（醫(yī)學(xué)課件）腫瘤發(fā)生假說(shuō).ppt

腫瘤發(fā)生的理論假說(shuō),1,人類在癌癥研究方面經(jīng)歷了一個(gè)又一個(gè)浪潮， 20世紀(jì)2050年代，是化學(xué)致癌研究最迅猛的時(shí)代， 6070年代的掀起尋求癌癥病毒狂潮， 7080年代是癌基因瘋狂時(shí)代， 80年代末進(jìn)入迷戀抑癌基因時(shí)代， 90年代細(xì)胞周期、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡理論在癌癥研究中的廣泛運(yùn)用，然而，浪潮很快過(guò)去了，因?yàn)檫@些都被證明與癌癥有關(guān)，但不是癌癥的本質(zhì)。 21世紀(jì)來(lái)了，腫瘤干細(xì)胞因?yàn)楦杉?xì)胞研究的進(jìn)展而獲得了最佳契機(jī)，而且研究人員似乎都認(rèn)識(shí)到腫瘤干細(xì)胞才是癌癥的根源。于是，腫瘤干細(xì)胞開(kāi)始進(jìn)入瘋狂時(shí)代。腫瘤干細(xì)胞的根本問(wèn)題是自我更新控制問(wèn)題，也就是生命本質(zhì)問(wèn)題，在分子生物學(xué)方面，干細(xì)胞不對(duì)稱分裂方面，染色體非隨機(jī)分配方面的進(jìn)展將會(huì)為腫瘤干細(xì)胞的研究注入生命力。,2,刺激假說(shuō)（The irritation hypothesis),19世紀(jì)后期臨床醫(yī)生Broussais 和Billroth提出慢性炎癥是癌癥根源的假說(shuō)。 該假說(shuō)的主要依據(jù)： （1）腫瘤總發(fā)生在慢性炎癥遷延不愈的部位。如胃癌常發(fā)生于慢性胃潰瘍部位；90%的肝癌發(fā)生于由慢性肝炎的患者。 （2）工作環(huán)境和飲食習(xí)慣的刺激。如清掃煙塵煤灰的工人易患肺癌，水手常被暴曬的部位易患皮膚癌，經(jīng)常抽煙和酗酒的人易患食管癌。 所有這些觀察給人強(qiáng)烈的印象：慢性炎癥與癌癥存在密切關(guān)系,3,刺激假說(shuō)的成功與不足,成功之處：對(duì)不同人員的觀察作了個(gè)總結(jié)，把臨床的觀察用于判斷癌癥的原因并形成假說(shuō)，這個(gè)假說(shuō)與觀察到的事實(shí)相符。 不足之處：不是所有的刺激都可以導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，一些腫瘤的發(fā)生沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何明顯的癌前刺激。 解決問(wèn)題：在癌變理論中引入選擇和突變?cè)瓌t,4,選擇與突變,選擇是一個(gè)漸變的篩選過(guò)程，最終獲得適合于新環(huán)境的生物。突變是一個(gè)突然的過(guò)程，并且突變可以遺傳給子代。慢性炎癥不斷刺激細(xì)胞增生，許多增生的細(xì)胞不斷死亡，但是那些活下來(lái)能夠適應(yīng)這種環(huán)境的細(xì)胞不斷獲得過(guò)度的增殖和侵襲能力。最終不再依賴宿主而獲得新的生命特征。 但是并不是那些具有新特征的細(xì)胞總是能夠癌變成功，因?yàn)闀r(shí)間漫長(zhǎng)和環(huán)境的變化，都可能斷送演進(jìn)的進(jìn)程。因此一個(gè)恰當(dāng)或者合適的環(huán)境可能至關(guān)重要。這可能是為什么癌變幾率很小的一個(gè)原因。 關(guān)于突變的假說(shuō)主要是Boveri提出。突變可能主要發(fā)生在細(xì)胞核。當(dāng)時(shí)他觀察到細(xì)胞分裂總是將核內(nèi)容物均等分配給兩個(gè)子代細(xì)胞。而在慢性炎癥刺激下，細(xì)胞的分裂常常發(fā)生錯(cuò)誤，常常一分為三甚至一分為四。這樣核的分裂可能不均衡。因?yàn)橛袩o(wú)數(shù)的機(jī)會(huì)細(xì)胞進(jìn)一步獲得缺陷，能夠活下來(lái)的細(xì)胞幾率很小很小，因此癌變是一個(gè)很低概率的事件,5,新的問(wèn)題,即使刺激和機(jī)會(huì)都是癌變的決定因素，為什么與上皮一樣同樣受到刺激的結(jié)締組織沒(méi)有上皮發(fā)生腫瘤的機(jī)會(huì)多？ 男女發(fā)生腫瘤的機(jī)會(huì)幾乎相等，但是男性發(fā)生的腫瘤大部分集中于消化道、呼吸道和泌尿系統(tǒng)，但是女性主要集中于生殖系統(tǒng)。怎樣的刺激造成這樣大的差別?,6,啟動(dòng)-促進(jìn)學(xué)說(shuō),1941年，著名腫瘤學(xué)家Bereblum I 提出了化學(xué)誘導(dǎo)癌癥的兩階段學(xué)說(shuō)：?jiǎn)?dòng)-促進(jìn)學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)為后來(lái)的突變和選擇學(xué)說(shuō)建立基礎(chǔ)。 參考文獻(xiàn)： 1、Berenblum I, Armuth V；Two independent aspects of tumor promotion；Biochim Biophys Acta. 1981 Aug 31; 651(1): 51-63. Review. 2、Established principles and unresolved problems in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst. 1978 Apr;60(4):723-6. Review 3、A re-evaluation of the concept of cocarciongenesis；Prog Exp Tumor Res. 1969;11:21-30. Review. 4、A speculative review; the probable nature of promoting action and its significance in the understanding of the mechanism of carcinogenesis；Cancer Res. 1954 Aug;14(7):471-7 5、Classics in oncology: Isaac Berenblum, M.D.CA Cancer J Clin. 1981 Jul-Aug;31(4):239-53,7,癌基因假說(shuō),1969年，美國(guó)NATIONAL CANCER INSTITUTE的Robert J. Huebner 和 George J. Todaro提出了癌基因?qū)W說(shuō)，雖然后來(lái)癌基因?qū)W說(shuō)在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了修改。 第一個(gè)病毒癌基因的發(fā)現(xiàn)：Duesberg PH是發(fā)現(xiàn)者之一 第一個(gè)細(xì)胞癌基因（原癌基因）的發(fā)現(xiàn)，為此美國(guó)人Varmus HE, Bishop JM獲得1989年諾貝爾獎(jiǎng)，方法就是博士后法國(guó)人Stehelin D用了半年時(shí)間制造基因探針，只是雜交了一下正常雞的組織，發(fā)現(xiàn)了病毒的癌基因竟然也存在于正常動(dòng)物組織之中，由此解開(kāi)了癌基因理論的序幕。 第一個(gè)證明細(xì)胞癌基因具有致瘤能力的實(shí)驗(yàn)，Robert Weinberg實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始的 20世紀(jì)70年代末80年代初，癌基因理論獲得的實(shí)驗(yàn)支持,8,基因突變學(xué)說(shuō),1975年美國(guó)伯克力大學(xué)Bruce Ames發(fā)明了用細(xì)菌篩選化學(xué)致突變物質(zhì)方法，簡(jiǎn)單有效，現(xiàn)在被稱為為Ames實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)了成千上萬(wàn)種化學(xué)物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)大部分致突變物質(zhì)是致癌物，雖然致癌物不一定完全是致突變物質(zhì)，但是似乎為基因突變學(xué)說(shuō)提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。 參考文獻(xiàn)可以在pubmed用Ames BN作者檢索,9,非整倍體與腫瘤發(fā)生,10,基因突變假說(shuō)認(rèn)為腫瘤的產(chǎn)生是由于細(xì)胞內(nèi)一些特定基因突變的結(jié)果，這個(gè)假說(shuō)現(xiàn)在已經(jīng)被人們廣泛接受。但是最近美國(guó)科學(xué)院院士Duerberg等提出基因突變不可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，相反，一向被認(rèn)為是基因突變的結(jié)果非整倍體，才可能是腫瘤發(fā)生的主要原因。,11,非整倍體假說(shuō)主要觀點(diǎn)是：致癌因素導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生非整倍染色體，非整倍體引起有絲分裂相關(guān)基因表達(dá)異常，產(chǎn)生異常比例的紡錘體蛋白、甚至異常數(shù)目的中心粒。不平衡的紡錘體可導(dǎo)致一些染色體的隨機(jī)丟失或獲得。每次細(xì)胞分裂時(shí)這些非整倍染色體被隨機(jī)分組并不對(duì)稱地分配給子代細(xì)胞，這樣惡性循環(huán)，非整倍體自身催化細(xì)胞核型的變化和進(jìn)化，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞核型的產(chǎn)生。因此，腫瘤的產(chǎn)生是非整倍體自身催化的結(jié)果，與基因突變沒(méi)有直接的關(guān)系。,12,Duerberg等將腫瘤遺傳突變歸于非整倍體而非特定基因是因?yàn)椋?1）100%的實(shí)體瘤都是非整倍體； 2）只有染色體的異常才可以瞬間改變細(xì)胞內(nèi)成千上萬(wàn)基因的表達(dá)水平，從而可能解釋腫瘤細(xì)胞表型的異質(zhì)性現(xiàn)象；而且同時(shí)可以成功地解釋腫瘤細(xì)胞遺傳性不穩(wěn)定的特征原因；,13,3）腫瘤細(xì)胞的最大特征永生化可以解釋為：自然選擇壓力只給了非整倍體細(xì)胞選擇永生化機(jī)制的機(jī)會(huì)，因?yàn)橹挥蟹钦扼w細(xì)胞才具有通過(guò)自身催化隨機(jī)丟失或獲得不同染色體從而最終獲得永生化細(xì)胞核型的機(jī)會(huì)。由于這樣的機(jī)會(huì)很少，因此在致癌因素作用后經(jīng)過(guò)數(shù)年或數(shù)十年腫瘤才發(fā)生；進(jìn)一步推測(cè)可以認(rèn)為除了病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞外，所有沒(méi)有經(jīng)過(guò)處理或不受調(diào)節(jié)而具有永生化能力的細(xì)胞都應(yīng)當(dāng)是非整倍體細(xì)胞； 4）腫瘤的其它特征（例如轉(zhuǎn)移能力、去分化、高耐藥性等等）也可以應(yīng)用非整倍體假說(shuō)來(lái)解釋。,14,總之，腫瘤最大的特征是非整倍體，腫瘤的各種表型是由于非整倍體自身催化導(dǎo)致大量正?；虮磉_(dá)量和表達(dá)比例異常的結(jié)果，而不是某些特定基因活性增強(qiáng)或減弱的結(jié)果。,15,非整倍體怎樣產(chǎn)生的呢？,Duerberg等認(rèn)為致突變和非致突變因素可能通過(guò)物理或者化學(xué)過(guò)程改變了一個(gè)或多個(gè)染色體，或者通過(guò)改變參與紡錘體蛋白分子從而導(dǎo)致非整倍體產(chǎn)生； 對(duì)于基因變異和非整倍體產(chǎn)生的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。,16,是否腫瘤細(xì)胞的非整倍體都與基因變異有關(guān)呢？,1 如果非整倍體都是由基因變異引起，則某些由非致突變因素引起的腫瘤細(xì)胞中不應(yīng)該總是有非整倍體染色體的出現(xiàn)，但是實(shí)驗(yàn)表明所有的由非致突變因素引起的腫瘤細(xì)胞都是非整倍體核型。 2 “細(xì)胞有絲分裂檢測(cè)點(diǎn)基因”的變異應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致非整倍體產(chǎn)生，例如：p53、細(xì)胞有絲分裂檢測(cè)點(diǎn)基因以及SKT15等。但是p53在腫瘤中的變異率不超過(guò)50%；細(xì)胞有絲分裂檢測(cè)點(diǎn)基因在結(jié)腸癌細(xì)胞中只有11%；SKT15在乳腺癌中也只有12%。,17,3 多環(huán)芳烴是弱效致突變劑，在微摩爾濃度下可以導(dǎo)致20-80%的細(xì)胞發(fā)生非整倍體核型。由多環(huán)芳烴轉(zhuǎn)化的強(qiáng)致突變物質(zhì)在50%致死劑量下引起特定基因變異的幾率為10-4-10-7，也就是說(shuō)由多環(huán)芳烴通過(guò)特定位點(diǎn)（比如有絲分裂基因）誘導(dǎo)非整倍體幾率也只有10-4-10-7。 4 如果基因突變可以獨(dú)立導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，那么由于基因突變導(dǎo)致非整倍體和腫瘤發(fā)生的幾率都很低，因此它們同時(shí)出現(xiàn)在同一個(gè)腫瘤細(xì)胞中的幾率會(huì)更小，所以我們應(yīng)該看見(jiàn)一定比例的二倍體腫瘤細(xì)胞，但是所有的實(shí)體瘤細(xì)胞都是非整倍體。因此即使基因變異與腫瘤有關(guān)也不能完全排除非整倍體在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的作用。,18,非整倍體就一定能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生？,由于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞是多倍體，一般介于3倍體和4倍體之間，這提示可能存在一個(gè)上限；而一些腫瘤為近2倍體，因此也可能存在一個(gè)下限。因此Duerberg等認(rèn)為在特定的范圍內(nèi)非整倍體才可能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生，超過(guò)上限或者低于下限都不可能使腫瘤產(chǎn)生。,19,非整倍體假說(shuō)雖然在邏輯上能夠比較全面地解釋有關(guān)腫瘤方面的問(wèn)題，但是事實(shí)證據(jù)呢？,20,1）致癌劑都能使細(xì)胞產(chǎn)生非整倍體； 2）Weinberg等用三個(gè)互不相關(guān)的癌基因轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞被Duesberg等推測(cè)并證明這些細(xì)胞100%是非整倍體核型； 3）Duesberg等根據(jù)非整倍體假說(shuō)推測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物具有很高的“突變率和多藥耐藥性”是由非整倍體染色體催化染色體重新分組的結(jié)果，而不是基因突變的結(jié)果，這個(gè)推測(cè)被證實(shí)；,21,4）Duesberg 等證明：用致癌劑轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞100%是非整倍核型；腫瘤細(xì)胞遺傳性不穩(wěn)定的程度與被轉(zhuǎn)化細(xì)胞的非整倍程度呈正比關(guān)系；非整倍體而不是個(gè)別基因變異能夠通過(guò)改變細(xì)胞的代謝和染色體的不對(duì)稱分裂導(dǎo)致腫瘤表型的出現(xiàn)；被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞首先發(fā)生非整倍核型，其次才演化為腫瘤細(xì)胞；推測(cè)并證實(shí)被轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞在某一階段具有特定的核型；,22,5）Lengauer等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明非整倍體確實(shí)可以導(dǎo)致細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，與Duesberg的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，最近他們的數(shù)學(xué)模型表明細(xì)胞轉(zhuǎn)化前首先發(fā)生非整倍體核型然后才發(fā)生抑癌基因的變異； 6）推測(cè)并證實(shí)非腫瘤性永生化細(xì)胞的永生化機(jī)制也是通過(guò)染色體的重新分組而獲得的，是非整倍體核型并且是癌前細(xì)胞。,23,上述說(shuō)明非整倍體假說(shuō)在邏輯和實(shí)驗(yàn)證據(jù)方面都難以找出缺點(diǎn)，最重要的是不但它的預(yù)測(cè)結(jié)果能被證實(shí)而且以前沒(méi)能解釋的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象它還可以解釋清楚。從這些方面看，非整倍體假說(shuō)可能確實(shí)有它自己存在的道理，但是這些能說(shuō)明基因變異假說(shuō)就不可靠嗎？Duesberg等提出下列疑問(wèn)：,24,1 基因變異假說(shuō)認(rèn)為致癌因素都是通過(guò)基因突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)許多不能引起基因突變卻可誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的化學(xué)物質(zhì)； 2 腫瘤的最主要的特征是基因變異，但是20多年的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤存在特定的變異基因； 3 一些遺傳性疾?。ㄈ珏e(cuò)配修復(fù)缺失的硬皮病和與遺傳有關(guān)的大腸癌患者）為什么只產(chǎn)生特定類型的腫瘤（例如皮膚和大腸癌），而不發(fā)生其他類型的腫瘤；為什么遺傳性的染色體不平衡疾病如Blooms綜合征患者發(fā)生腫瘤的幾率升高100倍；,25,4 基因變異假說(shuō)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞具有很高的突變幾率，是“基因變異集合體”，但是一些實(shí)驗(yàn)表明腫瘤的突變率正常，只有少數(shù)腫瘤突變率中度增高； 5 腫瘤細(xì)胞的表型應(yīng)當(dāng)與基因變異一樣穩(wěn)定。但大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為遺傳型和表現(xiàn)型不穩(wěn)定； 6 在腫瘤耐藥方面，基因變異假說(shuō)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性是藥物代謝基因的失活或多藥耐藥基因的激活的結(jié)果，但是為什么正常二倍體細(xì)胞的基因變異率非常地低（10-12），但是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的變異率和多藥耐藥率卻出奇的高（10-3-10-6）？為什么耐藥基因只在腫瘤細(xì)胞中存在很高的變異率？,26,7 雖然一些逆轉(zhuǎn)錄病毒和人工制造的癌基因確實(shí)可以使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，但這個(gè)過(guò)程主要依賴病毒的高表達(dá)啟動(dòng)子；另外，病毒制造使細(xì)胞轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)不依賴特定的前體蛋白和酶的作用，只需要宿主細(xì)胞提供足夠的氨基酸和核苷酸。由于原癌基因不具備這些特點(diǎn)，因此只是根據(jù)原癌基因和病毒癌基因之間序列的相似來(lái)推測(cè)原癌基因的激活可以導(dǎo)致腫瘤的假設(shè)存在缺陷； 8 以前人們認(rèn)為細(xì)胞的生物化學(xué)反應(yīng)受一些特定限速酶的控制，但是近25年研究表明復(fù)雜系統(tǒng)并不受限速酶的控制，所以建立在“限速酶”假說(shuō)之上的腫瘤基因變異假說(shuō)存在難以克服的缺陷。,27,Duesberg能夠否定有數(shù)量龐大的實(shí)驗(yàn)依據(jù)支持的基因突變假說(shuō)嗎？問(wèn)題的關(guān)鍵在于在腫瘤細(xì)胞中非整倍體作用是什么。除此之外，從兩種對(duì)立假說(shuō)的矛盾焦點(diǎn)出發(fā)也可能會(huì)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的癥結(jié)所在。因此需要明確下列問(wèn)題：,28,是否某些非整倍體可以作為獨(dú)立因素導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生？,人們按照基因變異假說(shuō)轉(zhuǎn)移癌基因來(lái)轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞，那么按照非整倍體假說(shuō)用微細(xì)胞介導(dǎo)的染色體轉(zhuǎn)移技術(shù)或非致突變劑人工制造非整倍體細(xì)胞是否也可以轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞？因?yàn)榉钦扼w假說(shuō)認(rèn)為非整倍體可以導(dǎo)致細(xì)胞遺傳性不穩(wěn)定從而引起非整倍體自身催化現(xiàn)象，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生。,29,促癌劑是通過(guò)什么原因促進(jìn)腫瘤發(fā)生？,化學(xué)致癌作用一般分為激發(fā)和促進(jìn)兩個(gè)階段。激發(fā)過(guò)程是由致癌物引起不可逆的DNA永久損傷（突變）過(guò)程。激發(fā)的細(xì)胞具有形成腫瘤的潛能。促癌劑本身不致癌，卻可誘導(dǎo)激發(fā)的細(xì)胞發(fā)生腫瘤。那么促癌劑是通過(guò)什么原因促進(jìn)腫瘤發(fā)生？是通過(guò)促進(jìn)被激發(fā)的細(xì)胞產(chǎn)生附加突變？是促進(jìn)非整倍體的產(chǎn)生？是促進(jìn)被激發(fā)的非整倍體細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞核型的轉(zhuǎn)化速率？還是促癌劑本身可以產(chǎn)生并加速非整倍體產(chǎn)生和演化？,30,免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō),腫瘤免疫的概念是在1909年Ehrlich首先提出的。60年代Thomas、Burnet和Good等人將腫瘤免疫的觀點(diǎn)系統(tǒng)化提出了免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)。 免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)的中心思想：疫系統(tǒng)具有一個(gè)十分完備的監(jiān)視功能，能精確地區(qū)分“自己“和“非己“的成分；它不僅能清除外界侵入的各種微生物，排斥同種異體移植物，而且還能消滅機(jī)體內(nèi)突變的細(xì)胞，防止腫瘤的生長(zhǎng)，保護(hù)機(jī)體的健康。每當(dāng)免疫監(jiān)視功能由于這種或那種原因被削弱時(shí)，便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件；如果機(jī)體不具備免疫監(jiān)視功能，人類的腫瘤發(fā)病率會(huì)大大提高。 臨床也得到了一些支持的證據(jù),31,腫瘤免疫,著名的腫瘤免疫學(xué)奠基人之一Richmond T. Prehn首先發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性抗原，在1970年左右提出腫瘤免疫刺激學(xué)說(shuō)，與諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Bernet的免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)相反。,32,胚胎殘跡假說(shuō),胚胎殘跡假說(shuō)，1829年lobstein和recamier提出癌癥起源于成人體內(nèi)的胚胎殘留組織。該假說(shuō)也是現(xiàn)在流行的腫瘤起源于干細(xì)胞假說(shuō)的原始鼻祖。 該假說(shuō)的觀點(diǎn)是，在發(fā)育過(guò)程中，少數(shù)組織停止下來(lái)，沒(méi)有沿著機(jī)體大部分細(xì)胞發(fā)育的方向繼續(xù)發(fā)育成熟，但是在后來(lái)某些因素的影響下有開(kāi)始其發(fā)育分化歷程，但是走向一個(gè)異常的方向。,33,胚胎殘留假說(shuō)的證據(jù),1、顯微鏡下面，惡性腫瘤細(xì)胞分裂活躍，形態(tài)幼稚，與胚胎細(xì)胞有著非常類似的特征。 2、胚胎殘留的存在： 1）垂體是咽發(fā)育的一個(gè)分支，垂體中常殘留具有形成形成唾液腺的粘膜；咽部的垂體殘留可能是腦咽瘤的前身 。 2）主支氣管在哺乳動(dòng)物的胚胎某一階段出現(xiàn)，其殘留可