC的危險(xiǎn)度下降 但很低劑量時(shí)，RIC誘導(dǎo)效應(yīng)上升 高LET射線 劑量的分割和延時(shí)使RIC危險(xiǎn)度上升,劑量率 低LET射線 NCRP 輻射率由 112cGy/hr. 降到 1.75cGy/hr. RIC效應(yīng)曲線的斜率逐步下降 高LET射線 劑量率效應(yīng)不明顯,劑量體積和劑量分布 放射線質(zhì) 不同質(zhì)射線與RIC效應(yīng)相應(yīng)的 RBE尚未建立,電離輻射誘發(fā)的癌腫,幾乎可致各種受照射組織發(fā)生轉(zhuǎn)化 幾乎可誘導(dǎo)發(fā)生各種類型的腫瘤 最常見(jiàn)的是結(jié)締組織肉瘤 上皮型以乳腺癌和肺癌常見(jiàn) RIC實(shí)體腫瘤的幾率為RIC白血病的5倍 RIC較同型自然發(fā)生的腫瘤具有更高的致死性,某些特征表現(xiàn) 自然發(fā)生乳腺癌 RIC乳腺癌 位于中央?yún)^(qū) 20% 40%-50% 同期兩側(cè)罹病 0.3%-3.0% 21% 異期雙側(cè)罹病 7%-12% 29%,頭頸部照射后RIC,潛伏期10-25年，照射劑量可以很低(2-6Gy) Seydel 1464例 RIC幾率 1.6% Parker 2151例 SMN危險(xiǎn)度 2.5/年1000人 Boysen 714例 SMN幾率 11.3% 相對(duì)危險(xiǎn)度 2.4 Lawson 喉部照射后，RIC幾率 10% 腦組織照射后，常見(jiàn)RIC腦脊膜瘤和高分級(jí) 星形細(xì)胞瘤,睪丸惡性腫瘤療后追蹤,可發(fā)生食道、肺、結(jié)直腸、膀胱等多種SMN Glanzmann報(bào)告，發(fā)生率 5.5% Moller報(bào)告，危險(xiǎn)度 1.2-2.3 其中 白血病 2.4 軟組織肉瘤 3.0,骨髓受到低于失活劑量的照射可致惡性轉(zhuǎn)化 潛伏期10年，10年后RR下降，15年回復(fù)常態(tài) Storm報(bào)告，放射相關(guān)ANLL RR 3.5 Curtis報(bào)告，放射相關(guān)ANLL RR 2.4 SMN白血病的發(fā)生，化療是更強(qiáng)的誘發(fā)因素 Swerdlow報(bào)告 HD治療相關(guān)白血病 RR 16.0 其中僅接受放射治療 RR 2.5,HD療后SMN的發(fā)生,Swerdlow 2846例，療后15年 SMN發(fā)生率，兒童9，成人11-12 RR 其中 結(jié)腸 3.2 肺 3.8 甲狀腺 9.4 骨 15.2 Tucker 1507例，療后15年 SMN發(fā)生率 17.63.1% 其中 實(shí)體腫瘤 13.23.1% 白血病 10年 3.30.6% NHL 15年 1.60.7%,乳腺癌治療后 對(duì)側(cè)RIC乳腺癌的危險(xiǎn)性,文獻(xiàn)報(bào)告，RR 3.0-5.8 Lavey 無(wú)轉(zhuǎn)移乳腺癌 療后10年資料 AR RR S 407例 8.7 4.2 S+C 226例 1.7 1.1 S+R 140例 3.3 2.1 S+R+C 308例 1.4 0.5,電離輻射誘發(fā)的肉瘤,RAS radiation-associated sarcoma RIS radiation-induced sarcoma PRS postradiation sarcoma RIS發(fā)生的年齡域很寬 (3-81歲) RIS的發(fā)生率，一般報(bào)告1% 兒童腫瘤療后25年 SMN累積發(fā)生率 12% 其中接受過(guò)放射治療者 17% Storm 19470例原位癌，24970例宮頸癌 30年 SMN幾率 64/年10000人，RR 1.9,照射范圍內(nèi)SMN， 42為肉瘤 RIS常見(jiàn)組織型為高分級(jí)骨肉瘤 和惡性纖維組織細(xì)胞瘤(MFH) 潛伏期 Cahan 1948年提出5年以上的判斷標(biāo)準(zhǔn) Robinson 1.2年 Murray 1.9年，最長(zhǎng)50年 Kim RIS軟組織肉瘤 12(3-40)年 RIS骨肉瘤 11(4-27)年 Huvos RIS骨肉瘤 10.5(3.5-33)年,RIS的發(fā)生與照射劑量相關(guān) 高量高危 LESG報(bào)告 9170例癌癥，療后2年 RIS骨肉瘤0.7% 其中 10Gy RR 0.6 60Gy RR 38.3 Murray報(bào)告，RIS平均劑量 48Gy RIS的臨床預(yù)后，明顯為差,RIS診斷依據(jù),RIS發(fā)生區(qū)域，于照射前病理學(xué)和/或影像學(xué)均無(wú)已存在肉瘤的證據(jù) RIS明確為與原治療腫瘤不同的病理診斷 RIS發(fā)生于5%等劑量線范圍以內(nèi) 有相對(duì)為長(zhǎng)(10-20年)的潛伏期，但不拒絕暫短潛伏期(2年)的可能,RIS危險(xiǎn)性的對(duì)策總則,嚴(yán)格放射線的應(yīng)用 消除各種協(xié)同因素 對(duì)于潛在SMN的長(zhǎng)期存活者進(jìn) 行適宜的醫(yī)療監(jiān)視,HD治療后RIC乳腺癌的監(jiān)視,乳房自我檢查的意義 積極的影像學(xué)檢查和必要的活檢 HD治療后8年，每6個(gè)月一次的體檢， 每年一次影像學(xué)檢查；或25歲時(shí)拍攝 乳腺基線片，每6個(gè)月一次的體檢，每 2-3年一次影像檢查，40歲以后每年一次,化學(xué)預(yù)防的嘗試,成熟期前誘導(dǎo)閉經(jīng)狀態(tài) Tamoxifen， Raloxifene HD治療期間實(shí)施卵巢激素阻斷 口服避孕藥物 LHRH/GnRH,“陰影問(wèn)題”的普遍存在,化療藥物有更強(qiáng)的SMN潛在危險(xiǎn) 乳腺癌根治術(shù)后，局部結(jié)構(gòu)的淋巴水腫是 誘發(fā)血管肉瘤的原因 膀胱外翻癥，實(shí)施輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù), 致吻合位置結(jié)腸腺癌 潛伏期22年 幾率 9.9/10