體腔熱灌注化療與毫米波治療在惡性腫瘤治療中應(yīng)用

,體腔熱灌注化療與毫米波治療 在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用,中山市博愛醫(yī)院 腫瘤微創(chuàng)診治中心 施為建,體腔熱灌注化療,胸、腹水(積液)是中晚期腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，不僅直接影響著腫瘤患者的生活質(zhì)量，更關(guān)乎患者的生存期。面對胸、腹水帶給患者的痛苦，采取抽、放水等常規(guī)治療，雖可一時緩解，但往往使胸、腹水產(chǎn)生得更快、更多，并使患者機(jī)體丟失大量蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致病情惡化。,胸腹水的概念,水,電解質(zhì),正常人體胸腔3-15ml液體,正常胸腹腔 液體,正常人體腹腔約50ml液體,其他溶質(zhì),細(xì)胞分子,極少的蛋白質(zhì),潤滑 蠕動,腹腔液體量增加，超過200ml時稱為腹水,胸腔積液,國外以癌性最多，占50%，結(jié)核性僅10%；而我國以結(jié)核性最多，占55%，腫瘤性占23%。腫瘤性積液，病因依次為肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌，國內(nèi)外類似。,腹腔積液,引起腹腔積液的病因很多,最常見的是肝硬化,其次是腫瘤,第3位是結(jié)核性腹膜炎, 所占的百分率分別為:42.5%、25.9%、21.8%。其中腫瘤原因中卵巢癌最常見，占30%-54%。其次為胃腸道腫瘤、胰腺癌、肝癌、子宮癌、淋巴瘤等等引起。,胸腹腔積液常見原因,癌性胸腹水的危害,癌癥晚期常見并發(fā)癥,生活質(zhì)量差，日漸消瘦全身衰竭,越抽越漲，大量營養(yǎng)物質(zhì)丟失,臨床沒有有效的治療方法,1年生存率10%,腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因之一,惡性胸腹水的治療現(xiàn)狀,1、可緩解癥狀，易復(fù)發(fā)； 2、使機(jī)體丟失大量蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致患者病情惡化。,1、存在“腹膜- 血液屏障”,療效差，只用于少數(shù)對化療敏感的腫瘤，如：惡性淋巴瘤和乳腺癌等。 2、患者體質(zhì)弱,難以耐受，反應(yīng) 重。,1、全身反應(yīng)小,藥物對腫瘤組織 的穿透能力有限 (1 mm3 mm)， 療效欠佳； 2、可出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱，有時出現(xiàn)一時性 腸麻痹； 3、中長期可出現(xiàn)腸粘連及腸梗阻。,胸腹腔穿刺放液 對癥支持治療,全身化療,腹腔穿刺注藥,體腔熱灌注機(jī),近年來“體腔熱灌注技術(shù)”為這類患者帶來了福音。,腫瘤熱療(hyperthermia) 是泛指通過各種致熱源的熱效應(yīng), 將腫瘤區(qū)或全身加熱至有效治療溫度范圍, 并維持一定時間以殺滅腫瘤細(xì)胞一種治療方法。,何為熱療？,幾千年前中國就已經(jīng)使用藥物熏蒸、藥浴、熱水浴、溫泉浴、艾灸、火罐等方法治療疾病。 早在1866年，德國醫(yī)生Busch首先報道了1例經(jīng)組織學(xué)證實的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高熱后腫瘤消失的現(xiàn)象。隨后許多學(xué)者在基礎(chǔ)及臨床研究中進(jìn)一步揭示了熱療的作用及機(jī)制。 1985年美國FDA將腫瘤熱療列為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后的第五大療法。,熱療的歷史,被稱為“醫(yī)學(xué)之父”的古希臘名醫(yī)希波克拉底（Hippocrates）就曾用加熱治療腫瘤，他認(rèn)為：“藥物不能治的可用手術(shù)治，手術(shù)不能治的可用熱來治療，熱不能治的就無法治了”，在一定程度上預(yù)言了熱療在腫瘤治療中的作用。,溫度對組織的作用及結(jié)果,熱療殺滅癌細(xì)胞的機(jī)制,（一）熱療對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用,（二）熱療對腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織的間接殺傷作用,熱 療,細(xì)胞膜的流動 性和通透性改變,細(xì)胞內(nèi)環(huán)境 發(fā)生變化,RNA,DNA,合成,細(xì)胞增殖,癌細(xì)胞,溶酶體活性,細(xì)胞膜破裂,胞漿外溢,抑 制,癌細(xì)胞呼吸,無氧酵解,乳酸堆積,PH值,超高溫,亞高溫,應(yīng)激因素,凋亡調(diào)節(jié)基因,細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo),癌細(xì)胞死亡,高熱殺滅癌細(xì)胞的機(jī)理,（一）熱療對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用,1細(xì)胞膜；2細(xì)胞蛋白及核酸；3細(xì)胞骨架；4.細(xì)胞凋亡,抑 制,抑 制,（二）熱療對腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織的間接殺傷作用,1、腫瘤組織的血管結(jié)構(gòu)特點： （1）腫瘤血管結(jié)構(gòu)粗糙紊亂、不規(guī)則、擴(kuò)張扭曲； （2）小血管缺乏肌層，毛細(xì)血管缺乏彈性、易破裂； （3）毛細(xì)血管實際上是血竇狀隙，平時處于開放狀態(tài)，溫度上升，血管不擴(kuò)張，血流量不改變； （4）腫瘤增大時壓迫血管易形成閉塞； （5）腫瘤血管神經(jīng)感受不健全，對溫度反應(yīng)差，因此腫瘤的血流速度慢、血流量低，通常只有正常組織的10%不易散熱，受熱后溫度可高于正常組織510度、腫瘤中心部位的溫度高于周邊1.5，所謂熱蓄積作用。,2、熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其產(chǎn)物的表達(dá)，從而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮增生及細(xì)胞外基質(zhì)的再塑形，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。 3、熱療時超氧化物及自由基的形成，可能是熱療致腫瘤細(xì)胞死亡的另一重要原因。,(1)熱療后腫瘤細(xì)胞變性壞死的分解產(chǎn)物被機(jī)體吸收，作為一種抗原刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應(yīng)。 (2)高溫能夠增加膜脂流動性，使鑲嵌在細(xì)胞膜質(zhì)脂雙層中的抗原決定簇暴露，腫瘤細(xì)胞的抗原性增加。 (3)熱療可能破壞腫瘤組織或解除封閉因子對免疫系統(tǒng)的抑制作用，使機(jī)體恢復(fù)了對腫瘤的免疫應(yīng)答。 (4)刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的熱休克蛋白(HSP)。HSP參與腫瘤免疫機(jī)制。,4、熱療對免疫功能的影響,體腔熱灌注化療,原理,應(yīng)用導(dǎo)管技術(shù)，將化療藥稀釋液和/或癌性積水吸引到治療機(jī)的無菌容器內(nèi)加熱后，通過植入體腔內(nèi)的兩根導(dǎo)注入體腔，在計算機(jī)全程動態(tài)監(jiān)測和反饋調(diào)節(jié)下，保持治療液和/或積保持恒定的溫度，穩(wěn)定的流量、流速循環(huán)灌注，從而實現(xiàn)對癌細(xì)胞的有效殺滅。,1,2,3,4,局部高濃度化療藥的殺腫瘤作用：局部提供大容積高濃度的化療液，長時間與病灶接觸，同時使轉(zhuǎn)移至胸腹腔的瘤細(xì)胞受到高濃度抗瘤藥的攻擊；僅極少量藥進(jìn)入體循環(huán)，全身毒副作用小。,熱療直接殺腫瘤作用：使腫瘤細(xì)胞處于缺氧、低葡萄糖、低PH值的營養(yǎng)不良狀態(tài)，同時抑制腫瘤新生血管的形成，從而損傷腫瘤細(xì)胞。,熱療使機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞加熱后可以合成熱休克蛋白（HSP），刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。,熱療與化療的協(xié)同增敏作用，增加細(xì)胞毒作用、減少毒副作用，充分發(fā)揮其抗瘤作用。,循環(huán)灌注治療模式：大容量體腔持續(xù)灌注通過機(jī)械沖刷作用清除體腔內(nèi)殘留的瘤細(xì)胞。,5,治療機(jī)理,熱療與抗癌藥的協(xié)同作用,體外試驗及動物實驗證明，環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、順鉑、5-FU等在加溫條件下(41)抗癌作用明顯增強(qiáng)，抗癌作用增強(qiáng)的原因是溫?zé)岽龠M(jìn)了化療藥和癌細(xì)胞的結(jié)合，并能改變癌細(xì)胞的能透性，有利于一些化療藥滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。,抗癌藥則依據(jù)以下幾點選擇： 藥物必須能在較長時間內(nèi)維持胸腹腔內(nèi)很高的藥物濃度； 藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物殺死腫瘤細(xì)胞； 藥物必須有低的胸、腹腔通透性； 藥物必須很快從血漿中清除，即血漿清除率高； 藥物必須有較強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力。,化療藥物的選擇,化療藥物的選擇,根據(jù)原發(fā)腫瘤選擇化療藥物,嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能衰竭,體溫超過38的患者慎用,穿刺部位潰爛感染或胸腹腔感染,嚴(yán)重腹腔粘連患者、腹膜纖維化患者,腹股溝疝、膈疝患者或腹主動脈瘤患者,熱療聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療胰腺癌并腹腔積液的療效觀察,60例晚期胰腺癌患者分成三組，每組20例，A組單純DDP灌注，B組恩度聯(lián)合DDP灌注，C組熱灌注化療（恩度、DDP后進(jìn)行熱療）。 結(jié)論：熱療聯(lián)合恩度、DDP腹腔熱灌注化療治療胰腺癌并腹腔積液療效顯著，不良反應(yīng)輕，可明顯改善患者生活質(zhì)量。,孟令新、丁兆軍、陳希平，熱療聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療胰腺癌并腹腔積液的療效觀察，中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011,5（7）：1923-1927,總有效率85%,周茜菁、方青芳等，順鉑胸腔灌注聯(lián)合熱療治療癌性胸水的臨床觀察，臨床腫瘤學(xué)雜志，2000,5（2）：114-115,病例一,患者，女，44歲，因“左乳腺癌術(shù)后6年，確診胸膜轉(zhuǎn)移1年，胸悶1月”入院。2014-09-09胸部CT提示左側(cè)胸腔大量積液，左肺下葉壓迫性肺不張。 入院行胸腔穿刺置管引流術(shù)，引流出血性胸水，胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查可見癌細(xì)胞，分別與9月26日、10月3日行胸腔熱灌注化療術(shù)，灌入加熱至的化療藥物（順鉑100mg），10月6日復(fù)查彩超胸腔積液消失，術(shù)后間隔2療程后復(fù)查左側(cè)胸腔積液消失，治療效果顯著。,胸腔熱灌注化療術(shù)前、后對照,胸腔熱灌注化療術(shù)前（圖左上、右上）與術(shù)后（圖左下、右下）對照，胸水消失。,患者，女性，33歲，2015年3月因“雙側(cè)乳腺癌術(shù)后1年余，胸悶、心悸、氣促1周”入院。彩超及胸片提示雙側(cè)大量胸腔積液及心包腔積液。入院后行雙側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)+心包腔穿刺置管引流術(shù)，胸水及心包積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查找見癌細(xì)胞。 配合行雙側(cè)胸腔順鉑熱灌注化療+心包腔局部灌注化療+全身化療，1周復(fù)查心包積液、胸腔積液基本消失。,病例二,體腔熱灌注化療前,體腔熱灌注化療+心包腔局部灌注化療后胸部CT提示胸水消失。,病例三,患者，男，53歲，因“確診左肺腺癌伴轉(zhuǎn)移7月，胸悶4天”入院。既往行6周期GP化療，未定期復(fù)查。此次入院外院CT提示雙側(cè)胸腔積液、心包積液。 入院后行胸腔穿刺置管引流術(shù)+心包腔穿刺置管引流術(shù)，引流液脫落細(xì)胞學(xué)檢查找見癌細(xì)胞。 行胸腔順鉑熱灌注化療+心包腔順鉑灌注化療，2周后復(fù)查彩超提示胸水消失，心包積液明顯減少。后行培美曲塞單藥化療。,胸腔熱灌注化療術(shù)前、后對照,胸腔熱灌注化療術(shù)前（圖左上、右上）與術(shù)后（圖左下、右下）對照，胸水基本消失。,毫米波治療,什么是毫米波： 波長1-10毫米，振蕩頻率30-35GHZ的極高頻電磁波,毫米波療法,又稱 極高頻療法， 或毫米波仿生信息療法,是基于電磁相干振蕩理論，通過機(jī)體的神經(jīng)經(jīng)絡(luò)和體液以及免疫系統(tǒng)，將作用擴(kuò)展到遠(yuǎn)離照射部位的組織、器官,對其產(chǎn)生作用以達(dá)到治療目的。,增強(qiáng)免疫功能 殺菌、消炎、活血化淤 加速病理組織康復(fù),毫米波療法治療機(jī)理,正常振蕩頻率,振蕩頻率紊亂,產(chǎn)生諧振 振蕩頻率調(diào)節(jié)正常,毫米波在腫瘤治療中的作用,毫米波對癌癥的治療不僅限于抑制腫瘤生長，而且廣泛涵蓋對癌癥病人病情的控制包括減少化療和放療的副作用，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，促進(jìn)傷口愈合，減輕癌癥引起的疼痛等。,毫米波治療,對腫瘤細(xì)胞的 抑制和殺傷作用,對腫瘤治療的輔助作用,減 輕 癌 痛,減少 放化 療的 副作 用,毫米波在腫瘤治療中的作用,一、毫米波對腫瘤細(xì)胞的抑制和殺傷作用,張峰等用頻率為36. 5 GH z, 輸出功率為120 mW, 功率密度為7 mW/ cm2 的毫米波配合放療治療淺表轉(zhuǎn)移瘤。臨床觀察結(jié)果顯示毫米波配合放療能顯著提高腫瘤消退率( CR+ PR, P 0. 05) 。 表明毫米波輻射對癌細(xì)胞有一定程度的抑制和殺傷作用。,王中和等用頻率為36.11GHz, 功率密度為400 mW/ cm2 的毫米波進(jìn)行研究, 得到相同結(jié)論, 腫瘤消退度聯(lián)合組為94. 4% , 單純放療組為63. 3%( P 0. 05) 。,王中和, 陸順娟, 胡海生. 毫米波循經(jīng)傳導(dǎo)聯(lián)合放射治療惡性腫瘤療效及副反應(yīng)觀察. 中華物理醫(yī)學(xué)雜志1997, 19: 2- 5.,丁華野等用頻率為36.11GHz, 功率密度為1, 2, 3mW/cm2的毫米波, 輻射培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞株( SSMC-7721) , 每天1 次, 30分鐘, 每組分別輻射1, 2,3次, 繼續(xù)培養(yǎng)1天后作DNA定量測定。結(jié)果顯示, 瘤細(xì)胞株間期細(xì)胞中DNA 含量明顯減少( P 0. 01) , 其程度隨功率密度和輻射次數(shù)的增加而加大( P 0. 05) 。 提示在細(xì)胞代謝過程中的某一環(huán)節(jié)受到干擾、抑制或損傷。,陸金寶等研究發(fā)現(xiàn)毫米波聯(lián)合化療明顯提高腫瘤消退率, 綜合組為88. 9%,單純化療組為64. 3% ( P 0. 05) 。毫米波頻率為36 GHz, 功度密度400 mW/ cm2 。 以上研究證明毫米波對腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制和殺傷效應(yīng)。 陸金寶, 王旭明, 陳繼芹, 等. 毫米波循經(jīng)傳導(dǎo)聯(lián)合化療治療惡性腫瘤臨床療效觀察. 見: 上海首屆SKM 系列多源循經(jīng)傳導(dǎo)腫瘤治療技術(shù)臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)交流會論文匯編( 1) , 996: 14- 18.,二、毫米波對腫瘤治療的輔助作用 毫米波對癌癥的治療不僅限于抑制腫瘤生長,而且廣泛涵蓋對癌癥病人病情的控制包括減少化療和放療的副作用,加強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能,促進(jìn)傷口愈合,減輕癌癥引起的疼痛等。,1、治療癌性疼痛,疼痛是中、晚期癌癥患者最主要癥狀之一, 臨床發(fā)生率達(dá)70% 以上, 緩解疼痛是改善中、晚期癌癥患者生存質(zhì)量的重要方面。,黃迪澤、王中和等報告, 用毫米波醫(yī)治癌性疼痛總有效率達(dá)76.4%77.5%, 首次治療顯效率55.0%76.5%, 經(jīng)3次治療顯效率為91.2%。此療法止痛迅速, 具有較高的臨床應(yīng)用價值。,1.黃迪澤, 張勤. SKM 循經(jīng)傳導(dǎo)毫米波治療癌性疼痛34 例臨床研究報告. 第二屆“SKM 多源循經(jīng)傳導(dǎo)腫瘤治療儀”臨床應(yīng)用及學(xué)術(shù)交流會論文匯編( 第二輯) , 1997, 9 2.王中和, 胡海生. 毫米波循經(jīng)傳導(dǎo)對疼痛療效的初步觀察. 第二屆“SKM 多源循經(jīng)傳導(dǎo)腫瘤治療儀”臨床應(yīng)用及學(xué)術(shù)交流會論文匯編( 第二輯) , 1997, 16,表1 兩組癌性痛證及相關(guān)癥狀治療前后改善情況比較,上海市第六人民醫(yī)院吳耀持將31例各種癌癥患者列為毫米波循經(jīng)傳導(dǎo)治療組（簡稱甲）。另外，再隨機(jī)選擇16例癌癥患者（分別是胃癌6例，肺癌3例，結(jié)腸癌和直腸癌各3例）作為非毫米波循經(jīng)傳導(dǎo)治療組（簡稱乙組）。,王和生等2000年報道了40例癌痛患者配合使用毫米波治療： 結(jié)果：總有效率為78%, 其中II級疼痛有效率75% , III級疼痛有效率78% 。 22 例(55% ) 經(jīng)首次治療即出現(xiàn)疼痛明顯減輕或緩解,20 例( 50%) 經(jīng)過10 次以內(nèi)治療達(dá)到穩(wěn)定療效。隨訪發(fā)現(xiàn), 治療的療效可穩(wěn)定1 3 個月, 疼痛又加劇患者再治療仍可獲得療效。 王和生等，毫米波穴位輻射治療癌性疼痛療效觀察，中華理療雜志2000 ，23（3）：133-135,惡性腫瘤放、化療所引起的骨髓造血功能抑制, 主要為白細(xì)胞系統(tǒng), 表現(xiàn)為白細(xì)胞顯著減少, 機(jī)體抵抗力低下, 成為完成化療的巨大障礙。,采用毫米波輔助放、化療周期組的白細(xì)胞計數(shù)明顯高于未用毫米波輔助化療周期組。因為毫米波能增強(qiáng)骨髓增殖, 減輕化療藥物對骨髓的損傷。,2、減少放、化療副作用,國內(nèi)有學(xué)者先用3 Gy的60Co 射線輻射小鼠, 再用頻率36 GHz, 功率密度為3 mW/ cm2 的毫米波輻射小鼠背部, 每天30 分鐘, 連續(xù)輻射5 天, 發(fā)現(xiàn)其骨髓CFU - C 恢復(fù)加速,說明毫米波具有保護(hù)造血組織, 減輕放射損傷的作用。,國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合毫米波的綜合組開始時全身情況較差占16.7%,放療后上升至20.0%,而單純放療的對照組則由13.3% 上升至46.7%;Kamofsky 評分,綜合組療后得分下降為13.3%,對照組達(dá)40.0%。兩項比較組間差異均有顯著性( P 0. 05) 。,王中和, 陸順娟, 胡海生. 毫米波循經(jīng)傳導(dǎo)聯(lián)合放射治療惡性腫瘤療效及副反應(yīng)觀察. 中華物理醫(yī)學(xué)雜志1997, 19: 2- 5.,該研究中綜合組放療副反應(yīng)發(fā)生率比對照組明顯低且程度較輕( P 0. 05) 。兩組的白細(xì)胞低下發(fā)生率, 頭頸部水腫發(fā)生率, 頭痛等其他副反應(yīng)發(fā)生率分別為3. 3%, 12. 5%, 6. 7%和16. 7% , 64. 7% , 30. 0%, 兩組比較P 0. 05。,王中和, 陸順娟, 胡海生. 毫米波循經(jīng)傳導(dǎo)聯(lián)合放射治療惡性腫瘤療效及副反應(yīng)觀察. 中華物理醫(yī)學(xué)雜志1997, 19: 2- 5.,1,2,3,4,可輔助治療腫瘤，抑制癌細(xì)胞合成 DNA，升高白細(xì)胞，減輕放療的副 作用，改善惡心、疲軟乏 力等癥狀；,能促進(jìn)炎癥吸收、使水腫消退、并 有止痛作用，可治療軟組織挫傷、 軟組織感染、盆腔炎癥；,能對消化性和營養(yǎng)性潰瘍、 扭挫傷、皮膚病、傷口、炎癥、 糜爛等產(chǎn)生顯著療效；,對高血壓及高血脂有明顯的 作用，