解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥.ppt

第三章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,藥 物 化 學(xué),知識目標(biāo)：,了解解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 的概念、分類、結(jié)構(gòu)改造以及作用機(jī)制 理解阿司匹林的化學(xué)名、合成路線 理解芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系 掌握典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn) 掌握非甾體抗炎藥結(jié)構(gòu)類型,學(xué)習(xí)目標(biāo),能力目標(biāo)：,能寫出阿司匹林、對乙酰氨基酚的 結(jié)構(gòu)式，非甾體抗炎藥芳基烷酸類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；能認(rèn)識吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吡羅昔康及貝諾酯的結(jié)構(gòu)式 能應(yīng)用阿司匹林等典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題 能應(yīng)用常見典型藥物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行藥物鑒別試驗(yàn)；熟練從事藥物鑒別的基本操作,學(xué)習(xí)目標(biāo),本章結(jié)構(gòu)圖,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥概況,解熱鎮(zhèn)痛藥以解熱、鎮(zhèn)痛作用為主，大多有抗炎作用 非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。 它們都通過抑制環(huán)氧合酶或脂氧化酶以阻斷前列腺素類或白三烯類化合物的合成與釋放，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。 兩者并無本質(zhì)區(qū)別，在化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗炎機(jī)制上都與腎上腺皮質(zhì)激素類抗炎藥不同，現(xiàn)也統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥，是全球用量最大的一類藥物。,第一節(jié) 解 熱 鎮(zhèn) 痛 藥,分類,解熱鎮(zhèn)痛藥是一類能使發(fā)熱病人的體溫降至正常水平（但對正常人的體溫沒有影響），并能緩解疼痛的藥物。 臨床上使用的解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三大類： 水楊酸類 乙酰苯胺類 吡唑酮類,水楊酸類,水楊酸類為最早使用的一類解熱鎮(zhèn)痛藥。 1838年從水楊樹皮中提取得到水楊酸； 1860年化學(xué)合成水楊酸； 1875年水楊酸鈉首次用于臨床； 1899年水楊酸的衍生物-阿司匹林正式用于臨床，并逐漸成為解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥。 水楊酸類衍生物陸續(xù)開發(fā)并用于臨床。,簡 介：,水楊酸,水楊酸鈉,阿司匹林,相關(guān)鏈接,阿司匹林為歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥。 1999年3月6日是阿司匹林正式誕生100周年的日子 1898年德國化學(xué)家hoffmann對其進(jìn)行了合成，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效很好 1899年由德國拜耳（Bayer）公司推廣到臨床，取名為阿司匹林 我國于1958年開始生產(chǎn) 阿司匹林從使用至今已有一百多年的歷史，成為醫(yī) 藥史上三大經(jīng)典藥物之一。,阿司匹林的百年歷史,拓展提高,水楊酸類結(jié)構(gòu)中羧基是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán)，但也是引起胃腸道刺激的主要基團(tuán)。因此，對水楊酸類的羧基或羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，作成相應(yīng)的酰胺、酯和鹽，可以降低羧基的酸性，減少或克服其對胃腸道刺激的副作用。另外，在其羧基或羥基的對位引入氟代苯基也能起到同樣的效果。,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)改造,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥,水楊酰胺,雙水楊酸酯,二氟尼柳,對胃腸道幾乎無刺激，保留鎮(zhèn)痛作用，但抗炎作用基本消失。,口服胃中不易分解，對胃腸道幾乎無刺激性。,胃腸道刺激性小，抗炎和鎮(zhèn)痛活性都比阿司匹林強(qiáng)4倍，持效時(shí)間長。,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥,賴氨匹林,水楊酸膽堿,阿司匹林鋁,口服吸收比阿司匹林快，胃腸道副作用較小，解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍。,水溶性增大，可制成注射劑，避免胃腸道副反應(yīng)。,口服胃中幾乎不分解，可制成腸溶片，副作用減少。,典型藥物,化學(xué)名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸， 又名乙酰水楊酸。,合成：本品的合成國內(nèi)外均采用水楊酸和乙酸酐?；に嚒?阿司匹林 Aspirin,一般地，實(shí)驗(yàn)室用濃硫酸作催化劑，在5060的水浴上加熱約30分鐘即可完成反應(yīng)，但硫酸根離子不易洗脫。 工業(yè)上用醋酸作催化劑，可避免雜質(zhì)硫酸根離子，但需在7080回流8小時(shí)。,性 狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微 帶醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 離羧基，顯弱酸性，pKa3.5。,穩(wěn)定性：本品含酚酯結(jié)構(gòu)，又因羧基的鄰助作用， 使其遇濕、堿、受熱及微量金屬離子催化 易水解成水楊酸和醋酸；前者在空氣中見 光可自動氧化生成醌型化合物而變色（淡 黃紅棕色黑色）。故應(yīng)密封、防潮、 避光保存。,阿司匹林,鑒別：本品水溶液加熱放冷后，滴加FeCl3試劑，顯紫 堇色。依法可區(qū)別阿司匹林和水楊酸（水楊酸 加FeCl3試劑即顯紫堇色）。,作用：本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用， 對胃腸道有刺激性。在臨床上除用于感冒發(fā) 熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等外，也是風(fēng)濕熱及 活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。由于它可以 抑制血小板聚集，預(yù)防血栓的形成，可用于心 血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療；本品還有促進(jìn)尿 酸排泄的作用，用于痛風(fēng)的治療。,阿司匹林,相關(guān)鏈接,阿司匹林在合成過程中或由于貯存不當(dāng)可能引入以下三類特殊雜質(zhì)： 含酚羥基化合物，如苯酚、水楊酸 酯類雜質(zhì)，如醋酸苯酯、水楊酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯或它們的聚合物等 酸酐類雜質(zhì)，如乙酰水楊酸酐（易引起過敏反應(yīng)）等 這些雜質(zhì)超標(biāo)會嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量與療效，故藥典規(guī)定用FeNH4Fe(SO4)2檢測含酚羥基化合物；用澄明度檢查法檢測Na2CO3溶液中不溶性酯類雜質(zhì)；用色譜法檢測乙酰水楊酸酐等雜質(zhì)。,阿司匹林中的特殊雜質(zhì)及其檢測方法,課堂活動,討論： 有時(shí)打開久置或近效期的裝有阿司匹林的瓶蓋，能聞到較濃的醋酸味，有的藥片顏色由白變黃，這是為什么？有些家庭常將阿司匹林藥物隨意放在靠近窗臺的書桌或貨架上，你認(rèn)為這妥當(dāng)嗎？根據(jù)所學(xué)知識，你認(rèn)為阿司匹林在貯存保管中應(yīng)注意什么?,1. 因?yàn)榘⑺酒チ珠L期放置會發(fā)生部分水解，生成了水楊酸和醋酸，故能聞到較濃醋酸味；水楊酸還能進(jìn)一步見光氧化使藥片變黃色。 2.不妥當(dāng)，因?yàn)檫@樣會使阿司匹林易受光線照射影響而加速其氧化變色變質(zhì)，影響質(zhì)量和療效。 3.阿司匹林一般應(yīng)密封、防潮、避光保存。,課堂活動,討論： 對阿司匹林進(jìn)行哪些結(jié)構(gòu)修飾可以減少其對胃腸道的刺激性副作用?,主要對阿司匹林的羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制成相應(yīng)的酯和鹽，如阿司匹林鋁、賴氨匹林、貝諾酯等。通過直接降低羧基的酸性，或加工成不同的劑型以改變給藥途徑，從而減少或克服其對胃腸道的刺激性副作用。,乙酰苯胺類,簡介 乙酰苯胺類也是較早使用的一類解熱鎮(zhèn)痛藥。 1886年得乙酰苯胺，俗稱“退熱冰”，毒性很大 1887年得非那西丁，有毒性與致癌作用， 陸續(xù)被各國停止使用 1948年，發(fā)現(xiàn)非那西丁的代謝物對乙酰氨基酚，毒副作用小，解熱鎮(zhèn)痛作用優(yōu)良。成為乙酰苯胺類的代表藥物,典型藥物,化學(xué)名：為4-羥基乙酰苯胺，又名撲熱息痛。,性 狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦； 在沸水及乙醇中易溶，易溶于氫氧化鈉水溶液。,對乙酰氨基酚 Paracetamol,穩(wěn)定性：本品分子中具有酰胺鍵結(jié)構(gòu)，室溫下其固體在 干燥的空氣中很穩(wěn)定，但露置在潮濕的空氣中 會水解，生成對氨基酚，毒性較大，能進(jìn)一步 氧化成有色的醌型化合物(黃色紅棕色暗 棕色)，應(yīng)注意避光保存。遇酸、堿會加速水 解，水溶液在pH=57之間較穩(wěn)定，pH=6時(shí)水 解最慢，此時(shí)T1/2為21.8年。,對乙酰氨基酚,鑒別：本品含酚羥基，遇FeCl3試劑顯藍(lán)紫色； 本品水解產(chǎn)物可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)產(chǎn)生 橙紅色沉淀。 作用：本品為解熱鎮(zhèn)痛藥，可用于發(fā)熱、疼痛， 解熱鎮(zhèn)痛效果與阿司匹林基本相同，但無 抗炎抗風(fēng)濕作用，其液體制劑尤適用于兒 科用藥。,對乙酰氨基酚,課堂活動,討論： 有同學(xué)認(rèn)為利用對乙酰氨基酚分子中酚羥基的弱酸性與氫氧化鈉成鹽以增加水溶性，并加蒸餾水煮沸可以很方便配制其水溶液制劑。對不對？請用化學(xué)反應(yīng)方程式加以說明。,不對。因?yàn)閷σ阴０被泳哂絮０锋I，在強(qiáng)堿如氫 氧化鈉作用下煮沸易水解變質(zhì)。反應(yīng)如下：,實(shí)例分析,為什么不宜長期大劑量使用對乙酰氨基酚？如小孩一次性誤服大量的對乙酰氨基酚，應(yīng)如何處置？,分析：對乙酰氨基酚在體內(nèi)有少部分經(jīng)肝臟氧化代謝成N-羥基衍生物，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為有毒性的乙酰亞胺醌。在正常劑量下對乙酰氨基酚對肝臟無損害，因乙酰亞胺醌可被谷胱甘肽GSH結(jié)合而失去活性。但大劑量或超劑量服用對乙酰氨基酚時(shí)，使肝中貯存的谷胱甘肽70%被消耗，則可使乙酰亞胺醌與含巰基的肝蛋白質(zhì)結(jié)合成共價(jià)加合物導(dǎo)致肝壞死、腎小管壞死和低葡萄糖昏迷。兒童因?yàn)楦闻K產(chǎn)生谷胱甘肽的能力弱，更容易出現(xiàn)肝壞死，應(yīng)慎用。小孩如果誤服大量的對乙酰氨基酚，應(yīng)立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巰基的化合物解救。,實(shí)例分析,為什么貝諾酯有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用？對胃腸道的副作用也較阿司匹林??？,分析：因?yàn)樨愔Z酯（又名苯樂來、撲炎痛）是利用拼合原理將阿司匹林的羧基和對乙酰氨基酚的羥基酯化縮合而成的一個(gè)前體藥物（1965年合成成功）。在體外無活性，在體內(nèi)能分解成乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚，發(fā)揮協(xié)同作用，因而解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，又具抗炎作用。由于分子中沒有游離的羧基，因此對胃腸道的刺激性下降，副作用較小，適合老人和兒童用藥。,相關(guān)鏈接,吡唑酮類藥物包括5-吡唑酮和3，5-吡唑烷二酮兩種結(jié)構(gòu)類型，前者有較明顯的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，一般用于緩解高熱和鎮(zhèn)痛。如安替匹林、氨基比林、安乃近等。安乃近分子中引入次甲磺酸鈉基，水溶性增大，可供注射用，解熱鎮(zhèn)痛作用顯著而迅速，因可引起粒細(xì)胞缺乏癥，高燒病人需慎用。不少國家已停用。將5-吡唑酮的吡唑烷環(huán)上再引入一個(gè)酮基即形成3，5-吡唑烷二酮，酸性增強(qiáng)而解熱作用減弱，抗炎作用明顯增高，成為抗炎藥。,吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥簡介,第二節(jié) 非 甾 體 抗 炎 藥,分類,非甾體抗炎藥是從上世紀(jì)40年代初迅猛發(fā)展起來的一類療效更好、副作用更低的抗炎藥。 主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、紅斑狼瘡及各型關(guān)節(jié)炎等疾病。 其按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類： 3，5-吡唑烷二酮類 鄰氨基苯甲酸類 芳基烷酸類 1，2-苯并噻嗪類,3，5-吡唑烷二酮類,1946年，瑞士科學(xué)家合成了具有吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保太松，抗炎作用較強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，被視為治療關(guān)節(jié)炎的一大突破，缺點(diǎn)是對肝、腎及造血系統(tǒng)有毒害，應(yīng)用日益減少。15年后發(fā)現(xiàn)了羥布宗和-酮保太松等。,相關(guān)鏈接,本品是研究保太松的體內(nèi)代謝物時(shí)發(fā)現(xiàn)的，又名羥基保太松。為白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液。其與鹽酸和醋酸共熱水解重排的產(chǎn)物可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。具有抗炎抗風(fēng)濕作用，毒副作用較小。,羥布宗的主要性質(zhì)與作用特點(diǎn),鄰氨基苯甲酸類,鄰氨基苯甲酸類又稱滅酸類，也稱芬那酸類。是在上世紀(jì)60年代利用經(jīng)典的生物電子等排體原理，將水楊酸的羥基換成氨基得到的。這類藥物抗炎鎮(zhèn)痛作用雖較強(qiáng)，但是毒副作用較大，現(xiàn)已少用。相關(guān)藥物結(jié)構(gòu)如下：,芳基烷酸類,芳基烷酸類是發(fā)展較快、應(yīng)用最多的一類非甾體抗炎藥，結(jié)構(gòu)通式及分類如下：,(一)芳基乙酸類,簡 介： 研究表明，5-羥色胺是炎癥的一種化學(xué)介質(zhì)，其生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕病人又能產(chǎn)生大量的色氨酸代謝物，兩者都具有吲哚結(jié)構(gòu)，聯(lián)系到吲哚乙酸具有抗炎作用，對吲哚乙酸衍生物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究，并從中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛(1961年)，抗炎、鎮(zhèn)痛效果較好，但毒副作用較嚴(yán)重。其后又合成大量的衍生物。,典型藥物,化學(xué)名：為1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲 基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。,吲哚美辛 Indometacin,吲哚美辛,性 狀：本品為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾無 臭、無味；在丙酮中可溶，水中幾乎不溶。 為弱酸性藥物，pKa4.5，在氫氧化鈉中可溶。 穩(wěn)定性：本品室溫下在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感。其水 溶液在pH28時(shí)較穩(wěn)定。但在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中酰胺 鍵可被水解，生成對氯苯甲酸和5-甲氧基-2- 甲基-吲哚-3-乙酸，后者經(jīng)脫羧可進(jìn)一步被氧 化形成有色物質(zhì)。,吲哚美辛,鑒別：本品的強(qiáng)堿性溶液與重鉻酸鉀和硫酸反應(yīng)顯紫 色；與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)顯綠色，放置后漸 變黃色。另本品有吲哚環(huán)，可與新鮮的香草醛 鹽酸液共熱，呈玫瑰紫色。 作用：本品為環(huán)氧合酶抑制劑，主要用于治療類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。因毒副 作用較嚴(yán)重，一般作成搽劑、栓劑等使用。,課堂活動,討論： 對照吲哚美辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)，指出是哪些基團(tuán)參與何種反應(yīng)，最終導(dǎo)致該藥氧化變色的?保管時(shí)應(yīng)注意什么？,1位酰胺鍵在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中可被水解，生成對氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸；后者3位乙羧基經(jīng)脫羧反應(yīng)后可進(jìn)一步被氧化形成有色物質(zhì)。本品需避光、密閉保存。,拓展提高,對吲哚美辛構(gòu)效研究表明： 3位羧基是抗炎活性必須基團(tuán)，羧基若被醛、醇、酯等替換則活性下降，酸性越強(qiáng)，抗炎活性越大； 5位甲氧基可被二甲氨基、乙?；⒎拥热〈?，活性都比未取代物強(qiáng)； 2位甲基取代比芳基取代活性高； 1位N-?；韧榛钚詮?qiáng)，常用對位鹵代芳?；〈?。 為克服吲哚美辛羧基酸性對胃腸道的刺激及本品對肝、心血管系統(tǒng)的毒副作用，通過結(jié)構(gòu)改造，分別得到舒林酸、托美丁、依托度酸、雙氯芬酸鈉、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸類抗炎藥。,吲哚美辛的構(gòu)效關(guān)系及芳基乙酸類的結(jié)構(gòu)改造,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,化學(xué)名：為2-（2，6-二氯苯基）氨基苯乙酸鈉， 又名雙氯滅痛。,性 狀：本品為白色或類白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無 臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液pH為7.68， 游離體雙氯芬酸pKa 4.04.5。,雙氯芬酸鈉,穩(wěn)定性：本品性質(zhì)較穩(wěn)定。 鑒 別：因含氯原子，加碳酸鈉熾熱炭化，加水煮 沸，濾過后，濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。 作 用：本品具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其鎮(zhèn)痛 和解熱作用分別為吲哚美辛的6倍和2倍，適 用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及 各種原因引起的發(fā)熱。 本品是環(huán)氧合酶（COX）和脂氧化酶（LOX） 的雙重抑制劑，可避免因單純抑制COX而導(dǎo) 致LOX活性突增引起的副作用。,（二）芳基丙酸類,芳基丙酸類結(jié)構(gòu)通式與構(gòu)效關(guān)系 芳基丙酸類是在芳基乙酸類的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。在研究芳基乙酸類構(gòu)效關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上引入疏水基團(tuán)如異丁基可增強(qiáng)抗炎活性，進(jìn)一步將乙酸基碳上引入甲基后產(chǎn)生芳基丙酸類，得到了布洛芬(1966年)，不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性下降，為臨床常用的非甾體抗炎藥。布洛芬的出現(xiàn)，導(dǎo)致了對芳基丙酸類化合物及其構(gòu)效關(guān)系的廣泛研究，相繼開發(fā)了許多優(yōu)良品種。該類抗炎藥結(jié)構(gòu)通式如下：,芳基丙酸類構(gòu)效關(guān)系 羧基應(yīng)連在一平面結(jié)構(gòu)的芳環(huán)（通常是苯環(huán)，也可以是芳雜環(huán)）上 羧基與芳環(huán)之間一般相隔一個(gè)碳原子。羧基位上有一個(gè)甲基以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其維持適當(dāng)構(gòu)型與受體或酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用 在芳環(huán)上羧基的對位或間位可引入另一疏水基團(tuán)X，以增強(qiáng)抗炎活性，X可以是烷基、苯環(huán)、芳雜環(huán)、環(huán)己基等，如非諾洛芬和酮洛芬 在芳環(huán)上羧基的對位若引入疏水基后，還可在間位引入吸電子基團(tuán)如F、Cl等，以加強(qiáng)其抗炎作用,如氟比洛芬和吡洛芬。,典型藥物,化學(xué)名：-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸 又名異丁苯丙酸。,性 質(zhì)：本品為無色結(jié)晶性粉末，有異臭，無味； 在乙醇等有機(jī)溶劑中易溶，水中幾乎不 溶。藥用品為外消旋體。,布洛芬 Ibuprofen,布洛芬,穩(wěn)定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2，可溶于氫氧化堿或碳酸 鈉溶液中，可與賴氨酸成鹽。 鑒 別：本品與氯化亞砜作用，與乙醇成酯后，加鹽酸羥 胺在堿性條件下產(chǎn)生羥肟酸，在酸性條件下再與 三氯化鐵試液作用可生成紅色至暗紅色的異羥肟 酸鐵。 作 用：本品用于治療（類）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng) 直性脊椎炎、神經(jīng)炎、咽喉炎及支氣管炎等癥。,萘普生 Naproxen,性 狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，在水中幾乎不溶，乙 醇中可溶。藥用品為S（+）異構(gòu)體。 穩(wěn)定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2。光照可緩慢變色，故 需避光保存。,萘普生,構(gòu)效關(guān)系：本品分子中甲氧基若移位，則抗炎作用減 弱；甲氧基若被較大基團(tuán)取代活性也下降。 但甲氧基被較小親脂性基團(tuán)如Cl、CH3、SCH3 等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮 基取代活性也保留。 作 用：本品用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直 性脊椎炎等癥。,拓展提高,芳基丙酸類藥物羧基位有不對稱碳原子，都有兩個(gè)旋光異構(gòu)體。因?qū)γ傅倪m應(yīng)性不同，同一藥物的對映異構(gòu)體活性和代謝表現(xiàn)不同。一般地S異構(gòu)體活性比R異構(gòu)體強(qiáng)。如布洛芬和萘普生的S異構(gòu)體比R異構(gòu)體活性分別強(qiáng)28倍和35倍。目前臨床僅萘普生藥用S(+)異構(gòu)體（右旋體），布洛芬藥用外消旋體或S(+)異構(gòu)體（右旋體），其他藥物則用外消旋體。 布洛芬常用外消旋體是因其拆分困難，且在體內(nèi)較低活性的R(-)異構(gòu)體（左旋體）可代謝轉(zhuǎn)化為有較高活性的S(+)異構(gòu)體（右旋體）。布洛芬如藥用S(+)異構(gòu)體時(shí)，劑量只需外消旋體的一半。,芳基丙酸類的光學(xué)異構(gòu)體與活性的關(guān)系,拓展提高,舒林酸,托美丁,芳基烷酸類其他常用藥物芳基乙酸類,系用-CH=替代吲哚美辛結(jié)構(gòu)中-N=得到的茚酸類前藥。作用為吲哚美辛的1/2，作用持久、副作用小,屬吡咯乙酸類，消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保太松的3-13倍和8-15倍。安全、速效,拓展提高,依托度酸,萘丁美酮,芬布芬,芳基烷酸類其他常用藥物芳基乙酸類,屬吡喃乙酸類，消炎作用與阿司匹林相似,為非酸性前體藥物，需經(jīng)體內(nèi)代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸產(chǎn)生活性，對COX-2有選擇性抑制作用，抗炎作用是吲哚美辛的1/3。,為酮酸型前藥。具有長效消炎作用，胃腸道副作用小。,拓展提高,酮洛芬,氟比洛芬,吲哚洛芬,芳基烷酸類其他常用藥物芳基丙酸類,為高效解熱藥，其解熱作用比吲哚美辛強(qiáng)4倍，比阿司匹林強(qiáng)100倍,引入第二個(gè)疏水性較大的苯基，使抗炎作用增強(qiáng)，是吲哚美辛的5倍。,抗炎作用強(qiáng)于吲哚美辛,拓展提高,吡洛芬,舒洛芬,芳基烷酸類其他常用藥物芳基丙酸類,療效優(yōu)于吲哚美辛，副作用比吲哚美辛和阿司匹林小,鎮(zhèn)痛作用和抗炎活性分別是阿司匹林的200倍和214倍,課堂活動,討論： 如何從結(jié)構(gòu)上區(qū)分芳基乙酸和芳基丙酸類抗炎藥？哪一類具有光學(xué)異構(gòu)體？,兩者的基本結(jié)構(gòu)都具有芳環(huán)（包括芳雜環(huán)）和羧酸基團(tuán)，且羧酸側(cè)鏈與芳環(huán)直接相連。不同是羧基側(cè)鏈：其一是乙酸側(cè)鏈，另一是丙酸側(cè)鏈。 顯然，芳基丙酸類因羧基位是不對稱碳原子，有旋光異構(gòu)特點(diǎn)，所以都具有光學(xué)異構(gòu)體。,1，2-苯噻嗪類,1，2-苯噻嗪類（又稱昔康類）的研究始于20世紀(jì)70年代，為新型的消炎鎮(zhèn)痛藥，對COX-2有一定的選擇性抑制作用。本類藥物結(jié)構(gòu)中雖無羧基，但含有酸性的烯醇羥基，有關(guān)藥物結(jié)構(gòu)如下：,1，2-苯噻嗪類,其中吡羅昔康（又名炎痛喜康）是第一個(gè)在臨床上使 用的長效抗風(fēng)濕藥，每日服一次，24小時(shí)有效；是可 逆的環(huán)氧合酶抑制劑，具有療效顯著、作用持久、耐 受性好、副作用小等特點(diǎn)。 美洛昔康為高度的COX-2選擇性抑制劑，對慢性風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎的抗炎、鎮(zhèn)痛效果與吡羅昔康相同，但對胃 及十二指腸潰瘍的誘發(fā)較吡羅昔康弱，可長期治療類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,相關(guān)鏈接,花生四烯酸（AA）是產(chǎn)生前列腺素類（PGs）、白三烯類（LTs）、血栓素類（TXs）的主要前體物質(zhì)。 當(dāng)機(jī)體受到刺激后，細(xì)胞膜磷脂經(jīng)磷酸酯酶水解產(chǎn)生AA，AA再經(jīng)兩條途徑氧化成不同的代謝物： AA經(jīng)花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）氧化最終得到PGs和TXs兩大系統(tǒng)物質(zhì) AA經(jīng)脂氧酶（LOX）氧化最終得到LTs系列物質(zhì)。 其中PGs和LTs是引起發(fā)熱、疼痛和炎癥的主要原因。而TXs則具有血小板聚集作用，可引起血管收縮形成血栓。 目前使用的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制COX或LOX兩種酶，阻斷PGs和LTs的合成，從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。其與甾體抗炎藥作用機(jī)制（主要抑制磷酸酯酶）是不同的。,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機(jī)制,相關(guān)鏈接,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機(jī)制,課堂活動,討論： 阿司匹林作為經(jīng)典的解熱鎮(zhèn)痛藥，又常用于預(yù)防中風(fēng)和治療心血管疾病。但久用易導(dǎo)致胃出血和過敏性哮喘，這是為什么呢？,阿司匹林是花生四烯酸環(huán)氧合酶(COX)不可逆抑制劑。本品 的乙酰氧基能使COX的絲氨酸乙酰化，使COX失活且不能恢 復(fù)，從而抑制前列腺素類（PGs）的合成產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛和抗 炎作用；同時(shí)，它還能特異性抑制血小板中血栓素（TXA2） 的合成（TXA2本身具有血小板凝聚和血管收縮作用形成血 栓），因此可用于中風(fēng)和心血管疾病的預(yù)防和治療。 但是，由于阿司匹林抑制PGs的合成，又會使胃黏膜失去 PGs對其保護(hù)作用，而易受損害；還會使支氣管平滑肌失去 PGE對它的強(qiáng)大松弛作用，因此長期使用阿司匹林容易導(dǎo)致 胃出血，乃至誘發(fā)過敏性哮喘。中老年人用藥尤需注意。,拓展提高,作為目前臨床應(yīng)用的非甾體抗炎藥，產(chǎn)生活性主要抑制的環(huán)氧合酶有兩種亞型：COX-1和COX-2。 COX-1是原生酶，其功能是促進(jìn)胃黏膜PGs的合成，具有細(xì)胞生理調(diào)節(jié)功能，對消化道黏膜起保護(hù)作用 COX-2則是誘導(dǎo)酶，接受刺激誘導(dǎo)而使其水平快速增加，進(jìn)而在炎癥部位促進(jìn)致炎PGs大量生成，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。 目前常用非甾體抗炎藥如吲哚美辛、布洛芬等由于對COX-1和COX-2缺乏選擇性，久用會引起胃出血、胃潰瘍。,環(huán)氧合酶-2（COX-2）選擇性抑制劑的開發(fā),拓展提高,近年來研究熱點(diǎn)曾是開發(fā)具有強(qiáng)大抗炎作用且胃腸道副作用較低的COX-2選擇性抑制劑。如20世紀(jì)90年代末上市的塞利昔布（Celecoxib）和羅非昔布（Rofecoxib）。大量的藥物尚在進(jìn)一步研制之中。,環(huán)氧合酶-2（COX-2）選擇性抑制劑的開發(fā),塞利昔布 羅非昔布,重點(diǎn)提示,阿司匹林、對乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì) 貝諾酯的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn) 吲哚美辛的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性 雙氯芬酸鈉的結(jié)構(gòu)、溶解性、作用特點(diǎn) 布洛芬和萘普生的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、旋光異構(gòu)體,課 程 小 結(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,非甾體抗炎藥,作用機(jī)制,水楊酸類 結(jié)構(gòu)改造,典型藥物,結(jié)構(gòu)類型,使用注意,藥物合成,主要性質(zhì),水楊酸類、乙酰苯胺類、吡唑酮類,阿司匹林、對乙酰氨基酚、貝諾酯,阿司匹林由水楊酸和醋酐乙?；玫?； 貝諾酯由阿司匹林和對乙酰氨基酚拼合而成,阿司匹林和對乙酰氨基酚都能發(fā)生水解和氧化變色反應(yīng)； 均可用FeCl3試劑鑒別等,阿司匹林長期應(yīng)用導(dǎo)致胃出血，有過敏反應(yīng)； 對乙酰氨基酚致肝毒性、小兒不宜長期過量用藥,成鹽、成酯、成酰胺等，避免胃腸道反應(yīng),結(jié)構(gòu)類型,3，5-吡唑烷二酮、鄰氨基苯甲酸類、 芳基烷酸類、1，2-苯并噻嗪類,芳基 烷酸類,結(jié)構(gòu)通式,分類,芳基乙酸類、芳基丙酸類,芳基丙酸類 構(gòu)效關(guān)系,羧基與芳環(huán)間隔一個(gè)碳相連； 羧基位常連一甲基； 芳環(huán)上可再連疏水基,典型藥物,羥布宗、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吡羅昔康,藥用構(gòu)型 ：,布洛芬藥用外消旋體 萘普生藥用右旋體 ：,抑制環(huán)氧合酶（COX-1、COX-2）和脂氧化酶（LOX）,同步測試,解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥主要是抑制下列哪種物質(zhì)的合成而起作用的（ ）。 A緩激肽 B組織胺 C5-羥色胺 D前列腺素 屬于3，5-吡唑烷酮類的非甾體抗炎藥是（ ）。 A羥布宗 B吲哚美辛 C布洛芬 D吡羅昔康,D前列腺素,A羥布宗,單項(xiàng)選擇題,對乙酰氨基酚是在研究下列哪個(gè)化合物的代謝 物時(shí)發(fā)現(xiàn)的（ ）。 A苯胺 B乙酰苯胺 C對氨基酚 D非那西丁 4. 布洛芬藥用品的構(gòu)型是（ ）。 A左旋體 B右旋體 C外消旋體 D內(nèi)消旋體,D非那西丁,C外消旋體,.萘普生藥用品的構(gòu)型是（ ）。 AR（-） BS（+） C外消旋體 D內(nèi)消旋體 .屬于1，2-苯并噻嗪類的非甾體抗炎藥是（ ）。 A羥布宗 B吲哚美辛 C布洛芬 D吡羅昔康 7. 下列屬于環(huán)氧合酶和脂氧化酶雙重抑制劑的是（ ）。 A阿司匹林 B雙氯芬酸鈉 C吲哚美辛 D美洛昔康,BS（+）,D吡羅昔康,B雙氯芬酸鈉,8下列哪種化合物可與水楊酸反應(yīng)，制備阿司匹林（ ）。 A. 乙醇 B. 醋酐 C. 乙醛 D. 丙酮 9吲哚美辛在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中易發(fā)生（ ）。 A. 氧化反應(yīng) B. 聚合反應(yīng) C. 水解反應(yīng) D. 水解反應(yīng)和氧化反應(yīng) 10下列哪種藥物可直接與FeCl3試劑顯藍(lán)紫色（ ）。 A阿司匹林 B雙氯芬酸鈉 C吲哚美辛 D對乙酰氨基酚,B. 醋酐,D. 水解反應(yīng)和氧化反應(yīng),D對乙酰氨基酚,.貝諾酯是由下列哪幾種藥物拼合而成的（ ）。 A阿司匹林 B對乙酰氨基酚 C布洛芬 D非那西丁 E水楊酸 .屬于芳基丙酸類的非甾體抗炎藥是（ ）。 A萘普生 B吲哚美辛 C布洛芬 D酮洛芬 E吲哚洛芬 3.下列哪些藥物的水解產(chǎn)物可以發(fā)生重氮化-偶合 反應(yīng)（ ）。 A對乙酰氨基酚 B羥布宗 C萘普生 D阿司匹林 E布洛芬,A阿司匹林,B對乙酰氨基酚,A萘普生,C布洛芬,D酮洛芬,E吲哚洛芬,A對乙酰氨基酚,B羥布宗,多項(xiàng)選擇題,4.下列哪些藥物水解后可進(jìn)一步被氧化變色（ ）。 A阿司匹林 B對乙酰氨基酚 C吲哚美辛 D布洛芬 E貝諾酯 .下列哪些藥物不屬于環(huán)氧化酶-2(COX-