微生物藥物學(xué)--微生物資源與微生物新藥發(fā)現(xiàn)

第三章 微生物資源的多樣性與微生物新藥的發(fā)現(xiàn),第一節(jié) 稀有放線菌是產(chǎn)生微生物新藥的重 要源泉 第二節(jié) 黏細(xì)菌是一類值得關(guān)注的微生物新 資源 第三節(jié) 從植物內(nèi)生菌中篩選微生物新藥 第四節(jié) 從海洋微生物中篩選微生物新藥,第一節(jié) 稀有放線菌是產(chǎn)生微生物 新藥的重要源泉,所謂的稀有放線菌 （rare actinomycetes)即為除鏈霉菌屬外的其它屬的放線菌。,稀有放線菌是產(chǎn)生微生物 新藥的重要源泉,到1974年止，放線菌來(lái)源的抗生素幾乎都是由鏈霉菌屬產(chǎn)生的（約占2000種抗生素中的95%）。但在隨后6年的報(bào)導(dǎo)中，由放線菌產(chǎn)生的僅占25%。事實(shí)證明，稀有放線菌是發(fā)現(xiàn)新抗生素的極好來(lái)源，且它們產(chǎn)生各種不同抗生素的能力不亞于鏈霉菌屬。同樣，細(xì)菌和霉菌也仍是產(chǎn)生新的生理活性物質(zhì)的源泉，特別是近年來(lái)從霉菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的生理活性物質(zhì)的數(shù)目正在不斷增加。,小單孢菌能產(chǎn)生獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì),能產(chǎn)生獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì)。近年來(lái)從小單孢菌中發(fā)現(xiàn)了引人注目的結(jié)構(gòu)新穎的烯二炔類抗腫瘤抗生素calicheamicin1（結(jié)構(gòu)如圖所示），由棘孢小單孢菌.echinosporaspcalichensis所產(chǎn)生，與腫瘤細(xì)胞作用時(shí),分子中烯二炔部分起“分子核彈頭”作用，三巰基部分起“扳機(jī)”作用，寡糖部分起“識(shí)別”作用，能選擇性地結(jié)合并切除雙鏈中的特定片段，如、和。,Calicheamicin1的化學(xué)結(jié)構(gòu),小單孢菌能產(chǎn)生獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì),碳黑小單孢菌.carbonacea產(chǎn)生強(qiáng)效的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的寡糖類抗生素ziracin(如圖3 所示)。它對(duì)甲氧西林和萬(wàn)古霉素耐藥菌作用很強(qiáng)。對(duì)甲氧西林敏感和耐藥的肺炎鏈球菌的為00320125/，對(duì)青霉素耐藥菌的為01258/，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感和耐藥菌的為0452/。50為25/。靜注劑量1/的血濃度為10/。雖已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)，但沒(méi)有獲得批準(zhǔn)。除產(chǎn)生抗生素外，小單孢菌還產(chǎn)生許多非抗生素的生物活性物質(zhì)。,Ziracin的化學(xué)結(jié)構(gòu),游動(dòng)放線菌(Actinoplane sp.)ATCC 3076產(chǎn)生的抗細(xì)菌抗生素雷莫拉寧。,黏細(xì)菌 一類值得關(guān)注的微生物新資源,Epothilons是由粘細(xì)菌纖維束菌(Sorangium cellosum)產(chǎn)生的新型細(xì)胞毒化合物。它是一種新的16元環(huán)多酮大環(huán)內(nèi)酯,含有一個(gè)噻唑基和環(huán)上的一個(gè)環(huán)氧結(jié)構(gòu)(結(jié)構(gòu)如圖所示)。該菌產(chǎn)生和兩種主要組分、四種次要組分以及36種極微量成分。,Epothilons的化學(xué)結(jié)構(gòu),從植物內(nèi)生菌中篩選微生物新藥,要利用植物內(nèi)生菌這一資源豐富的寶庫(kù)，首先要將內(nèi)生菌從植物中有效地分離出來(lái)，然后應(yīng)用分離色譜層析等生物分析方法從內(nèi)生菌培養(yǎng)物濾液中分離并鑒定出令人感興趣的生物活性物質(zhì)，如：紫杉醇、cryptocin、oocyclin、isopestacin、pseudomycin和ambuic acid等。本文主要闡述了植物內(nèi)生菌分離的一般規(guī)則，其生物活性代謝產(chǎn)物的最新研究進(jìn)展，以期讀者對(duì)植物內(nèi)生菌的重要性有更深刻的認(rèn)識(shí)。,天然藥物的篩選已成為現(xiàn)今的一個(gè)研究熱點(diǎn)，植物是天然藥物的主要來(lái)源之一。生活在植物組織中的植物內(nèi)生菌，由于其與植物的關(guān)系密切，同時(shí)其產(chǎn)生的豐富多樣的次生代謝產(chǎn)物具有多種生物活性，因此從中發(fā)現(xiàn)新的有意義的化合物的潛力相當(dāng)大，其作為新的治療藥物或前體藥物的潛在來(lái)源已經(jīng)引起人們的廣泛重視。,一、歷史概況,1898年 Vogl從黑麥草的種子中首次分離出第一株內(nèi)生真菌。 但在此后的70年間，內(nèi)生菌的研究進(jìn)展緩慢；直到70年代，Bacon等人發(fā)現(xiàn)高羊茅中的內(nèi)生真菌和毒素的產(chǎn)生有關(guān)， 從此以后植物內(nèi)生菌的研究在國(guó)際范圍內(nèi)引起了廣泛的重視。,二、植物內(nèi)生菌,目前較常用的寬泛實(shí)用性概念：,植物內(nèi)生菌是指那些在其生活史的一定階段或全部階段生活于健康植物的各種組織和器官內(nèi)部的真菌和細(xì)菌，被感染的宿主植物（至少是暫時(shí)）不表現(xiàn)出外在病癥， 可通過(guò)組織學(xué)方法或從嚴(yán)格表面消毒的植物組織中分離或從植物組織內(nèi)直接擴(kuò)增出微生物DNA的方法來(lái)證明其內(nèi)生。即我們可以把植物內(nèi)生菌理解為植物組織內(nèi)的正常菌群，它們不僅包括了互惠共利的和中性的內(nèi)共生微生物，也包括了那些潛伏的宿主體內(nèi)的病原微生物。,三、植物內(nèi)生菌的生物多樣性,宿主植物種類多樣性 內(nèi)生菌自身種類多樣性 內(nèi)生菌在植物組織中分布多樣性,內(nèi)生菌普遍存在于目前已研究過(guò)的各種陸生及水生植物中。目前全世界至少已在80個(gè)屬290多種禾本科植物中發(fā)現(xiàn)有內(nèi)生真菌。自20世紀(jì)70年代后期， 內(nèi)生菌在一些重要的經(jīng)濟(jì)林木如針葉類的各種冷杉、云衫、紅杉、紫杉、松柏等以及闊葉的桉樹(shù)、櫟樹(shù)、樺樹(shù)、榿木等植物樹(shù)皮、枝葉中相繼被發(fā)現(xiàn)并得到了廣泛的研究。進(jìn)而在多種灌木、草本植物以及栽培作物、果樹(shù)甚至藻類、苔蘚和蕨類植物中也發(fā)現(xiàn)了內(nèi)生菌。,對(duì)于一種植物而言，從中可分離到的內(nèi)生真菌和細(xì)菌通常為數(shù)種至數(shù)十種，有的甚至多達(dá)數(shù)百種。在熱帶雨林植物中，內(nèi)生菌的多樣性更為突出。 例如：Anorld等人最近分析了巴拿馬中部雨林中兩種植物葉子中的內(nèi)生菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分離自83片健康葉子上的內(nèi)生菌可多達(dá)418個(gè)形態(tài)學(xué)種,主要內(nèi)生真菌,子囊孢子類：核菌綱 盤菌綱 腔菌綱 廣泛分布的種屬：半殼霉屬 擬隱孢霉屬 擬莖點(diǎn)霉屬 葉點(diǎn)霉屬,常見(jiàn)內(nèi)生細(xì)菌,大多數(shù)為土壤微生物類群： 假單孢菌屬 芽孢桿菌屬 腸桿菌屬 土壤桿菌屬,內(nèi)生真菌的菌絲生長(zhǎng)于植物組織的細(xì)胞間，分布于葉鞘、種子、花、莖、葉片和根。其中葉鞘和種子的菌絲含量最多而葉片和根的含量極微。,四、植物內(nèi)生菌的作用,促進(jìn)宿主植物的生長(zhǎng) 增強(qiáng)宿主植物的抗逆性 產(chǎn)生具有生理活性的代謝產(chǎn)物,內(nèi)生菌能產(chǎn)生IAA等植物生長(zhǎng)激素 內(nèi)生菌增強(qiáng)宿主植物對(duì)氮、磷等營(yíng)養(yǎng)元素的吸收 如：禾本科農(nóng)作物上的內(nèi)生細(xì)菌具有很強(qiáng)的固氮能力。感染內(nèi)生真菌的牧草對(duì)氮、磷的攝取能力也有所提高。,感染內(nèi)生菌的宿主植物對(duì)環(huán)境具有很強(qiáng)的抗逆性，如抗干旱、抗病原細(xì)菌和真菌、抗線蟲(chóng)、阻抑昆蟲(chóng)和食草動(dòng)物的采食等。,在內(nèi)生菌中，有對(duì)宿主植物體內(nèi)某些活性成分的形成有重要影響者，也有產(chǎn)生和宿主植物相同或相似的生理活性成分。,五、植物內(nèi)生菌產(chǎn)生的生理活性物質(zhì),抗生素類物質(zhì) 抗腫瘤活性物質(zhì) 植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì) 殺昆蟲(chóng)物質(zhì) 其他類型的活性產(chǎn)物,1.抗生素類物質(zhì),隨著細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)激發(fā)了人們尋求更多更好的抗菌素；同時(shí)，由于艾滋病和器官移植引起的真菌感染人數(shù)不斷增加，對(duì)于高效抗真菌制劑的需求也不斷增強(qiáng)；加之目前治療原生動(dòng)物寄生感染藥物的匱乏，尋找更新更有效的治療藥物來(lái)解決這些問(wèn)題已迫在眉睫。以往，抗生素的主要來(lái)源是土壤微生物。而今，植物內(nèi)生菌這一多樣性十分豐富卻尚未開(kāi)發(fā)的微生物類群看來(lái)是一巨大資源,刺盤孢屬內(nèi)生菌Colletotrichum gloeosporicoides 產(chǎn)生的Colletotric acid,抗微生物活性,內(nèi)生菌Colletotrichum sp產(chǎn)生的,6-isopenylindole-3-carboxylic acid,3,5-dihydroxy-6-acetoxy-ergosta-7,22-diene,3,5-dihydroxy-6-phenylacety-loxy-ergosta-7,22-diene,抗微生物活性，對(duì)人畜和植物病原真菌和細(xì)菌有良好抑制作用,內(nèi)生真菌Cryptosporiopsis cf. quercina 產(chǎn)生的新型環(huán)肽抗生素cryptocandin,對(duì)癬菌及白色念珠菌等人類病原真菌具有強(qiáng)烈抑殺作用其MIC與臨床應(yīng)用的抗真菌藥amphotericin B相當(dāng)，具有良好開(kāi)發(fā)前景,內(nèi)生真菌Cryptosporiopsis cf. quercina 產(chǎn)生的酰胺類生物堿cryptocin,對(duì)稻瘟病菌及其他多種植物病原真菌具有很強(qiáng)的抑殺作用,內(nèi)生菌Cytonaema sp.產(chǎn)生的 Cytonic Acid A (1) 和 Cytonic Acid B (2),抑制人細(xì)胞肥大病毒組裝,鐮孢霉屬內(nèi)生真菌Fusarium sp. CR377產(chǎn)生的一種新型的酮內(nèi)酯（pentaketide）化合物,對(duì)白色念珠菌有較強(qiáng)活性,內(nèi)生真菌Fungus CR115 產(chǎn)生的一個(gè)二萜化合物Guanacastepene A,對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌和白色念珠菌有活性,內(nèi)生菌Geniculosporium sp.產(chǎn)生的 Geniculol (1) 和 Cytochalsin F (2),殺藻劑,內(nèi)生真菌Pestalotiopsis jesteri 產(chǎn)生的新的環(huán)己烯酮環(huán)氧化合物Jesterone,對(duì)引起大多數(shù)植物致病的致病真菌有選擇性活性,內(nèi)生菌Pestalotiopsis microspora 產(chǎn)生的Ambuic acid,抗真菌劑,內(nèi)生菌Phoma sp. NRRL 2 5697 產(chǎn)生的5種新的化合物Pginadecakubs A-D (1-4) & Pginaoebtebibe A (5) 具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性,擬點(diǎn)霉屬內(nèi)生菌Phomopsis sp.產(chǎn)生的 Phomoxanthones A (1) & B (2)是兩個(gè)新的氧雜蒽酮二聚體,具有顯著的抗瘧疾和抗結(jié)核活性,分離自錫蘭桂小枝的內(nèi)生菌Muscodor，其所釋放的揮發(fā)性物質(zhì)（醇，酯，酮，酸和脂）對(duì)人及植物的致病真菌和細(xì)菌有很強(qiáng)的殺傷性 。,分離自歐洲紫杉（Taxus baccata）的內(nèi)生真菌Acremonium sp.產(chǎn)生的白灰制菌素A具有抗真菌活性。,分離自歐洲杜松（Juniperus communis）的內(nèi)生真菌Hormonema，從其發(fā)酵液中分離出一種新的三萜糖苷對(duì)念珠菌屬和曲霉屬的真菌具有很強(qiáng)的活性,2.抗腫瘤活性物質(zhì),1） 紫杉醇（Taxol） 紫杉醇是一種以極低含量存在于各種紫杉屬植物樹(shù)皮和樹(shù)葉中的萜類化合物，臨床上是治療乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的良效藥物，自1992年投入市場(chǎng)以來(lái)，取得了臨床療效和市場(chǎng)效應(yīng)的極大成功。,Taxol,1993年美國(guó)學(xué)者Stierle等人首次從短葉紫杉（Taxus brevifolia）的樹(shù)皮中分離出一株內(nèi)生的真菌新種Taxomyces andreanae，在培養(yǎng)液種能產(chǎn)生紫杉醇和其他紫杉烷類化合物。,至今已在短葉紫杉、喜馬拉雅紅豆衫、歐洲紅豆衫、南方紅豆衫、云南紅豆衫、落羽衫、榧樹(shù)中分離到了許多種能產(chǎn)生紫杉醇的內(nèi)生真菌和放線菌。其中內(nèi)生真菌微孢擬盤多毛孢的紫杉醇產(chǎn)量已初步顯示出其商業(yè)潛力。,一些能夠產(chǎn)生紫杉醇類物質(zhì)的植物內(nèi)生菌及其植物宿主,這些發(fā)現(xiàn)為人類突破植物資源周期長(zhǎng)、不可再生等限制，利用植物內(nèi)生菌來(lái)工業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)重要植物藥物提供了新的思路。,2）ras法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制物,抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶（FPTase）或ras法呢基轉(zhuǎn)移酶的化合物往往具有抗腫瘤活性。,A. Lingham RB等曾報(bào)道毛殼屬內(nèi)生真菌Chaetomella acutisea產(chǎn)生的長(zhǎng)鏈脂肪酸Chaetomellic acid A和B以及從一種小檗葉的某種內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物oreganic acid可選擇性抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶（FPTase），具有抗癌活性。,B. Ishii T等報(bào)道，從Phoma sp.中分離得到的一種生物堿TAN1813可抑制鼠腦ras法尼基轉(zhuǎn)移酶，對(duì)各種人體腫瘤細(xì)胞的增殖也有抑制作用，并可引起NIH3T3/kras細(xì)胞形態(tài)的改變。 此外，內(nèi)生菌Coniothyrium sp.產(chǎn)生的醌類化合物對(duì)ras法呢基轉(zhuǎn)移酶也具有很高的抑制活性。,3）植物黃酮類物質(zhì),植物中的一些黃酮類物質(zhì)，如香豆素，異香豆素等，具有綜合的抗癌活性，在分離自加拿大Cirsium arvense的一個(gè)內(nèi)生真菌Mycelia sterila的發(fā)酵液提取物中發(fā)現(xiàn)了新的異香豆素。從中國(guó)南海紅樹(shù)嫩葉分離出來(lái)的內(nèi)生真菌No.2533，其發(fā)酵液提取物分離出2種新的異香豆素類化合物enalin A和B，均具有抗癌活性。,4）生物堿類,從來(lái)源于傳統(tǒng)藥用植物雷公藤的內(nèi)生真菌Rhinocladiella sp. 中發(fā)現(xiàn)了三種新生物堿，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明它們對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用,此外，從Ficus microcarpa L的樹(shù)皮中分離到的一株未鑒定的內(nèi)生菌的發(fā)酵液中分離到一種新的生物堿nomofungin，該化合物能干擾培養(yǎng)的哺乳類細(xì)胞微絲并且對(duì)于Lo Vo和KB細(xì)胞有輕微的毒性，是一種新型的微絲干擾劑,5）其它,Brady SE等通過(guò)BIA法從一株內(nèi)生真菌分離到具有抗癌活性的二蒽醌類化合物cytoskyrin A。 Huang Y等也使用MTT法從三種藥用植物中篩選具有抗癌活性的植物內(nèi)生真菌。這些結(jié)果表明植物內(nèi)生真菌是新的抗癌藥物或前體的重要來(lái)源。,已有多篇文章報(bào)道內(nèi)生真菌可產(chǎn)生植物生長(zhǎng)激素物質(zhì),如：Mcinroy等人從玉米、棉花上分離到具有促進(jìn)植物生長(zhǎng)的內(nèi)生細(xì)菌。 從柑橘屬果樹(shù)中分離出來(lái)的Penicillium. Italicum也能產(chǎn)赤霉素（GA）。 在對(duì)5種從藥用植物中分離到的內(nèi)生菌進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，它們各自的發(fā)酵液中都含有至少一種植物激素：GA，IAA，ABS（Abscisic acid），Z（Zeatin），ZR（Zeatin riboside）,這些由內(nèi)生真菌產(chǎn)生的植物激素是揭示內(nèi)生真菌促進(jìn)藥用植物生長(zhǎng)機(jī)制的重要物質(zhì),禾本科植物內(nèi)生真菌能產(chǎn)生4大類 即： 有機(jī)胺類（peramine） 吡咯里西啶類（loline） 吲哚二萜衍生物類（lolitrem B） 麥角堿類（ergovaline） 多達(dá)十種的生物堿，這些生物堿具有抗病原菌，抗線蟲(chóng)，增強(qiáng)植物他感作用等多種生物學(xué)活性，其中大多數(shù)對(duì)食草昆蟲(chóng)乃至哺乳動(dòng)物（牛、羊）具較強(qiáng)的毒性。,從內(nèi)生菌感染的一種草熟禾中分離到數(shù)個(gè)對(duì)蚊子幼蟲(chóng)有毒性的黃酮類化合物。 從云杉等針葉樹(shù)的內(nèi)生真菌的次生代謝產(chǎn)物中，F(xiàn)indlay等人發(fā)現(xiàn)了一系列具抗蟲(chóng)活性的物質(zhì)。,雷公藤的內(nèi)生真菌Fusarium subglutinans產(chǎn)生的2中二萜化合物subgutinol A和B,具有無(wú)細(xì)胞毒性的免疫抑制作用,subgutinol A,六、前景,從各個(gè)層次上深入探討內(nèi)生菌寄主之間的相互作用，將有助于了解內(nèi)生菌的生物學(xué)本質(zhì)以及未知生態(tài)學(xué)作用 從傳統(tǒng)藥用植物以及一下特殊環(huán)境中植物的內(nèi)生菌代謝產(chǎn)物中尋找新型活性物質(zhì)，將繼續(xù)是內(nèi)生菌研究的主流 分子生物學(xué)手段將在內(nèi)生菌研究的各個(gè)方面發(fā)揮重要作用,植物內(nèi)生菌的生境特殊性決定了其既有理論研究的廣度和深度，又有多方面的應(yīng)用潛力，是個(gè)潛力巨大，尚待開(kāi)發(fā)的微生物新資源。,第四節(jié) 從海洋微生物中篩選微生物新藥,一、研究背景和現(xiàn)狀 二、海洋微生物的生活習(xí)性及其多樣性 三、海洋微生物活性成分的研究及藥物 的開(kāi)發(fā) 四、海洋微生物藥物研究展望,一、研究背景和現(xiàn)狀, 陸棲微生物的代謝產(chǎn)物，已成為像抗生素這樣生物活性物質(zhì)的源泉。根據(jù)下列的理由，深信海洋微生物的代謝產(chǎn)物，也是希望之所在。,一、研究背景和現(xiàn)狀,(1) 自然界里，微生物的種類和數(shù)量是明顯地隨著環(huán)境不同而改變。 (2) 微生物代謝產(chǎn)物的生產(chǎn)，會(huì)受所使用的培養(yǎng)條件調(diào)節(jié)。 (3) 已經(jīng)知道許許多多生物活性物質(zhì)是通過(guò)次級(jí)代謝而產(chǎn)生的，也因此將同時(shí)產(chǎn)生小量其他的相關(guān)物質(zhì)。如果引進(jìn)更敏感的測(cè)定方法來(lái)檢測(cè)；更有效的的分離方法來(lái)純化；更精密的方法來(lái)分析，將能得到新生物活性化合物，即使其在發(fā)酵液里含量甚少。,一、研究背景和現(xiàn)狀,(4) 已經(jīng)知道大多數(shù)生物活性化合物的產(chǎn)生是菌株特異的，而不是分類學(xué)上種屬特異的。因此，可以直接培養(yǎng)分離到的菌株以取得新生物活性化合物，而無(wú)須先進(jìn)行菌株分類。 (5) 要成功地發(fā)現(xiàn)新的生物活性物質(zhì)，用于分離微生物菌株的樣品的采集是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。近來(lái)，樣品采集的設(shè)計(jì)已為發(fā)現(xiàn)新生物活性化合物作出了重大貢獻(xiàn)。最近，已實(shí)現(xiàn)通過(guò)肉眼觀察，采集深海海底的樣品。 (6) 最近開(kāi)發(fā)的在不減壓的情況下分離和培養(yǎng)嗜壓微生物的方法和設(shè)備，將對(duì)新微生物的生物活性產(chǎn)物的研究作出貢獻(xiàn)。,二、海洋微生物的生活習(xí)性 及其多樣性,1、耐鹽性：一般地講，海洋細(xì)菌的鹽耐受性使最適宜生長(zhǎng)于含2%4%的培養(yǎng)基。從放線菌來(lái)說(shuō)，大多數(shù)海洋鏈霉菌比陸棲鏈霉菌有較廣的鹽而受性(1%7%NaCl)，盡管有一些對(duì)小于1%的NaCl仍敏感，和另一些能而受大于7%NaCl。由此可見(jiàn)，某些鏈霉菌的先祖可能來(lái)自陸地。,二、海洋微生物的生活習(xí)性 及其多樣性,2、耐壓性：靜壓力是深海的很重要的環(huán)境參數(shù)。只有那些嗜壓和耐壓的細(xì)菌才能在深海的高靜壓下生存。,二、海洋微生物的生活習(xí)性 及其多樣性,3、寄生性：一些完全適應(yīng)了海洋寄生、處于寄主體內(nèi)微環(huán)境中的海洋微生物完全可能發(fā)展了非鈉依賴的其它特性。,海洋微生物的種類,關(guān)于海洋微生物的種類，目前還無(wú)法做出準(zhǔn)確的判斷。只知道海洋中的微生物種類可能約為陸生微生物的20倍以上。其中的土著海洋微生物與外來(lái)微生物的比例同樣不清楚。,開(kāi)發(fā)海洋微生物資源的意義, 海洋豐富的微生物資源為新藥發(fā)現(xiàn)提供了多樣的物種基礎(chǔ)，它的開(kāi)發(fā)將使人類進(jìn)一步認(rèn)識(shí)自然； 新抗生素由于結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制可能有別于陸生來(lái)源的抗生素，將極大地克服目前的抗藥性，同時(shí)為新藥的合成提供新的“母核”； 微生物易于培養(yǎng)、發(fā)酵，可無(wú)限再生而無(wú)需過(guò)度開(kāi)采野生資源，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值較大。,三、海